CN107982268A - 一种托伐普坦制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托伐普坦制剂及其应用,它是由托伐普坦、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的托伐普坦制剂，从而适合工业化大生产。本发明的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及托伐普坦用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。
背景技术
托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，2009年5月FDA批准托伐普坦片（tolvaptan，Samsca）治疗低钠血症，是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来报道的多项针对本品用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。随着托伐普坦片的获准，医生对治疗低钠血症又多了一种新的选择。【产品特点】托伐普坦是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质***的增加，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低血钠患者中还无相应的研究。托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。托伐普坦片的黑框警告为患者必须在血钠浓度密切的监控的医院里服用。因为血钠浓度如果升高的过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类AVP2受体拮抗剂，仅需一日1次口服。近年来报道的多项针对本品用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并发的低血钠。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。该药已在美国上市，价格为每片（15mg）500美金。
发明内容
本发明涉及含有托伐普坦的药物组合物。
本发明还涉及含有托伐普坦与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
本发明涉及含有约1mg--150 mg托伐普坦的药物组合物，该组合物每日给药三次用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡优选的药物组合物含有约5mg--50 mg的托伐普坦，最优选的药物组合物含有约10mg--50 mg的托伐普坦。
用于每日给药的上述托伐普坦药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用托伐普坦药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。
本发明的托伐普坦药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，托伐普坦药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。
含有约1mg—150mg托伐普坦的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将托伐普坦沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成托伐普坦和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。
干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。
终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。
终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。
具体实施方式
下列实施例说明本发明的托伐普坦组合物
实施例1
采用上述方法制备5毫克托伐普坦胶囊
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/粒 |
| 托伐普坦 | 3.3 | 5mg |
| 微晶纤维素 | 26.7 | 40 mg |
| 乳糖 | 46.7 | 70 mg |
| 聚维酮 | 6.7 | 10 mg |
| 低取代羟丙甲纤维素 | 13.3 | 20.0mg |
| 硬脂酸镁 | 1.3 | 2.0mg |
| 二氧化硅 | 2 | 3.0 mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 150.00 mg |
实施例2
采用上述方法制备10毫克托伐普坦胶囊
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/粒 |
| 托伐普坦 | 5.5 | 10 mg |
| 微晶纤维素 | 27.5 | 50 mg |
| 乳糖 | 54.9 | 100 mg |
| 聚维酮 | 5.5 | 10mg |
| 交联聚维酮 | 5.5 | 10mg |
| 二氧化硅 | 1.1 | 2.00mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 182.00 mg |
实施例3
采用上述方法制备20毫克托伐普坦胶囊
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/枚 |
| 托伐普坦 | 9.4 | 20 mg |
| 微晶纤维素 | 23.6 | 50 mg |
| 乳糖 | 47.2 | 100 mg |
| 聚维酮 | 4.7 | 10 mg |
| 交联聚维酮 | 9.4 | 20 mg |
| 低取代羟丙甲纤维素 | 4.7 | 10 mg |
| 硬脂酸镁 | 0.9 | 2 mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 212.0 mg |
实施例4
采用上述方法制备30毫克托伐普坦胶囊
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/枚 |
| 托伐普坦 | 14 | 1 mg |
| 微晶纤维素 | 23.4 | 50 mg |
| 乳糖 | 46.7 | 70 mg |
| 聚维酮 | 4.7 | 10 mg |
| 低取代羟丙甲纤维素 | 9.3 | 20 mg |
| 硬脂酸镁 | 0.9 | 2 mg |
| 二氧化硅 | 0.9 | 2 mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 183.0 mg |
实施例5
采用上述方法制备10毫克托伐普坦片
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/粒 |
| 托伐普坦 | 5.5 | 10 mg |
| 微晶纤维素 | 27.5 | 50 mg |
| 乳糖 | 54.9 | 100 mg |
| 聚维酮 | 5.5 | 10mg |
| 交联聚维酮 | 5.5 | 10mg |
| 二氧化硅 | 1.1 | 2.00mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 182.00 mg |
实施例6
采用上述方法制备20毫克托伐普坦片
| 成分 | 量%（重量/重量） | 量/枚 |
| 托伐普坦 | 9.4 | 20 mg |
| 微晶纤维素 | 23.6 | 50 mg |
| 乳糖 | 47.2 | 100 mg |
| 聚维酮 | 4.7 | 10 mg |
| 交联聚维酮 | 9.4 | 20 mg |
| 低取代羟丙甲纤维素 | 4.7 | 10 mg |
| 硬脂酸镁 | 0.9 | 2 mg |
| 纯化水 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100.00 | 212.0 mg |
Claims (9)
1.托伐普坦用于片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有1mg—150mg的托伐普坦。
2.权利要求1的用途，其中所述托伐普坦的含量为1mg—50mg。
3.权利要求1的用途，其中所述托伐普坦的含量为1mg—30mg。
4.权利要求3的用途，其中所述托伐普坦的含量为5mg。
5.权利要求3的用途，其中所述托伐普坦的含量为10mg。
6.权利要求3的用途，其中所述托伐普坦的含量为20mg。
7.权利要求3的用途，其中所述托伐普坦的含量为1mg。
8.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。
9.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述托伐普坦是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109646391A (zh) * | 2018-12-20 | 2019-04-19 | 常州市阳光药业有限公司 | 托伐普坦缓释制剂及其制备方法 |
| CN112121051A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-25 | 郑州大学 | 莫扎伐坦在制备抗消化道肿瘤药物中的应用 |
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| CN106880611A (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-23 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂 |
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