DE2655570A1 - Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2655570A1
DE2655570A1 DE19762655570 DE2655570A DE2655570A1 DE 2655570 A1 DE2655570 A1 DE 2655570A1 DE 19762655570 DE19762655570 DE 19762655570 DE 2655570 A DE2655570 A DE 2655570A DE 2655570 A1 DE2655570 A1 DE 2655570A1
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Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHVJEIZ)
Case 4- 10233/+
Deutschland
Neue Polyhalogensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehxfach halogenierten Steroiden, insbesondere von 9a,2l-Dihalogen-llf-i, 17a-dihydroxy~6a-f luor- loa-methyl-pregna.-!, A-dien~ 3,.20-dlon-Verbindungen der Formel
I I
CH2-X2
CH,
(I)
70982W102S
"Γ"
2656570
worin X1 Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, R1 Wasserstoff oder Chlor, und R2 Wasserstoff oder den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, sowie die neuen Verbindungen selber oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, ferner pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.
Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstof fatorne.
Eine Acy!gruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroldchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit bis und mit 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-aliphatiseheLi, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie
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Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor, oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl. Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Aethyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryl, Hexanoyl. oder Heptanoyl, Ilydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogen ·- niederaJkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl·, z.B. 3-Carboxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl·, Alkenoyl, z.B. Undecyl·enoyl·, Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl· oder Cycl·ohexylacetyl·, gegebenenfa^s substituiertes . Benzoyl·, z.B. Benzoyl·, oder gegebenenfa^s substituiertes Ehenyluiederalkanoyl· oder -niederalkenoyl, z.B. Pherιyl·acetyl·.
Sal·ze von Verbindungen der Formel· I mit salzbi.ldenden Gruppen sind diejenigen von solchen Verbindungen, die entsprechende, gegebenenfalls in Salzform vorliegende Gruppen in einem Acylrest Ac aufweisen, in erster Linie die entsprechen™ den pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Salze, die Üblicherweise wasserlöslich sind. Verbindungen der Formel· I mit salzbildenden Eigenschaften sind insbesondere diejenigen, worin R^ fUr einen CarboXyniederaikanoy^est Ac steht. Solche Verbindungen können in erster Linie in der Metall·-, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsal·zform) vorlegen. Dabei
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ist das l\Tatriuiasalz einer Vei.bindung der Forir.pl I bes bevorzugt, worin E^ fUr 3-Carboxypropionyl steht.
Die eriindungsgcmässen Verbindungen besitze.".! wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antii nf lamina tor is ehe Wirksanikeit, v. .B. bei lokaler Anwendung , aus, die sieb z.B. i ra Rohmf/te^rrnu« loratest an der Ratte in einem Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchs an Ordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z.B. die Abnahm?? des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thy raus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet bemerkbar. Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, fUr die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocortlcoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X, Fluor oder Chlor, X2 Chlor und
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R1 und R9 Wasserstoff darstellen.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise diejenigen Verbindungen der Formel I5 worin X, Fluor oder Chlor, X9 Chlor, Ε. Wasserstoff und R9 Niedera]kanoyl, z.B. Propionyl, darstellen
Die Erfindung betrifft ebenfalls insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X, Fluor oder Chlor, X9 und R, Chlor und R9 Wasserstoff darstellen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X, Fluor oder Chlor, X9 Chlor, R Chlor und Rr Kiederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen.
Die Erfindung betrifft vor allem insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel
CH2-X2
CH3 C=O
0-R,
(II)
mit einem Halogenwasserstoff der Formel H-X1 (III) behandelt, und, wenn er v/Uns cht, eine verfahrensgemäss erhältliche Ver-
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bindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht, eine Verfahrens gernäss erhältliche Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer salzbildenden Verbindung der Formel I in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz umwandelt.
Die Aufspaltung der 9ß, 11/3-Oxidogruppe Ln einem Ausgangsmaterial der Formel II durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff der Formel III, d.h. mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff, wird in an sich bekannter Weise vorgekommen, wobei man zweckmässig einen wasserfreien Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid, Fluorwasserstoff auch in wässriger Lösung, verwendet. Anstelle des Halogenwasserstoffs der Formel III kann man auch ein Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoff-abgebendes Mittel, wie das Salz einer solchen Säure mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, oder, insbesondere im Fall von Fluorwasserstoff,eine ähnliche geeignete Additionsverbindung verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren wird im US-Patent
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Nr. 3 211 758 beschrieben, wonach man Flu or was scr stoff Iu Form eines Adduktes mit einem Carbaminsäure- oder Thiocarbaniuiiiauri.·-· Derivat, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Abspalten von Was.s«' aus einer 6a-Fluor"ll/J-hydroxy-16a--rnethyl-2-R.. -I7tX"GR -21-X pregna~l,4-dien-3,20-dion«Verhindung, z.B. durch Behandeln nn.L einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Kethansulfonsäurechlorid, in Gegenv?art einer Base, z.B. Pyri-din, Anlagern von unterbromiger Säure (die z.B. in Form von N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid verwendet wird) an die 9,11-Doppelbindung der so erhältlichen 6a-Fluor-16a-methyl--2-R1-17a~OR2-2l-X2-pregna--l,4,9(ll)~trien~3,20-dion"Verbindung und Abspalten von Bromwasserstoff aus der entsprechenden •9a, llß~Bromhydrin-Verbindung durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid,unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials der Formel II. In den obigen Zwischenprodukten haben R,, R2 und X„ die vorstehend gegebenen Bedeutungen.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls
i^
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erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der a Formel
CH0 —Χ ι ζ ο
CH3 C-O
'ClL
(IV)
worin X0 eine in das Halogenatom X0 Uborführbare Gruppe darstellt;, die Gruppe X in das llalogenatoin X^ überfuhrt, i.uul, wenn erwUnccht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt Eine in das Halogenatom Xj UberfUhrbare Gruppe X
ist die Gruppe -0-R worin R, für den Acylreat einer oxgani-
a a
sehen Sulfonsäure steht; der Austausch der SuIphonyloxygruppe -0-R gegen das Halogenatom X0 erfolgt in an sich bekanna /,
ter Weise. Der Acylrest R einer organischen Sulfonsäure ist
insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind u.a. gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, Niederalkansulfonsäuren, Cycle— alkansulfonsäuren, worin der Cycloalkylrest mono- oder polycyclisch sein kann, oder gegebenenfalls durch Nieder-
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alkyl., s.I3. Methyl, Nlederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäuren.Als typische Beispiele solcher Säuren seien die Trif luormethansuIfcnsäure , (-!-) -Camplier-lO-siilf onsäure , 4~Bror;iberizolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Kethansulfonsäure erwähnt.
Die Austauschreaktion wird Üblicherweise so durchgeführt, dass; man das Ausgangsmaterial· mit einem Alkalimetall !halogenid der Forme1 M-X^ (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbesondere Diniederallcylsuifoxide, z.B. Dlmethyl.suIfoxid, N,N-Dinlederalkyl-amide von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. N,N"Dimethylformamid oder N.N-Dimethylacetamid, Niederalkan- oder Kiederalkennitrile, z.B. Acetonitril, Eexaniederalkylphosphoramide, z.B. Hexamethylphosphoramid, oder, in erster Linie bei Verwendung von Ausgangsstoffen der Formel IV, worin Rr, fUr Wasserstoff steht, auch Ketone, insbesondere aliphatische oder cycloaliphatische Ketone mit bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, wie entsprechende Alkanone, z.B. Aceton,
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2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decancm, oder Cycloalkanone mit bis und rnit 8 Ringkohlenßtoffatomen, z.B. Cyclopentanon oder Cyclohexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Aequivalent des Alkalimetallhalogenide der Formel V umsetzt.
Eine weitere, in das Halogenatom X? überfUhrbare Gruppe X ist Hydroxy, ferner ein Rest, der mit -O-R zusammen eine verätherte Hydroxymethylendioxygruppe der Formel
y/ (IVa),
"O' O-R
c
bildet, worin R, Wasserstoff oder einen organischen Rest, insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niedeialkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, und Rc einen organischen Rest, insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, darstellen.
Der Austausch einer Hydroxygruppe X durch Halogen X2, ferner der Gruppe der Formel IVa durch X2 in 21-Stellung und Hydroxy in 17a-Stellung kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Phosphin, wie einem Triniederalky!phosphin oder vorzugsweise Tripheny!phosphin, und
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einem Tetrahalogenrnethan, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, ferner Bromtrichlormethan, erfolgen. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Medium, z.B. in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels vorn Amidtyp, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 100C bis etwa 125°C, und, falls notwendig, in einem geschlossenen Ge-fäss und/oder, unter einer Inertgasatmosphäre.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. Verbindungen der Formel IV, worin X für organisches Sulfonyloxy steht,, indem man in einer &a-Fluor-llßt21-dihydro-xy~16cx-ti"!ethy 1-2-R1-Qa-X1-17a-QR2-pregna-l,4-dien-3,20™dion-VerMn;dung die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure der Formel.R -OE (VI), insbesondere mit einem entsprechenden Sulfonsäure chlor i dl d'er Formel R-Gl (VIa) „ in Gegenwart einer Base,, z»B« Fyridin, in die gewünschte organische Sttlfonyloxy gruppe -°R a tinMandlelt „ mxd Verhlndungen der Formel IVr worin X und -Cf-Ro zusammen eine Gr tip pe der Forme· i IVa M Men, durch Behandeln einer 6 a-Fluor- Il β zTi a. y, 2:1-1 r ihydx oxy -16« -methy 1 -2 -E- -9oc -Xj- par egma-114 dien-3,2'0-dian-Verbindung, mit einem geeigneten Ortfc©car&onsäureester,; a«E. Qrttooameisens.äiiretriäthyllester oder Qirtfiüo?- propicnaäuretriäthy!ester, in Gegenwart einer starken Säure,
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z.B. p-ToluolsulfoiiKäure, und vorteilhafterweise unter Entfernen des freigesetzten Alkohols, z.B. durch axeotrope Destillation.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin X-, für Chlor steht, können ebenfalls erhalten werden, wenn man au die 9,11-Doppe!bindung einer Verbindung der Formel
CH2-X2
CH3 C-O
O-Rr
:*CH,
(VIl)
unterchlorige Säure anlagert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.
Gemäss obiger Reaktion werden an die 9,11-DoppeIbindun; der Ausgangsstoffe der Formel VII in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure angelagert. Dabei arbeitet man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure, oder man kann ein. die unterchlorige Säure abgebendes Mittel, wie ein
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Κ!·-Chlor-carboiisäurearaid oder -imid (vgl, US-Patentschrift 3 057 886) verwenden. Die Reaktion fuhrt man in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. tert .-Butane.!, einem Aether, z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Keton, z.B. Aceton, in Gegenv?art von Wasser und gegebenenfalls einer starken Säure durch.
Die Anlagerung der unterchlorigen Säure an die 9,11-Doppe!bindung des Ausgangsmaterials der Formel VIl kann auch in nicht-wässrigem Medium erfolgen. Eine besonders vorteilhafte? AusfUhrungsform dieser Modifikation stellt: die Verwendung von Niederalkylhypochloriten, in erster Linie von tert.-Butylhypochlorit, in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoff, Üblicherweise in Gegenwart von Perchlorsäure dar (vgl. Deutsche Patentschrift 2 011 559).
Die Ausgangsstoffe der Formel VII können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Abspalten von Wasser aus einer 6a-Fluor-llß-hydroxy~16a-methyl-2-R -17(X-OIl^- 2l"X2~pregna-l,4~dien-3,20-dion-Verbindung, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyrldin.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin R. für Wasserstoff steht, können ebenfalls erhalten werden, indem man in eine Verbindung der Formel
V/fl r\ "*Λλ
'•CIL
(VIII)
die 1,2-Doppelbindung einführt, und, wenn erwUnscht, die Zusatzmas s nahmen durchführt.
Die Einführung der 1,2-Doppelblndung kann durch Dehydrieren, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon> durchgeführt werden.
Die 1,2-Dehydrierung von Ausgangsstoffen der Formel VIII kann auch durch Behandeln mit Selendioxyd oder mikrobiologisch, z.B. mit geeigneten Mikroorganismen, wie Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis,erfolgen.
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Die Ausgangsstoffe der Formel VIII kann man durch UeberfUhren der 21-Hydroxygruppe einer 6a-Fluor-llß ,21-dihydroxy-16ot-methyl-9a-X1 -17(X-OR2-pregn~4-en~3, 20-dion-Verbindung, z*B. durch Behandeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie *Methansulfonsäurechlorid, in eine 21-organische Sulfonyloxygruppe und Behandeln des Zwischenproduktes mit einem Lithiumhalogenid, z.B. Lithiumchlorid, erhalten.
Eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden.
So kann man z.B. in einer Verbindung der Formel I, .worin R, Wasserstoff darstellt» diesen durch Chlor ersetzen. Man kann zu diesem Zweck ein Molekül Chlor an die 1,2-Doppelbindung einer solchen Verbindung anlagern und aus dem 1,2-Dichlar-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspalten. Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen«
Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenieren Kohlenwasser-
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stoff, z.B. Methylenchlorld, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureami d, z.B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, wie einem Niederalkarmitril, z.B. Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Aethers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird Üblicherweise mit der stöchiowetrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50° und +30°, z.B. zwischen -20° und -HO0, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt; diese Lösung wird dann z.B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen.
Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, u.a. chlorierte Säureamide oder Säureimide. wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, während als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetall, chloride eingesetzt werden.
709824/102«
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1,2-Dichlor"pregn-4~en~3,20-dion"Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z.B. Triniederalkylamin, wie Triethylamin, heteroaromatische Basen, z.B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N,N~Di-niederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl~anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Ueberschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen 11/3-Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -hydrogencarbonat, in wässrig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxide. Die Dehydrochlorlerung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 2O°C bis etwa 1000C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die Übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen.
Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die
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1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, die llß-Hydroxylgruppe, z.B. durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R, fllr Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z.B. mit Trifluoressigsäurechlorld oder -anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z.B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall hydroxiden, -carbonaten, -hydrogencarbonaten oder «acetaten, in einem geeigneten, z.B. alkoholischen, wie methanolischen, oder wäsi:. rig-alkoholischen Medium. Eine besondere AusfUhrungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung gegebenenfalls vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt; dabei geht man so vor, dass man die ll/^Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z.B. Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in kataIytischen Mengen
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verwendet werden kann. Ferner kann man die ll/3~Trifluoraeetylgruppe auch durch Behandeln mit anderen basischen Agenzien entfernen, z.B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der Deutschen OLS 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die Freisetzung der llß-Hydroxylgruppe aus der geschlitzten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mittels einer Base,aber gegebenenfalls auch erst anschlies· send an diesen Schritt separat erfolgen.
Ferner kann man in an sich bekannter Weise in einer Verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin Rg für Wasserstoff steht, die freie Hydroxygruppe in 17a-Stellung in eine Acyloxygruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln mit einer Säure der Formel Ac-OH (IX) oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat davon. Dabei kann die 11/3-Hydroxygruppe . vorübergehend, z.B. wie oben beschrieben, vorzugsweise in der Form der Trifluoracetyloxygruppe geschützt sein und, z.B. wie oben angegeben, nach der Acylierung der 17a~Hydroxygruppe selektiv in die freie 11/3-Hydroxygruppe übergeführt werden.
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Reaktionsfähige Derivate einer Säure der Formel TX sind z.B. gemischte, symmetrische oder innereAnhydri.de, wie die Halogenide, Insbesondere Chloride, oder vor allem die symmetrischen Anhydride. Zweckmässlg arbeitet man mit einem symmetrischen Anhydrid in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure, vorzugsweise einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, o-IIydroxy-benzolsulfonsäuren oder Canipher-1.0-sulphon';:äure, und in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Heptan oder Cyclohexan, insbesondere Benzol oder einem seiner Homologen. Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuss des Veresterungsinittels und arbeitet ^weckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. im Bereich bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bei atmosphärischem Druck.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, d.h. mit einer zur SaIzbildung geeigneten Acylgruppe R2, können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. So kann man solche Verbindungen, worin Rn einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Metall-, insbesondere Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Menge der Base verwendet), Üblicherweise in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium,
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in ihre Salze Überfuhren.
Umgekehrt kann man ein Verfahrensgcinäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung Überfuhren, das entsprechende Salz mit einer Base z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure (z.B. durch Ansäuern einer Losung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2),
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet und/oder in der Form eines Derivates einsetzt.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu den vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I oder einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoff, sowie Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten.
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Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare
pharmazeutische Präparate» wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume. Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005% bis etwa 0,1% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragoes und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.
Cremen sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B.
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Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 7Ö%>, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. GIycerinmono- und -distearat, sowie ζ £. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalko-
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hole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbicrenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Alurniniumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosol form vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emul-· sionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als OeIphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Iso» propylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die Üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerigäthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole»und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rlickfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylen-
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glycolen, d.h. im \<?ässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz flir die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfsund Zusatzmittel· beigegeben sind.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil, davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel, vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Ausser den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch Präparate zur enteralen, z.B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage. Diese können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem
pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier», Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.
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Die Dosierung des Wirkstoffs hängtvon der Warmblliter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische GIucocorticoide, Üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 2,97 g 2-Ghlor-6a,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16cx-methyl-pregna-l ^-dien-S^O-dion-^-propiona in 60 ml Py.ri.din wird bei ca -10° unter Rühren mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei Zimmertemperatur noch 21 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschiiessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Dar ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21-tMesylat ist dünnschichtchromatographisch praktisch rein. Es wird ohne eine weitere Reinigung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11,25 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 100° gerührt, abgekühlt und auf ca, 1,5 1 Eiswasser ausgetragen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an 40-fächer Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester(95r5)-Gemisch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylanchlorid/Aether urukr istall is iert, reines, unter Zersetzung bei 242° schmelzendes 2,2L"Dichlor-6a,9a-difluor
-17-propionat. Aus den nachfolgenden mit Toluol-Essigestar (92:8)-Gomisch eluierten Fraktionen werden ca 1,3 g unverändertes 21-Mesylat ^-Chlor-öct^a-Dif IuOr-IIp3^a, 21-trihydroxy-16α-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-diqn-17-propionat-21-rnes3rlat) zurückgewonnen.
Das als Ausgangsstoff zu verblendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 33O g 2-Chlor-6<x,9a-difluor-llj3,17a ,21-trihydroxy-löa-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Reaktionslösung 1,2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 400 ml Essigester, wäscht die organischen Lösungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lusungj trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 17,213Aethyl- -orthopropionat wird in 150 ml Aethanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 1,1 g Oxalsäure in 9 ml Wasser L Stunde bei 55° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvaku.ua. (bei ca 40° Badtemperatur) teilweise (100 ml) abdestilliert, 450 ml Essigester zugesetzt, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumliydrogencarbönst- und Natritimchl rrid-Lösung gewaschen- und die Wascfc.'ässei* mit
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Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Das so erhaltene lohe 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17«,21- -trihydroxy-lGa-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat ist dünnschicht-chroxnatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätzliche Reinigung direkt für die obige Ueberführung in die entsprechende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden.
Beispiel 2
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,0 g 2,9a-Dichlor-6ct-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16amethyl-pregna-1,4-dien-3 >20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat V7ird in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,9 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 100° gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50-fächer Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester(95:5)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Methylenchlor id/Aether das reine, bei 260-2° schmelzende 2,9a,21- -Trichlor-öa-fluor-llßj^a-D^hydroxy-loa-methyl-pregna-l^- -dien-17-propionat. Aus den nachfolgenden Fraktionen
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wird unverändertes 21-Mesylat zurückgewonnen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden; Eine Lösung von 2-Chlor-6a-fluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a- -methyl-pregna-lj4-dien-3,20-dion-21-acetat in 210 ml Dimethylformamid wird auf -15 bis -20° abgekühlt und bei einer Temperatur von -10 bis -15° unter Rühren während ca. 15 Minuten mit 22 ml einer aus 3 g Schwefeldioxyd und 90,4 g Mesylchlorid (Methansulfonsäurechlorid) bereiteten Lösung tropfenweise versetzt. Man lässt das Gemisch bei derselben Temperatur noch für 20 weitere Minuten rühren, dann wird behutsam (besonders am Anfang) Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 bis -5° gehalten wird. Sodann wird das Gemisch in 1500 ml !fässer gegossen und 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Man löst sodann das Nutschgut in 700 ml kochendem Methanol und versetzt in der Siedehitze mit 210 ml Wasser, wobei sich ein Kristallbrei ausscheidet. Nach dem Abkühlen auf 0° werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit Methanol- Wasser (1:1) gewaschen und im Exsiccator getrocknet; es resultiert so das 2-Chlor-6a-fluor-17a, 21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21- -acetat, welches bei 130 - 148° schmilzt.
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34,57 g dieser Verbindung werden in einem Kolben von 2000 ml Inhalt mit 700: ml t:_-B,utanol übergössen und unter Stickstoff und
' Rühren mit 35 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 10 ml t-Butylliypochlorit versetzt. Kach 2 Stunden
^weiterem Rühren hat sich das Steroid vollständig gelöst, nach 5-Stunden*scheidet sich jedoch wieder ein kristallines Material aus. Nun werden· 360 ml Wasser zugegeben, noch.etwas weiter gerührt uni dann abgenutscht., Das Kutschgut -wird zunächst mit 200 ml Methane" Hasser (1:1), dann: gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet« Bas getrocknete Produkt wird anschliesend in Aceton gelöst und in der Wärme mit Tierkohle behandelt. Man versetzt sodann die filtrierte Lösung mit Toluol und dampft das Aceton im Vakuum ab, nut seht die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Toluol nach und trocknet sie im Vakuumexsiccator, wodurch das 2,9a-Dichlor-ll/3 ,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-21-acetat resultiert, welches bei 124° schmilzt. UV Absorptionsspektrum;; Xmax 249 ran (g = 12952) .
Eine Lösung von 10 g des oben genannten 21-Acetats in 250 ml Methanol wird unter Stickstoff auf 0° abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten bei 0° mit einer aus 5 g Kaliumcarbonat, 70 ml Wasser und 70 ml Methanol zubereiteten und von Sauerstoff durch Durchleiten von Stickstoff befreiten Lösung zugetropft.
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Das Gemisch wird dann noch 45 Minuten bei 0° rühren gelassen. Man versetzt dann die Lösung mit 10 ml 50 %-iger Essigsäure bis zur leicht sauren Reaktion, dampft das Methanol im Vakuum vollständig ab, nutscht die erhaltene Suspension ab, und wäscht das Rutschgut mit Wasser und saugt dann scharf ab« Man löst den Rückstand in Aceton, dampft im Vakuum ein und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Dann kristallisiert man aus Aceton-Toluol und erhält, so das reine 2i9ct~Dichlor-6a-fiuor-llß ,17α, 21~trihydroxy-16a-metLyl-pregna-l>4-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240-250° (unter Zersetzung),
Eine Lösung von 11,92 g dieser Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 20° mit 12 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 500 mg p-ToluolsulfonsMure versetzt und 1 Stunde bei 20° stehen gelassen. Sodann gibt man 4 ml Pyridin hinzu, engt im Vakuum leicht ein und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird 5 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst sodann den Rückstand in ca« 150 ml Methylenchlorid, setzt frisch destillierten Isopropylather hinzu und engt etwas durch Erwärmen ein. Beim Abkühlen scheidet sich das Aethyl,17as21-Qrthopropionat des 2 »9a-Dichlor-6a-fluor-ll^i17a»21-trihydroxylöa-methyl-pregna-l^-dien-3,20-dion s ab, das abgenutscht, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet wird, Smp. 223-237° (unter Zersetzung).
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Eine Lösung von 5 g das so erhaltenen Aethyl.-17 ,21-orthopropionats in 220 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,4 g Oxalsäure (Dihyclrat) in 12 nil Wasser versetzt und unter Rühren auf 50° erv?ärnvt, v.7obei sich nach 5 Minuten eine klare Lösung bildet. Nach einer Stunde \vird Wasser zugegeben, im Vakuum eingeengt, mit 500 ial Essigester extrahiert, den Extrakt 2-mal mit 100 ml 2M- Kaliurchydrogencarbonat und Eis und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Toluol versetzt, und das Gemisch erwärmt, so dass das Aceton abdestilliert. Beim Abkühlen erhält man 2,9a-Dichlor-6a-fluor-ll/3,17a,21- - tr ihydr oxy- 16a-methyl-pr egna-1,4- dien- 3 ,20- dion- 17-propionat vom Smp. 251-255° (unter Zersetzung).
Beispiel 3.
In analogen Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- -pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerianat (welches gemäss dem Verfahren zur Herstellung der Ausgangstoffe im Beispiel 2, jedoch unter Anwendung von Orthovaleriansäuretriäthylester, zugänglich ist) wird das 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a- -d ihydr oxy-16a-methyl-pr egna-1,4-dien-3 ,20-dion-17-valerianat hergestellt.
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HO
Bοispiel 4.
Eine Lösung vcn 1,0g rohem 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 17a,21-trihydroxy-· J. 6a-rnathyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17- -propionat-21-mesylat (hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben) in 10 ml Dirnethylformamid wird mit 5 ,0 g Lithiumbromid unter Stickstoff 12 Stunden bei 100° und anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure leicht angesäuert und 30 Minuten gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird durch präparative Dunnschichtchromatographie im System Toluol-Essigester(65:35) getrennt. Die schneller wandernde Zone liefert 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-ll/3,17a-dihydroxy-16amethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether bei 236° unter Zersetzung schmilzt. Als Nebenprodukt wird 2-Chlor-6a,9a- -difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3, 20-dion-21-propionat aus der langsamer wandernden Zone erhalten.
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Eine Lösung von 6,0 g öa^a-Dlfluor-llp, 17a,21-trihydroxy-löa-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat-21-raethansulfonat in 150 ml Dimethylformamid wird mit 18 g trockenem Lithiumchlorid versetzt und während 16 Stunden bei 100° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser ausgegossen,- der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtcnromatographie auf Silikagel mit einem 50:50-Gemisch von Toluol und Aethylacetat als flüssige Phase aufgetrennt. Durch Auswaschen der Hauptzone mit Aethylacetat erhält man das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16a-methyl~pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 268° (Zers.) schmilzt.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 17-Acetat-21-methansulfonat bzw. 17-Valerianat-21-methansulfonat wird das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methylpregna-lJ4-dien-3,20-dion-17-acetat, Smp. 269-271°, und 21-Chlor-oaj^a-difluor-llßj^a-dihydroxy-löa-methyl-pregna-ljA-dien-3,20-dion-17-valerianat, Smp. 244-245°, erhalten.
Das als Augangsstoff verwendete 21-Methansulfonat des 6a, 9a-Difluor-llp,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetats, -17-propionats bzw. -17-valerianats wird durch Verestern der 21~Hydroxygruppe im entsprechenden 6a,9a-DifIuor~
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ORiQINAL INSPECTED
ester durch Behandeln mit MethansulfonsMurechlorid in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur erhalten.
Beispiel 6:
Eine Salbe, enthaltend 0,1% 2,21-Diehlor-6ct,9a~ dif luor-11/3,17a-dihydroxy- 16a~methy 1-pregna-1,4~dien-3 ,20-dion-17-propionat, kann wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung
2,2l-Dichlor-6a, 9a-difluor-llj3,17a-dihydroxy-16amethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat 0,1%
Vaseline 45,0%
ParaffinsI 19,6%
Cetylalkohol 5,0%
Bienenwachs 5,07a
Sorbitan-sesquioleat 5,0%
p-Hydroxybenzoesäureester 0,2%
Riechstoff 0,1%
Wasser 20,0%
Die Fettstoffe und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen. Das Konservierungsmittel wird in Wasser gelöst, und die Lösung in die Fettschmelze bei erhöhter Temperatur einemulgiert» Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffs in einem Teil der Fettschmelze in die Emulsion eingearbeitet und anschliessend Riechstoff zugegeben,
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ORJQlNAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 9a,2l-Dihalogen-
    ll/3,17a~dihydroxy-6a-fluor-16a-n,ethyl-pregna--l,4-dien-3,20-dicn-Verbindungen der Formel
    Υ" 2"
    CH. C-O
    -J ■
    0-R,
    (D
    worin X, Chlor oder Fluor,
    Brom oder Chlor, R. Wasserstoff
    oder Chlor, und R- Wasserstoff oder den Acy!rest Ac einer Carbonsäure darstellen, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man
    eine Verbindung der Formel
    CH2-X2
    CH3 OO
    ••••0-R,
    SCH.
    (II)
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    GWOlNAL INSPECTED
    mit einetn Halogenwasserstoff der Formel H-X, (III) behandelt oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CIl2-X0
    CH3 C-O
    worin X eine in das Halogenatom X2 ÜberfUhrbare Gruppe darstellt, die Gruppe X in das Halogenatom ^ überfuhrt, oder an die 9} !!-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
    CH2-X2
    O-Κ,
    -CH
    (VII)
    709824/1029
    untorc.hlor5.ge Säure anlagert, oder in eine Verbindung der Formel
    (VIII)
    die 1,2.-Doppelbindung einführt, und, wenn erwünscht, eine Verfahrens gemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn ervtinscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz unwandell: und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches SaIx einer salzbildenden Verbindung!der Formel I in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz umwandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktiensbedingungen bildet und/oder in der Form eines Derivates einsetzt.
    ^09824/1029
    Das in den Beispielen 1-5 beschriebene Verfahren.
    5. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-3 erhältlichen Verb indungen.
    6. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-5 erhältlichen Verbindungen.
    7. 9a,21-Dihalogen-llß ,17a-dihydroxy-6a-flu.or-16if-inet.hyl.
    pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel
    CH2-X2
    CH3 C=O
    1O-R2
    ••CH-
    (D
    worin X1 Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, R1 Wasserstoff oder Chlor, und R2 Wasserstoff oder den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen,
    8. Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften.
    9. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften.
    Verbindungen der Formel I gemMss Anspruch 7, worin
    709824/1029
    X1 Fluor oder Chlor, X„ Chlor und R1 und Pv„ Wasserstoff darstellen.
    11. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 7, worin X, Fluor oder Chlor, X2 Chlor, R1 Wasserstoff und R„ Niederalkanoyl darstellen.
    12. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 7, worin χ Fluor oder Chlor, X2 und Ri Chlor und R2 Wasserstoff darstellen.
    13. Verbindungen der Formel I gemä'ss Anspruch 7, worin
    Χ-, Fluor oder Chlor, X~ Brom oder Chlor, R-, Chlor und R~ den Acylrest einer Carbonsäure darstellen.
    14. Verbindungen der Formel I gemass Anspruch 7, worin
    X, Fluor oder Chlor, X? und R1 Chlor und R? Niederalkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen darstellen.
    15. 2,21-Dichlor-6cx, 9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16amethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat.
    16. 2,9a, 21-Trichlor-6ct-fluor-llß,17a-dihydroxy-16amethyl-pregna-l,4-dien-17-propionat.
    17 . 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat.
    709824/1029
    IS. 21-Bro:n-2-chlor-6a, 9a-dif luor- 11/3,17a-dihydroMy-16a~methyl-pregna-l,4-dien~3,20-dion~17-propionat.
    19 . 2L-Chlor-6a,9a-di£luor-lia,17a-dihydroxy-16a" r.efhylpregna-l,4--dien-3 ,2C~dion~17~acetat, "17-propicnät und --17--YaIc-
    r iana ■:.
    20. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens einο
    der in den Ansprüchen 7 und 9-19 beschriebenen Verbindungen.
    - ■ V TiI1I1J ,1, , i Ι · I1, Tm Ti ι 7 1 r' |"
    -iη~
    709824/1029
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