CN108069915B - 一种吡嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用以及一种杀菌剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药杀菌剂领域，公开了一种吡嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用以及一种杀菌剂，该化合物具有式(I)所示的结构。本发明通过引入Pyraziflumid中的吡嗪环片段和具有广泛生物活性的二苯醚片段，设计出了具有全新结构的吡嗪酰胺类化合物，该吡嗪酰胺类化合物能够作为全新的琥珀酸脱氢酶抑制剂或杀菌剂。
Description
技术领域
本发明涉及农药杀菌剂领域，具体地，涉及一种吡嗪酰胺类化合物、一种制备吡嗪酰胺类化合物的方法以及由该方法制备得到的吡嗪酰胺类化合物、吡嗪酰胺类化合物作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用和一种杀菌剂。
背景技术
琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs,succinate dehydrogenase inhibitors)类杀菌剂是通过作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体II(也称琥珀酸脱氢酶或琥珀酸泛醌还原酶)干扰呼吸电子传递链上琥珀酸脱氢酶来抑制线粒体功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡，以达到防治病害的目的的。
琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂因其高效、广谱的杀菌活性和相对较低的抗性风险，近年来已经成为最有发展前景的一类杀菌剂，受到世界各大农药公司关注。
2014年新公开了两个杀菌剂，其中一个为日本农药株式会社开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂Pyraziflumid(试验代号NNF-0721)，主要用于防治水稻、水果和蔬菜上的白粉病、黑星病、灰霉病、菌核病、轮纹病、果斑病及钱斑病等，使用剂量为100-375g/hm2，预计2018年在日本上市。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有广谱抑菌和杀菌活性的吡嗪酰胺类化合物。
本发明的目的之二是提供一种能够作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的吡嗪酰胺类化合物。
本发明的目的之三是提供一种能够作为杀菌剂的主要活性成分的吡嗪酰胺类化合物。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种吡嗪酰胺类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构：
其中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、氨基、硝基、卤素、C1-8的烷基和由1-4个卤素取代的C1-6的烷基，且R11、R12、R13、R14和R15不同时为H；
R21选自H、卤素、C1-6的烷基和由1-4个卤素取代的C1-4的烷基；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、氨基、硝基、卤素、C1-8的烷基和由1-4个卤素取代的C1-6的烷基；以及
n为0～6的整数。
第二方面，本发明提供一种制备吡嗪酰胺类化合物的方法，该吡嗪酰胺类化合物具有式(I)所示的结构，该方法包括：将式(II-1)所示的化合物与式(II-2)所示的化合物接触；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R31、R32、R33、R34和n的定义如本发明前述所述。
第三方面，本发明提供由本发明前述的方法制备得到的吡嗪酰胺类化合物。
第四方面，本发明提供前述吡嗪酰胺类化合物作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。
第五方面，本发明提供一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明前述的吡嗪酰胺类化合物中的至少一种。
本发明通过引入NNF-0721中的吡嗪环片段和具有广泛生物活性的二苯醚片段，设计出了具有全新结构的吡嗪酰胺类化合物，该吡嗪酰胺类化合物能够作为全新的琥珀酸脱氢酶抑制剂或杀菌剂。
本发明提供的前述吡嗪酰胺类化合物具有明显的琥珀酸脱氢酶抑制活性以及对水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、黄瓜霜霉病和黄瓜白粉病均具有一定的抑制活性，较现有技术中的药剂具有明显的广谱性优势。
同时，本发明提供的制备吡嗪酰胺类化合物的方法所涉及的原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单。
并且，本发明通过具体实例中的数据证实了本发明的吡嗪酰胺类化合物可作为良好的琥珀酸脱氢酶抑制剂，且具有良好的杀菌活性。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供了一种吡嗪酰胺类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构：
其中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、氨基、硝基、卤素、C1-8的烷基和由1-4个卤素取代的C1-6的烷基，且R11、R12、R13、R14和R15不同时为H；
R21选自H、卤素、C1-6的烷基和由1-4个卤素取代的C1-4的烷基；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、氨基、硝基、卤素、C1-8的烷基和由1-4个卤素取代的C1-6的烷基；以及
n为0～6的整数。
在本发明中，所述R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同。以及R31、R32、R33和R34可以相同或不同。
本发明前述卤素表示选自氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种元素。
“C1-8的烷基”表示，碳原子数为1-8的烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基、正庚基、正辛基。
“由1-4个卤素取代的C1-6的烷基”表示，碳原子数为1-6的烷基，且该烷基上的1-4个H被卤素取代。
“C1-6的烷基”表示，碳原子数为1-6的烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基。
“由1-4个卤素取代的C1-4的烷基”表示，碳原子数为1-4的烷基，且该烷基上的1-4个H被卤素取代。
优选地，在式(I)中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-4的烷基。
“由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-4的烷基”表示，碳原子数为1-4的烷基，且该烷基上的1-3个H被选自F、Cl、Br和I的卤素取代。
优选地，在式(I)中，R21选自H、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-4的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-3的烷基。
“由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-3的烷基”表示，碳原子数为1-3的烷基，且该烷基上的1-3个H被选自F、Cl、Br和I的卤素取代。
优选地，在式(I)中，R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-4的烷基。
优选地，在式(I)中，n为0～4的整数，更优选地n为0、1、2或3。
根据一种优选的具体实施方式，在式(I)中，R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-4的烷基；
R21选自H、F、Cl、Br、I、C1-4的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-3的烷基；
R31、R32、R33和R34各自独立地选自H、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6的烷基和由1-3个选自F、Cl、Br和I的卤素取代的C1-4的烷基；以及
n为0～4的整数。
根据另一种优选的具体实施方式，所述吡嗪酰胺类化合物为以下中的至少一种：
化合物1：R11为F；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物2：R11为Cl；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物3：R11为Br；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物4：R11、R12、R14和R15为H，R13为F；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物5：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物6：R11为Cl，R13为CF3，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物7：R11为Cl，R13为F，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物8：R11和R12为F，R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物9：R12、R13和R14为F，R11、R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物10：R11为F，R12、R13、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物11：R11为Cl，R12、R13、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物12：R11为Br，R12、R13、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物13：R13为F，R11、R12、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物14：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物15：R11为Cl，R13为CF3，R12、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物16：R11为Cl，R13为F，R12、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物17：R11和R12为F，R13、R14和R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物18：R12、R13和R14为F，R11、R15为H；R21为Cl；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物19：R11为Br；R12、R13、R14和R15为H；R21为CHF2；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物20：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CHF2；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物21：R11为Cl，R13为CF3，R12、R14和R15为H；R21为CHF2；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物22：R11为Cl，R13为F，R12、R14和R15为H；R21为CHF2；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物23：R12、R13和R14为F，R11、R15为H；R21为CHF2；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物24：R11为NO2，R13为F，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物25：R11为Cl，R13为NH2，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物26：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R33为CH3，R31、R32和R34均为H，且n为0；
化合物27：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R33为-CH(CH3)2，R31、R32和R34均为H，且n为0；
化合物28：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R32为CH3，R31、R33和R34均为H，且n为0；
化合物29：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R32和R33为CH3，R31和R34均为H，且n为0；
化合物30：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R32为Cl，R33为CH3，R31和R34均为H，且n为0；
化合物31：R11为F；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R33为NO2，R31、R32和R34均为H，且n为0；
化合物32：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R33为NH2，R31、R32和R34均为H，且n为0；
化合物33：R11为F；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为1；
化合物34：R11为Br；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为1；
化合物35：R11为F；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为1；
化合物36：R11为F；R13为F；R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为1；
化合物37：R11为Cl；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为3。
第二方面，本发明提供了一种制备吡嗪酰胺类化合物的方法，该吡嗪酰胺类化合物具有式(I)所示的结构，该方法包括：将式(II-1)所示的化合物与式(II-2)所示的化合物接触；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R31、R32、R33、R34和n的定义如本发明前述所述。
本发明第二方面及以后所涉及的式(I)所示结构的吡嗪酰胺类化合物中的取代基均与本发明第一方面中所述的吡嗪酰胺类化合物的取代基相同，为了避免重复，本发明不再对吡嗪酰胺类化合物的具体种类进行赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
并且，本发明式(II-1)所示的化合物和式(II-2)所示的化合物中的取代基均与式(I)所示结构的吡嗪酰胺类化合物中的取代基对应相同。
本发明的方法对所述式(II-1)所示的化合物和所述式(II-2)所示的化合物的来源没有特别的限定，例如可以通过商购获得，也可以根据取代基的不同，选择本领域常规的合成方法设计合成。
优选情况下，本发明所述的制备吡嗪酰胺类化合物的方法还包括按照以下步骤制备式(II-1)所示的化合物：
(1)在叠氮钠和钯碳催化剂存在下，将式(II-3)所示的化合物与乙二胺盐酸盐进行第一接触，得到式(II-4)所示的化合物；
(2)将所述式(II-4)所示的化合物与氢氧化锂进行第二接触；
其中，式(II-3)和式(II-4)中的R21的定义如本发明前述所述。
所述“第一接触”和所述“第二接触”仅是为了区分不同原料的接触过程。
优选情况下，所述第一接触的条件包括：温度为0-120℃，时间为0.5-48h。
优选地，所述第一接触在选自乙酸乙酯和水中的至少一种溶剂存在下进行。
所述式(II-3)所示的化合物与乙二胺盐酸盐、叠氮钠的用量摩尔比可以为1：(0.8-2.4)：(1-10)。
对所述钯碳催化剂的用量没有特别的要求，可以为本领域内常规使用的催化量。
优选情况下，将式(II-3)所示的化合物与乙二胺盐酸盐进行第一接触的步骤包括：将叠氮钠与水和乙二胺盐酸盐混合，然后向其中加入溶有式(II-3)所示的化合物的乙酸乙酯溶液，再加入钯碳催化剂，先在0-50℃下搅拌0.5-4h，然后升温5-50℃反应0.5-4h，最后在回流条件下反应0.2-40h。
优选情况下，由式(II-3)所示的化合物与乙二胺盐酸盐进行第一接触后得到的所述式(II-4)所示的化合物先经过本领域内常规采用的后处理手段进行后处理，然后再引入至下一个步骤中与氢氧化锂反应。
根据一种优选的具体实施方式，所述式(II-1)所示的化合物通过反应式1所示的工艺路线制得，具体地：将式(II-5)所示的化合物进行取代反应，以得到式(II-3)所示的化合物；进一步地，在叠氮钠和钯碳催化剂存在下，将式(II-3)所示的化合物与乙二胺盐酸盐进行成环反应，得到式(II-4)所示的化合物；进一步地，将式(II-4)所示的化合物进行水解，以得到式(II-1)所示的化合物。其中，式(II-3)、式(II-4)和式(II-5)的化合物中的取代基均与式(II-1)所示的化合物中的取代基对应相同。
反应式1：
优选情况下，将所述式(II-4)所示的化合物与氢氧化锂进行第二接触的步骤包括：在四氢呋喃和水存在下，将所述式(II-4)所示的化合物与氢氧化锂进行第二接触，所述第二接触的条件包括：温度为0-50℃，时间为0.1-4h。优选地，所述式(II-4)所示的化合物与氢氧化锂的用量摩尔比为1：(1-8)。由所述式(II-4)所示的化合物与氢氧化锂进行第二接触后得到的产物优选先用盐酸调节pH值至1-6，然后萃取并分离以得到所述式(II-1)所示的化合物。
根据一种优选的具体实施方式，当n为0时，所述式(II-2)所示的化合物通过反应式2所示的工艺路线制得，具体地：将式(I-1)所示的化合物与式(I-2)所示的化合物进行接触以得到式(I-3)所示的化合物；进一步地，将式(I-3)所示的化合物进行还原，以得到式(II-2)所示的化合物。其中，式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)中的取代基均与式(II-2)所示的化合物中的取代基对应相同。
反应式2：
根据另一种优选的具体实施方式，当R11为Cl，R13为CF3，R12、R14和R15为H，n为0时，所述式(II-2)所示的化合物还可以通过反应式3所示的工艺路线制得，具体地：将式(I-4)所示的化合物与式(I-5)所示的化合物接触以得到式(II-2)所示的化合物。其中，R31、R32、R33和R34的定义均与前述相同。
反应式3：
优选情况下，将式(II-1)所示的化合物与式(II-2)所示的化合物接触的条件包括：温度为0-60℃，时间为1-72h。
更加优选地，将式(II-1)所示的化合物与式(II-2)所示的化合物接触的步骤包括：在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并***(HOBt)存在下，将式(II-1)所示的化合物置于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中在0-60℃下反应0.5-4h，然后向体系中加入式(II-2)所示的化合物并继续反应10-68h。
根据另一种优选的具体实施方式，当所述n为1时，所述式(II-2)所示的化合物通过反应式4所示的工艺路线制得，具体地：将式(I-6)所示的化合物与式(I-2)所示的化合物进行接触以得到式(I-8)所示的化合物；进一步地，将式(I-8)所示的化合物进行还原，以得到式(II-2)所示的化合物。其中，式(I-6)、式(I-2)、式(I-8)中的取代基均与式(II-2)所示的化合物中的取代基对应相同。
反应式4：
根据另一种优选的具体实施方式，当所述n为＞1的正整数时，所述式(II-2)所示的化合物通过反应式5所示的工艺路线制得，具体地：将式(I-9)所示的化合物与式(I-2)所示的化合物进行接触以得到式(I-10)所示的化合物；进一步地，将式(I-10)所示的化合物与盐酸羟胺接触以得到式(I-11)所示的化合物；然后在金属锌存在下，将式(I-11)所示的化合物进行反应以生成式(II-2)所示的化合物。其中，式(I-9)、式(I-2)、式(I-10)和式(I-11)中的取代基均与式(II-2)所示的化合物中的取代基对应相同，且m＝n-1。
反应式5：
第三方面，本发明提供了由本发明前述的方法制备得到的吡嗪酰胺类化合物。
第四方面，本发明提供了前述吡嗪酰胺类化合物作为琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。
优选地，在本发明的所述应用中，所述吡嗪酰胺类化合物能够用于抗植物真菌病。
优选地，所述植物真菌病为水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、黄瓜霜霉病和黄瓜白粉病中的至少一种。
第五方面，本发明提供了一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明前述的吡嗪酰胺类化合物中的至少一种。
优选地，在所述杀菌剂中，所述活性成分的含量为1-99.9重量％；更优选为5-95重量％。
优选地，所述杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。
在本发明中，所述辅料可以为本领域内常规使用的各种辅料，例如可以为表面活性剂、溶剂等。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。
以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均来自商购，纯度为化学纯。
制备例1：根据反应式1制备式(II-3)所示的化合物，其中，R21为三氟甲基
在100mL圆底烧瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(50mmol)，在0℃下，缓慢滴加磺酰氯(55mmol)，25℃搅拌反应12h后停止反应，加入200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得透明液体(收率为90％)，不经进一步纯化，直接投入下一步反应。
制备例2：根据反应式1制备式(II-4)所示的化合物，其中，R21为三氟甲基
在100mL圆底烧瓶中加入4mL水和16.5mmol乙二胺盐酸盐，缓慢加入叠氮钠(27.3mmol)，再缓慢滴加8mL溶有制备例1所得中间体(13.7mmol)的乙酸乙酯溶液，再加入0.68g的10重量％的钯碳催化剂和2mL乙酸乙酯，25℃搅拌反应2h后，升温至35℃反应1h，然后回流反应2h后停止反应，硅藻土过滤后加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得黄色固体(收率为60％)，不经进一步纯化，直接投入下一步反应。
制备例3：根据反应式1制备式(II-1)所示的化合物，其中，R21为三氟甲基
在100mL圆底烧瓶中加入制备例2制备得到的中间体(2mmol)，再加入一水合氢氧化锂(4mmol)，再加入10mL四氢呋喃和10mL水，25℃反应0.5h后停止反应，用2M盐酸调节pH至4，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得黄色固体(收率为84％)，不经进一步纯化，直接投入下一步反应。
采用与制备例1-3相似的方法制备反应式1中式(II-1)所示的化合物，其中，R21为二氟甲基。制备方法中与前述制备例1-3的不同之处在于，制备例1中使用的原料不同。得到式(II-1)所示的化合物，其中，R21为二氟甲基，备用。
制备例4：根据反应式2制备式(I-3)所示的化合物，其中，取代基分别如表1中所示
在50mL圆底烧瓶中加入7.1mmol的式I-1所示的取代的2-氟硝基苯(具体取代基如表1中所示)，10.6mmol式I-2所示的取代的苯酚(具体取代基如表1中所示)和10.6mmol的碳酸钾，再加入20mL的DMF后升温至100℃。TLC监测原料反应完全后停止反应，加入50mL***后用30mL的2M的NaOH洗两次后再用50mL饱和食盐水洗1次，减压除去溶剂后得2-硝基二苯醚，收率如表1中所示。
表1
其中，表1中不同序号的不同取代基表示的不同化合物的结构表征如下：
序号1：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.24-7.18(m,3H),7.19-7.11(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H).
序号2：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.28(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),7.07(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H).
序号3：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.12(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H).
序号4：mp＝32–34℃,1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,2H),7.05-7.00(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H).
序号5：mp＝56-57℃，1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.39(m,2H),7.25(s,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H).
序号6：mp＝40-42℃.1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.97(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),7.24(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.08(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),6.79(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H).
序号7：mp＝59-61℃,1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.44(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.12-7.02(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H).GC-MS:m/z 251[M]+.
序号8：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.02(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.72-7.56(m,1H),7.43-7.30(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H).GC-MS:m/z 269[M]+.
序号9：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),2.39(s,3H).GC-MZ:m/z 297[M+].
序号10：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.45(s,1H),7.23(m,2H),6.88(s,1H),2.87(m,1H),1.20(s,6H).
序号11：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.08(s,1H),7.45(s,1H),7.23-7.15(m,3H),6.88(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),2.28(s,3H).
序号12：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.01(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(m,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H),2.17(s,3H).
序号13：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.01(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H).
制备例5：根据反应式2制备式(II-2)所示的化合物，其中，取代基分别如表1中所示，且n为0
分别在100mL圆底烧瓶中加入3.2mmol制备例4制备得到的中间体和氯化铵(3.2mmol)，再加入50mL乙醇和6mL水，加热至回流后加入还原铁粉(9.6mmol)，TLC监测原料反应完毕后停止反应，硅藻土过滤后将滤液减压浓缩，除去大部分溶剂后加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得产品，各产品的结构表征如下。
其中，表1中不同序号的不同取代基表示的不同化合物的结构表征如下：
序号1：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.22-7.12(m,1H),7.05(dd,J＝6.0,3.0Hz,2H),7.00-6.93(m,2H),6.85(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),4.04(br,2H).
序号2：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.02(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.85(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.74-6.68(m,1H),3.97(br,2H).
序号3：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.61(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),6.99(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.90-6.77(m,3H),6.72(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),3.77(br,2H).
序号4：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11-6.96(m,3H),6.94-6.90(m,2H),6.83(dd,J＝12.8,8.0Hz,2H),6.72(t,J＝7.6Hz,1H),3.98(br,2H).
序号5：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(t,J＝9.0Hz,1H),6.72(t,J＝7.8Hz,1H),3.93(br,2H).
序号6：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.19(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(br,2H).GC-MS:m/z 237[M]+.
序号7：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.00(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.86-6.80(m,2H),6.72(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.70-6.64(m,1H),3.92(br,2H).GC-MS:m/z 221[M]+.
序号8：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.19-7.12(m,1H),7.09(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.90(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H).GC-MS:m/z239[M]+.
序号9：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.66(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(s,2H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(s,2H),2.19(s,3H).GC-MZ:m/z 268[M+].
序号10：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.45(s,1H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),6.88-6.81(m,3H),5.27(s,2H),2.87(m,1H),1.20(s,6H).
序号11：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.45(s,1H),7.23(s,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.76-6.72(s,3H)5.27(s,2H),2.28(s,3H).
序号12：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.45(s,1H),7.23(s,1H),6.88(m,1H),6.78(s,1H)6.69(s,1H),5.27(s,2H),2.21(s,3H),2.17(s,3H).
序号13：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.45(s,1H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.27(s,2H),2.26(s,3H).
制备例6：根据反应式3制备式(II-2)所示的化合物，n为0，R31、R32、R33和R34均为H
将3mmol的1-氯-4-三氟甲苯，3.3mmol的式I-4所述的2-氨基苯酚和3.6mmol碳酸钾加到50mL圆底烧瓶中，再加入20mL的DMF，升温至70℃，TLC监测原料反应完毕后停止反应，加入50mL乙酸乙酯，分别用50mL饱和食盐水洗两次后加无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后柱层析得反应式3中式(II-2)所示的化合物(收率70％)。所得化合物的结构及结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-6.95(m,1H),6.85(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.74-6.67(m,1H),3.76(br,2H).GC-MS:m/z 287[M]+.
制备例7：根据反应式4制备式(I-8)所示的化合物，取代基分别如表2中所示
在100mL圆底烧瓶中加入4mmol式I-6所示的取代的2-氟苯甲醛，6mmol式I-2所示的取代的苯酚和8mmol的无水碳酸钾，再加入10mL的DMF后升温至100℃。TLC监测原料反应完全后停止反应，加入50mL***后用30mL的2M的NaOH洗两次后再用50mL的饱和食盐水洗1次，减压旋去溶剂后得式I-8所示的化合物，收率如表2所示。
表2
其中，表2中不同序号的不同取代基表示的不同化合物的结构表征如下：
序号1：1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.27(m,4H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H).GC-MZ:m/z 216[M+].
序号2：1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.23(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H).GC-MZ:m/z 276[M+].
序号3：1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.5Hz,3H),7.22(d,J＝4.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H).GC-MZ:m/z 216[M+].
序号4：1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),7.86(d,J＝6.9Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.34(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H).GC-MZ:m/z 250[M+].
制备例8：根据反应式4制备式(II-2)所示的化合物，其中，取代基分别如表2中所示，且n为1
在100mL圆底烧瓶中加入2mmol的式I-8所示的化合物和盐酸羟胺(3mmol)，再加入10mL的乙醇，加热至回流，反应0.5h后冷却至25℃，加入锌粉(5mmol)，再缓慢滴加浓盐酸(0.67mL)，TLC监测原料反应完毕后停止反应，硅藻土过滤后将滤液减压浓缩，旋去大部分溶剂后加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析得产品，各产品的结构表征如下。
其中，表2中不同序号的不同取代基表示的不同化合物的结构表征如下：
序号1：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.23–7.11(m,4H),7.01(s,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),3.77(s,2H).GC-MZ:m/z 216[M+].
序号2：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.35(t,J＝6.8Hz,2H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.09(d,J＝6.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),3.69(s,2H).GC-MZ:m/z 278[M+].
序号3：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(dt,J＝18.3,7.8Hz,4H),7.00–6.94(m,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),3.71(s,2H).GC-MZ:m/z 216[M+].
序号4：1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.08–7.00(m,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,2H).GC-MZ:m/z250[M+].
制备例9：根据反应式5制备如下结构的化合物：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.35-7.16(m,5H),6.99-6.06(m,3H),2.68-2.63(m,4H),2.09(m,2H),1.50(s,2H).
制备例10：制备式(I)所示的化合物
在100mL圆底烧瓶中加入式(II-1)所示的化合物(2mmol)，EDCI(2.4mmol)，HOBt(2.4mmol)和10mL的DMF，25℃下反应1h。然后将式(II-2)所示的化合物(2.4mmol)加入到上述溶液，25℃下反应24h，除去溶剂后柱层析得目标产物。
具体地，化合物1-化合物37的结构和表征数据如下：
化合物1：收率50％,mp＝128-130.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.11(m,5H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H11F4N3O2[M+H]+:378.08602,实测值：378.08420.
化合物2：收率48％,mp＝126-128.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.12(m,5H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H11ClF3N3O2[M+Na]+:416.03841,实测值：416.04089.
化合物3：收率32％,mp＝108-110.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.15–7.04(m,3H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值：C18H11BrF3N3O2[M+H]+:438.00595,实测值：438.00332.
化合物4：收率39％,mp＝85-86.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.84(s,1H),8.76(s,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.04(m,5H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H11F4N3O2[M+Na]+:400.06796,实测值：400.06666.
化合物5：收率40％,mp＝103-104.1H NMR(500MHz,CDCl3))δ10.11(s,1H),8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值：C18H10Cl2F3N3O2[M+H]+:428.01749,实测值：428.01690.
化合物6：收率39％,mp＝88-89.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.87(s,1H),8.78(s,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C19H10ClF6N3O2[M+H]+:462.04385,实测值462.04126.
化合物7：收率56％,mp＝107-111.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),7.08(d,J＝5.9Hz,2H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值：C18H10ClF4N3O2[M+H]+:412.04704,实测值：412.04542.
化合物8：收率38％,mp＝105-108.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(dd,J＝15.0,6.5Hz,2H),6.87(d,J＝7.5Hz,2H).HRMS(MALDI)计算值C18H10F5N3O2[M+H]+:396.07659,实测值396.07590.
化合物9：收率40％,mp＝145-147.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.86(s,1H),8.76(s,1H),8.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(s,2H).HRMS(MALDI)计算值C18H9F6N3O2[M+H]+:414.06717,实测值414.06562.
化合物10：收率51％,mp＝123-124.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(d,J＝10.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.17(ddd,J＝15.0,12.8,5.5Hz,5H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H11ClFN3O2[M+H]+:344.05966,实测值344.05887.
化合物11：收率47％,mp＝122-123.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.65(t,J＝11.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.53(s,1H),7.24–7.10(m,5H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H11Cl2N3O2[M+Na]+:382.01205,实测值382.01484.
化合物12：收率62％,mp＝145-147.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.66(d,J＝7.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.10–7.00(m,3H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H11BrClN3O2[M+H]+:403.97959,实测值403.97728.
化合物13：收率41％,mp＝142-143.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.09–7.02(m,5H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H11ClFN3O2[M+H]+:344.05966,实测值344.05836
化合物14：收率56％,mp＝133-135.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.66(d,J＝7.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.52(s,1H),7.49(s,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H10Cl3N3O2[M+H]+:393.99114,实测值393.98919.
化合物15：收率65％,mp＝159-162.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H10Cl2F3N3O2[M+H]+:428.01749,实测值428.01427.
化合物16：收率39％,mp＝117-118.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.66(d,J＝7.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.54(s,1H),7.26–7.22(m,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C17H10Cl2FN3O2[M+H]+:378.02069,实测值378.01909.
化合物17：收率41％,mp＝143-144.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.91–6.82(m,2H).HRMS(MALDI)计算值C17H10ClF2N3O2[M+H]+:362.05024,实测值362.04896.
化合物18：收率37％,mp＝173-175.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.28(d,J＝9.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,2H).HRMS(MALDI)计算值C17H9ClF3N3O2[M+H]+:380.04082,实测值380.03889.
化合物19：收率39％,mp＝91-93.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.91(s,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(t,J＝54.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(dt,J＝17.8,7.9Hz,3H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H12BrF2N3O2[M+H]+:420.01537,实测值420.01481.
化合物20：收率33％,mp＝129-131.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),8.91(s,1H),8.72(s,1H),8.61(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(t,J＝54.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.22(dd,J＝12.2,5.7Hz,2H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H11Cl2F2N3O2[M+H]+:410.02691,实测值410.02564.
化合物21：收率43％,mp＝113-114.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(t,J＝54.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C19H11ClF5N3O2[M+H]+:444.05327,实测值444.05641.
化合物22：收率33％,mp＝134-135.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.92(s,1H),8.73(s,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(t,J＝54.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(t,J＝6.8Hz,2H),7.01(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H).HRMS(MALDI)计算值C18H11ClF3N3O2[M+Na]+:416.03841,实测值416.03654.
化合物23：收率31％,mp＝146-147.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝54.1Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(s,2H).HRMS(MALDI)计算值C18H10F5N3O2[M+H]+:396.07659,实测值396.07665.
化合物24：收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(t,1H),7.78-7.81(m,3H),7.10-7.19(m,3H).
化合物25：收率56％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(s,1H),8.74(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.14–7.10(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(s,2H).
化合物26：收率60％,mp＝156.1-157.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.03(s,1H),8.99(s,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),2.34(s,3H).HRMS(MALDI)计算值C19H12Cl2F3N3O2[M+H]+:442.03313,实测值442.03231.
化合物27：收率57％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,1H),7.84(s,1H),7.45(s,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H).6.88(d,J＝8.1Hz,1H),2.87(m,1H),1.20(d,J＝8.1Hz,6H).
化合物28：收率51％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.84(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H)，7.21–6.99(m,3H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),2.28(s,3H).
化合物29：收率60％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),7.45(s,1H),7.39–6.88(m,4H),2.16-2.17(s,6H).
化合物30：收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),7.62(s 1H),7.45–7.39(m,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),2.26(s,3H).
化合物31：收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(m,2H),7.12-7.16(m,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H).
化合物32：收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.84(s,1H),8.78(s,1H),7.45(s,1H),7.23–6.88(m,4H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(d,J＝8.1Hz,2H).
化合物33：收率65％,mp＝89.3-92.1℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.04(s,1H),8.98(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.26(dd,J＝19.4,11.3Hz,3H),7.19–7.11(m,2H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),4.61(d,J＝5.3Hz,2H).HRMS(MALDI)计算值C19H13F4N3O2[M+H]+:392.10167,实测值392.10179.
化合物34：收率63％,mp＝52.6-54.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.29(d,J＝16.4Hz,1H),8.98(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.1Hz,2H),7.30(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),7.17(dt,J＝14.9,7.2Hz,2H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.57(dd,J＝31.9,5.2Hz,2H).HRMS(MALDI)计算值C19H13BrF3N3O2[M+Na]+:452.02160,实测值452.02181.
化合物35：收率45％,mp＝61.1-62.0℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.04(s,1H),8.98(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),7.08(s,2H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝4.1Hz,2H).HRMS(MALDI)计算值C19H13F4N3O2[M+H+]:392.10167实测值392.10191.
化合物36：收率60％,mp＝107.6-108.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),9.04(s,1H),8.98(s,1H),7.65–7.58(m,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,2H),7.22–7.12(m,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),4.61(s,2H).HRMS(MALDI)计算值C19H12ClF4N3O2[M+Na]+:448.04464,实测值448.04592.
化合物37：收率55％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.78(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.16(m,5H),6.99-6.90(m,3H),3.18(t,J＝7.7Hz,2H)2.63(t,J＝7.7Hz,2H)2.09(m,2H).
测试例1：用于测定对照药剂、目标化合物对琥珀酸脱氢酶的抑制活性。
本测试例中使用的酶为琥珀酸脱氢酶，从猪心中分离制得。
测试方法为：总体积1.8mL，体系中含100mM的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲液(pH为7.4)、0.3mM的EDTA、20mM的琥珀酸钠、53μM的DCIP(2,6-二氯靛酚钠)，2nM的琥珀酸脱氢酶。23℃恒温水浴及600rpm磁力搅拌。在波长为600nm处监测底物DCIP光吸收的降低，采集线性范围内的实验点，即控制底物消耗不超过5％的实验点。DCIP的摩尔消光系数为21mM-1cm-1。计算在反应时间内DCIP的还原产量并拟合线性斜率，再扣掉基线斜率即为反应的初速度，然后拟合(通过Sigma Plot software9.0)得到IC50。表3列出了前述制备例得到的化合物以及对照药剂NNF-0721酶抑制活性测试结果。
表3
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 1.51±0.11 | 20 | 1.54±0.23 |
| 2 | 1.81±0.13 | 21 | 0.504±0.015 |
| 3 | 0.660±0.016 | 22 | 1.70±0.15 |
| 4 | 1.67±0.11 | 23 | 1.71±0.11 |
| 5 | 0.497±0.010 | 24 | 1.45±0.12 |
| 6 | 0.863±0.011 | 25 | 1.42±0.15 |
| 7 | 1.02±0.14 | 26 | 0.143±0.015 |
| 8 | 1.61±0.12 | 27 | 1.02±0.11 |
| 9 | 1.47±0.13 | 28 | 1.04±0.04 |
| 10 | 1.61±0.13 | 29 | 0.96±0.16 |
| 11 | 1.62±0.10 | 30 | 0.69±0.13 |
| 12 | 1.05±0.13 | 31 | 1.11±0.12 |
| 13 | 1.63±0.11 | 32 | 0.89±0.16 |
| 14 | 0.485±0.011 | 33 | 1.79±0.12 |
| 15 | 0.333±0.012 | 34 | 1.04±0.12 |
| 16 | 1.52±0.13 | 35 | 1.40±0.12 |
| 17 | 1.60±0.12 | 36 | 1.67±0.11 |
| 18 | 1.73±0.12 | 37 | 1.12±0.13 |
| 19 | 1.62±0.16 | NNF-0721 | 1.52±0.11 |
从酶抑制活性测试结果中可以看出，本发明中吡嗪酰胺类化合物对猪心来源SQR都表现出了良好的抑制活性，并且多数化合物的效果优于商品化的对照药剂NNF-0721。
测试例2：杀菌活性筛选结果
测试方法：将表4中的各化合物配制成5重量％的乳油。试验均采用活体盆栽，化合物有效浓度均为200mg/L。
黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)
选择两张真叶期(摘去生长点)长势一致的盆栽黄瓜苗，喷雾处理后自然晾干，处理后24h进行接种，取新鲜黄瓜霜霉病病叶，用毛笔蘸取10℃左右蒸馏水洗下病叶背面孢子囊，配成孢子囊悬浮液(2-3×105个/mL)。用接种喷雾器(压力0.1MPa)在黄瓜苗上均匀喷雾接种，接种后的试材移至人工气候室，保持相对湿度100％，温度为20℃，24h后保持温度20℃，相对湿度90％左右保湿诱发，5d后视空白对照发病情况进行分级调查，按病指计算防效％。
黄瓜白粉病菌(Sphaerotheca uliginea)
选择一片真叶期、长势一致黄瓜苗，喷雾处理后阴干24h。洗取长满白粉菌黄瓜叶片上的新鲜孢子，用双层纱布过滤，制成孢子浓度为10万个/mL左右的悬浮液，喷雾接种。接种后的试材自然风干，然后移至恒温室灯光下(21-23℃)中，8d后视空白对照发病情况进行分级调查，按病指计算防效％。
黄瓜灰霉病(Botrytis cinerea)
采用叶片接菌法。选择二张真叶期长势一致盆栽黄瓜苗，待药剂喷雾晾干后，接菌饼于叶片上。22-26℃暗光保湿24h后，恢复自然光照培养4d。待对照充分发病后用卡尺计量每个接种点病斑直径，计算防效％。
水稻纹枯病(Rhizoctonia solani)
选择二叶一心或三叶一心、长势一致盆栽的稻苗，喷雾处理24小时后，在已喷过药的每盆稻苗基部中央夹接一块纹枯病菌丝块，注意菌块不要与盆土及水层接触。接种后的试材移至保湿箱中(RH100％)培养24h，然后移至温度28℃，湿度90％恢复自然光照培养，7天后视空白对照充分发病时调查防治效果。
调查方法：分级标准采用《农药田间药效试验准则》，以病指数计算防治效果％。
病情指数＝∑(各级病叶数×相对级数值)×100/(总叶数×9)；
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)×100/对照病情指数；
测试结果如表4中所示。
表4
从活性测试结果可以看出，本发明中的吡嗪酰胺类化合物在200mg/L的浓度下对水稻纹枯病菌、黄瓜白粉病菌、黄瓜灰霉病和黄瓜霜霉病均表现出一定的抑制活性，尤其对黄瓜白粉病表现出良好防效。
测试例3：复筛测试
测试方法：选取本发明的部分化合物(具体如表5所示)进行复筛，将表5中的各化合物配制成5重量％的乳油。试验均采用活体盆栽，化合物有效浓度如表5中所示。
具体地采用如测试例2中的针对黄瓜白粉病菌相同的处理进行复筛。其结果如表5中所示。
表5
从上述结果可以看出，本发明的化合物对黄瓜白粉病均表现出优异的防治效果，特别地，本发明的化合物5、化合物6、化合物26、化合物35和化合物36在50mg/L浓度下就对黄瓜白粉病表现出超过80％的活性，且在各测试浓度均优于商品化的对照试剂噻呋酰胺。
从上述结果中还可以看出，本发明提供的化合物在抗菌方面具有明显的广谱性优势。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一种吡嗪酰胺类化合物，该化合物具有式（I）所示的结构：
所述吡嗪酰胺类化合物为以下中的至少一种：
化合物1：R11为F；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物3：R11为Br；R12、R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物5：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物6：R11为Cl，R13为CF3，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物7：R11为Cl，R13为F，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物8：R11和R12为F，R13、R14和R15为H；R21为CF3；R31、R32、R33和R34均为H，且n为0；
化合物26：R11和R13为Cl，R12、R14和R15为H；R21为CF3；R33为CH3，R31、R32和R34均为H，且n为0。
2.一种制备权利要求1所述的吡嗪酰胺类化合物的方法，该方法包括：将式（II-1）所示的化合物与式（II-2）所示的化合物接触；
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R31、R32、R33、R34和n的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述方法还包括按照以下步骤制备式（II-1）所示的化合物：
（1）在叠氮钠和钯碳催化剂存在下，将式（II-3）所示的化合物与乙二胺盐酸盐进行第一接触，得到式（II-4）所示的化合物；
（2）将所述式（II-4）所示的化合物与氢氧化锂进行第二接触；
其中，式（II-3）和式（II-4）中的R21的定义如权利要求2所述。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，将式（II-1）所示的化合物与式（II-2）所示的化合物接触的条件包括：温度为0-60℃，时间为1-72h。
5.权利要求1所述的吡嗪酰胺类化合物作为制备琥珀酸脱氢酶抑制剂的应用。
6.一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括权利要求1所述的吡嗪酰胺类化合物中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为1-99.9重量%。
8.根据权利要求6所述的杀菌剂，其中，该杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。
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