CN108014098A - 一种托伐普坦速释微丸制剂、制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种托伐普坦速释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；托伐普坦的口服剂量不高于40微克。所述托伐普坦速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速起效快等特点。同时，该速释微丸制剂具有临床使用顺应性好、安全性高等特点。此外，该空白丸芯流化床上药法适于极低规格托伐普坦药物口服制剂的制备。

Description

一种托伐普坦速释微丸制剂、制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种托伐普坦速释微丸制剂、制备方法及其应用。
背景技术
托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，2009年5月FDA批准托伐普坦片（tolvaptan，Samsca）治疗低钠血症，是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来报道的多项针对本品用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。随着托伐普坦片的获准，医生对治疗低钠血症又多了一种新的选择。 【产品特点】 托伐普坦是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质***的增加，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低血钠患者中还无相应的研究。托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。托伐普坦片的黑框警告为患者必须在血钠浓度密切的监控的医院里服用。因为血钠浓度如果升高的过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类AVP2受体拮抗剂，仅需一日1次口服。近年来报道的多项针对本品用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并发的低血钠。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。该药已在美国上市，价格为每片（15mg）500美金。
发明内容
本发明的目的一在于提供一种可口服给药的托伐普坦速释微丸制剂。本发明的目的二在于提供一种托伐普坦速释微丸制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种托伐普坦速释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；托伐普坦的口服剂量不高于50微克。
进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。
进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。
更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为托伐普坦的20％～300％。
进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、***胶、甲基纤维素中的一种或多种。
更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。
进一步地，所述任意一种托伐普坦速释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
更进一步地，所述的托伐普坦速释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。
进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。
为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种托伐普坦速释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得托伐普坦速释微丸制剂。
一种托伐普坦速释微丸制剂的制备方法，包括：
步骤一：上药溶液的配制；
步骤二：流化床底喷上药；
步骤三：流化床包衣-防护膜层；
步骤四：后干燥。
进一步地，所述步骤一具体为按配方称取托伐普坦，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液。
进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液。
更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。
进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。
实施例1 配方1
托伐普坦 80mg
微晶纤维素空白丸芯 4000g
0.3％醋酸溶液 200ml
羟丙甲纤维素(HPMC) 300g
滑石粉 50g
水 5500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦100mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例2 配方2
托伐普坦 150mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.1％枸椽酸溶液 300ml
聚维酮(PVP) 8g
丙烯酸树脂 200g
水 5000g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦200mg，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚维酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3600g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，搅拌下加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例3 配方3
托伐普坦 180mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.6％盐酸溶液 700ml
糖浆 70g
丙烯酸树脂 200g
水 4500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦300mg，加入0.6％盐酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖浆70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3000g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例4 配方4
托伐普坦 10mg
蔗糖空白丸芯 400g
6％抗坏血酸溶液 100ml
淀粉浆 0.8g
HPMC 20g
水 500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦10mg，加入6％抗坏血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉浆0.8g的水溶液中配制成150g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速2r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约350g，搅拌下加入HPMC 20g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速5r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例5 配方5
托伐普坦 15mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.1％枸橼酸溶液 200ml
羧甲纤维素钠 70g
HPMC 200g
水 5000g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取托伐普坦20mg，加入0.1％枸橼酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纤维素钠70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3500g，搅拌下加入HPMC 200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速12r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

Claims (10)

1.一种托伐普坦速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，所述的托伐普坦用量，按照重量比，托伐普坦用量为所述丸芯的0.0025～0.3％；托伐普坦的口服剂量不高于40微克。
2.如权利要求1所述的托伐普坦速释微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种或按照重量比，助溶剂用量为托伐普坦的20～300％。
3.如权利要求1所述的托伐普坦速释微丸制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、***胶、甲基纤维素中的一种或多种，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18～1.68％。
4.如权利要求1～3所述任意一种托伐普坦速释微丸制剂，其特征在于，还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种；按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0～5.0％。
5.如权利要求1～4所述任意一种托伐普坦速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。
6.一种托伐普坦速释微丸制剂的制备方法，其特征在于，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的托伐普坦水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得托伐普坦速释微丸制剂。
7.一种托伐普坦速释微丸制剂的制备方法，包括：
步骤一：上药溶液的配制；
步骤二：流化床底喷上药；
步骤三：流化床包衣-防护膜层；
步骤四：后干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一具体为按配方称取托伐普坦，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的水溶液中配制成定量上药溶液。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa；所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。
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