CN114652811A - 一种含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，该复方片剂为包芯片，采用片中片技术控制递药顺序，通过两层不同释药速率的组合，可获得较理想的释药速率，达到预期的血药浓度，并能维持平稳的、长时间的有效浓度，降低药物的毒性作用，避免对胃粘膜刺激等不良反应。该技术综合了两个单一制剂的优点。既能保证药物溶出，同时保证包装药物的稳定性。与现有制剂需一次服用多片，且无法保证奈玛特韦长久维持治疗浓度相比，本发明制剂可以长时间、平稳释药，极大地提高了奈玛特韦和利托那韦的体外溶出速度，解决了现有技术溶出偏低、作用时间短且需服用多片的现象，增强了药物治疗效果、延长了药物治疗时间，同时改善了患者的服药依从性。

Description

一种含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂及其制备方法。

背景技术

冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是冠状病毒新毒株。

冠状病毒(Coronaviruses，CoV)属于尼多病毒目冠状病毒科，为有包膜的单股、正链RNA病毒，分为α，β和γ三个属。冠状病毒粒子呈球形或不规则形，有囊膜，大小为80-120nm。其基因组的5'端带有帽子结构，其后包含6-10个开放阅读框(Open readingframes，ORFs)。占据基因组2/3的第一个阅读框编码复制酶，基因组的另1/3主要编码结构蛋白，一般包括纤突蛋白(spike，S)、小包膜蛋白(envelope， E)、囊膜蛋白(membrance，M)、核蛋白(nucleocapsid，N)。E蛋白和M蛋白主要参与病毒的装配过程，N蛋白包裹基因组形成核蛋白复合体。

冠状病毒主要通过刺突糖蛋白(Spike glycoprotein,S glycoprotein)与宿主细胞受体结合介导病毒的入侵并决定病毒组织或宿主嗜性。刺突糖蛋白(S蛋白)是一类很大的三聚体跨膜糖蛋白，其在病毒表面形成特殊的花冠结构，冠状病毒因此而得名。S蛋白可识别宿主细胞受体并介导膜融合，对于病毒颗粒进入细胞至关重要，是病毒感染宿主细胞的关键因子。SARS-CoV-2和2003年的SARS病毒一样，都是通过识别人类宿主的ACE2蛋白从而进入细胞的。尤其是，S蛋白结构域的细胞受体结合区(Receptor binding domain，RBD)直接参与了宿主受体的识别，该区域的氨基酸变异会导致病毒的种属嗜性和感染特性的变化。因此，获取SARS-CoV-2的 S蛋白与ACE2蛋白的复合物结构，将有助于理解新冠病毒对比SARS病毒与ACE2 结合的差异，以及SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2结合时的存在状态。因此，SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2蛋白的复合物结构为进一步精确地疫苗设计以及抗病毒药物的发现提供了重要的结构生物学基础。

为应对全球疫情，抗新冠口服药默克的Molnupiravir率先上市，疗效更优的辉瑞Paxlovid复方制剂紧随其后，另有18家国内外企业的新冠治疗药处于I～III期临床研究或者申报上市阶段。目前，中国基于全民注射疫苗和强有力的隔离措施，新冠病毒传播得到有效控制；但国际上新冠病例此起彼伏，患者群巨大。

Paxlovid为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装的复方制剂，规格分别为150mg 和100mg，由辉瑞制药开发。适应症为治疗新冠病毒感染，可用于高危易感人群(患有心脏病、糖尿病、免疫***缺陷、或者肥胖及高龄)，需要在出现新冠症状后3-5 天内使用。III期临床疗效为：在Paxlovid组，0.8％(3/389)的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0％(27/385)。而且，在对照组中有7名患者死亡， Paxlovid组死亡例数为0。

奈玛特韦片是一种SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂，与利托那韦片共同包装。利托那韦本身对SARS-CoV-2没有活性，可抑制CYP3A介导的奈玛特韦片代谢，从而将奈玛特韦血浆浓度增加至预期可抑制SARS-CoV-2复制的水平。但是该组合包装药物为两种药同时服用，两种药物进入人体后迅速释放，肠道作用时间短，不能长效发挥奈玛特韦抑制SARS-CoV-2复制的作用，达不到理想的抗病毒作用效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有制剂需一次服用多片，且无法保证奈玛特韦长久维持治疗浓度，作用时间不足的问题。制备成奈玛特韦和利托那韦的包芯片，采用片中片技术控制递药顺序，使其按顺序提供立即释放的利托那韦和延迟释放的奈玛特韦，通过两层不同释药速率的组合，可获得较理想的释药速率，达到预期的血药浓度，其作用时间长，能维持平稳的、长时间的有效浓度，降低药物的毒性作用，避免对胃粘膜刺激等不良反应。其中迅速释放的利托那韦可以抑制降解奈玛特韦的酶活性，随后奈玛特韦才溶解释放，因此奈玛特韦的代谢速率大大降低，使奈玛特韦血浆浓度维持在预期可抑制SARS-CoV-2复制的水平，从而起到治疗新冠病毒感染的效果。该技术综合了两个单一制剂的优点。既能保证药物溶出，同时保证包装药物的稳定性。与现有制剂需一次服用多片，且无法保证奈玛特韦长久维持治疗浓度相比，本发明制剂采用片中片释药技术，可以长时间、平稳释药，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，极大地提高了奈玛特韦和利托那韦的体外溶出速度，提高药效和安全度，解决了现有技术溶出偏低、作用时间短且需服用多片的现象，增强了药物治疗效果、延长了药物治疗时间，同时改善了患者的服药依从性(减少用药频率)，降低血药浓度峰谷现象。

本发明所述复方片剂为奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其采用包芯片压制技术制得，此法为一种较新型的压片方法，用此法所得包芯片的片重差异小、药物含量均匀。所需装置主要为能压制包芯片的压片机。相比目前市场上的组合包装剂型，该方法工艺简单，无需进行单独多次压片包衣，可节约生产成本。目前市场上的组合包装剂型，因是两个单独药物进行组合包装销售，易出现药物溶出不稳定、需一次服用多片、释药不稳定、无法保证奈玛特韦长久维持治疗浓度等问题，该发明可避免此类问题。

包芯片技术与普通药物组合包装剂型相比，在用药时，包芯片外层组分立即释放，内芯片药物组分奈玛特韦延迟释放，使药物吸收完全，从而提高生物利用度。通过两层不同释药速率的组合，可获得较理想的释药速率，达到预期的血药浓度，并能维持平稳的、长时间的有效浓度，降低药物的毒性作用，避免对胃粘膜刺激等不良反映。由两种不同组分压制成互相不混合的片剂，可增加药物的稳定性。用压片方式达到外层包衣而制成的包芯片的工艺比在片剂表面直接包衣可靠，可避免片剂直接包衣不均匀引起药物冲漏等问题。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明公开了一种奈玛特韦和利托那韦的包芯片，先将活性成分奈玛特韦与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等制成微片，然后包隔离层，再与另一活性成分利托那韦制得的包裹层一起，压制成包芯片，最后进行包衣。

一种奈玛特韦和利托那韦的包芯片，其包括奈玛特韦微片及利托那韦包裹层；按质量计，所述包芯片包括以下成分：

奈玛特韦微片组成：

利托那韦包裹层组成：

作为优选，所述的填充剂选自玉米淀粉、一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢二钙、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。

作为优选，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。

作为优选，所述的助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

作为优选，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。

作为优选，所述的载体聚合物选自聚己内酯多元醇、共聚维酮、聚氨基甲酸酯和聚对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或多种。

作为优选，所述的表面活性剂选自聚山梨酯、山梨醇月桂酸酯、月桂山梨坦、十二烷基硫酸钠、司盘、单月桂基磷酸酯中的一种或多种。

本发明还提供了奈玛特韦和利托那韦的包芯片的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备奈玛特韦微片：将配方量的奈玛特韦与填充剂、崩解剂、助流剂和 1/2配方量的润滑剂，采用等量递加法混合均匀；进行干法制粒，制得颗粒；外加 1/2配方量的润滑剂混合均匀，制得总混后颗粒；选取圆形冲模压片，制得奈玛特韦微片素片。然后包隔离层。

(2)制备利托那韦包裹层：将配方量的利托那韦和载体聚合物、表面活性剂、 1/2配方量的助流剂一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与配方量的填充剂、润滑剂和1/2配方量的助流剂一起进行混合均匀，得到利托那韦包裹层。

(3)压片和包衣：选取圆形冲模，将包完隔离层的奈玛特韦微片与利托那韦包裹层一起压制成包芯片，然后再进行包衣，最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂。

作为本发明的优选方案，步骤(2)所述的隔离层的组成为聚乙二醇，隔离层增重为0.5％-1.5％。

作为本发明的优选方案，步骤(4)所述进行包衣是指采用薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重为1％-5％。

本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：

本发明所提供的含有奈玛特韦和利托那韦的包芯片，药品溶出稳定，长效释放提高药物利用度，延长药物作用时间，长时间保持有效治疗浓度。制备工艺简单，保证药物的质量、疗效，同时降低毒副作用。

经30天的加速测试，该片剂在60℃/相对湿度75％的环境下仍具有良好的稳定性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

实施例1：

其制备方法为

(1)制备奈玛特韦微片：

将配方量的奈玛特韦与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和1/2配方量的硬脂富马酸钠，采用等量递加法混合均匀；

混合物料进行干法制粒，制得颗粒；外加1/2配方量的硬脂富马酸钠混合均匀，制得总混后颗粒；

选取圆形冲模压片，制得奈玛特韦微片素片。

奈玛特韦微片素片包隔离层：将纯化水加入调浆罐内，开启搅拌，再缓慢加入配方量的聚乙二醇，搅拌30分钟以上，直至溶液澄清。将奈玛特韦微片素片倒入包衣锅中包隔离层，喷液过程中，使片芯温度稳定在25±5℃，隔离层增重控制 0.5％-1.5％。

(2)制备利托那韦包裹层：将配方量的利托那韦和共聚维酮、山梨醇月桂酸酯、 1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与无水磷酸氢钙、硬脂富马酸钠和1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行混合，得到利托那韦包裹层。

(3)压片和包衣：选取圆形冲模，将包完隔离层的奈玛特韦微片与利托那韦包裹层一起压制成包芯片，最后用配方量的薄膜包衣预混剂进行包衣，片芯温度控制 50±5℃，包衣增重控制1％-5％。最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂。

需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂的微晶纤维素和无水磷酸氢钙还可替换为玉米淀粉、乳糖和碳酸钙；所述崩解剂的交联羧甲基纤维素钠还可替换为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素；所述助流剂的胶态二氧化硅还可替换为滑石粉；所述润滑剂的硬脂酸富马酸钠还可替换为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸钙；所述表面活性剂的山梨醇月桂酸酯还可替换为司盘、聚山梨酯。

上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。

对比例1：

其制备方法为

(1)制备奈玛特韦颗粒：

将配方量的奈玛特韦与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和1/2配方量的硬脂富马酸钠，采用等量递加法混合均匀；

混合物料进行干法制粒，制得颗粒；外加1/2配方量的硬脂富马酸钠混合均匀，制得奈玛特韦颗粒；

(2)制备利托那韦颗粒：

将配方量的利托那韦和共聚维酮、山梨醇月桂酸酯、1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与无水磷酸氢钙、硬脂富马酸钠和1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行混合，得到利托那韦颗粒。

(3)压片和包衣：选取圆形冲模，将奈玛特韦颗粒与利托那韦颗粒一起压制成双层片，最后用配方量的薄膜包衣预混剂进行包衣，片芯温度控制50±5℃，包衣增重控制1％-5％。最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的双层片。

对比例2：

其制备方法为

(1)制备奈玛特韦片：

将配方量的奈玛特韦与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和1/2配方量的硬脂富马酸钠，采用等量递加法混合均匀；

混合物料进行干法制粒，制得颗粒；外加1/2配方量的硬脂富马酸钠混合均匀，制得奈玛特韦颗粒；

选取圆形冲模，将奈玛特韦颗粒压制成片，然后进行包衣。用配方量的薄膜包衣预混剂进行包衣，片芯温度控制50±5℃，包衣增重控制1％-5％。

(2)制备利托那韦片：

将配方量的利托那韦和共聚维酮、山梨醇月桂酸酯、1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与无水磷酸氢钙、硬脂富马酸钠和1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行混合，得到利托那韦颗粒。

选取圆形冲模，将利托那韦颗粒压制成片，然后进行包衣。用配方量的薄膜包衣预混剂进行包衣，片芯温度控制50±5℃，包衣增重控制1％-5％。

(3)包装：将奈玛特韦片和利托那韦片进行组合包装，最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的组合包装剂型。

对比例3：

其制备方法为

(1)制备奈玛特韦微片：

将配方量的奈玛特韦与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和1/2配方量的硬脂富马酸钠，采用等量递加法混合均匀；

混合物料进行干法制粒，制得颗粒；外加1/2配方量的硬脂富马酸钠混合均匀，制得总混后颗粒；

选取圆形冲模压片，制得奈玛特韦微片素片。

奈玛特韦微片素片包隔离层：将纯化水加入调浆罐内，开启搅拌，再缓慢加入配方量的聚乙二醇，搅拌30分钟以上，直至溶液澄清。将奈玛特韦微片素片倒入包衣锅中包隔离层，喷液过程中，使片芯温度稳定在25±5℃，隔离层增重控制 0.5％-1.5％。

(4)制备利托那韦包裹层：将配方量的利托那韦和共聚维酮、山梨醇月桂酸酯、 1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与无水磷酸氢钙、硬脂富马酸钠和1/2配方量的胶态二氧化硅一起进行混合，得到利托那韦包裹层。

(5)压片和包衣：选取圆形冲模，将包完隔离层的奈玛特韦微片与利托那韦包裹层一起压制成包芯片，最后用配方量的薄膜包衣预混剂进行包衣，片芯温度控制 50±5℃，包衣增重控制1％-5％。最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂。收率对比：

样品来源	中间产品收率	总收率
			实施例1	96.4％	92.4％
对比例1	96.2％	91.1％
			对比例2	95.8％	93.1％
对比例3	95.9％	91.8％

实施例1与对比例1、对比例2和对比例3的收率均在要求范围内。

溶出检测：

测试样品的溶液配制方法为：按照溶出度与释放度测定法通则(《中国药典》通则0931第二法)，结果如下表所示(以奈玛特韦计)：

从上表的实验结果中可知，本发明实施例1和对比例3制备的奈玛特韦和利托那韦的包芯片在pH1.2介质中溶出均一稳定，能保证药物完全释放溶出，维持12h 的释放时间，保持持续、长效的治疗效果。对比例1和对比例2中，药物奈玛特韦前期溶出较快，此时利托那韦还未起抑制降解奈玛特韦的酶活性的作用，且药物奈玛特韦在4小时基本已完全溶出，且消化道附着时间3～4小时，治疗作用时间较实施例1的12小时短，导致奈玛特韦不能及时、长效发挥治疗效果。

稳定性有关物质检测(60℃/75％RH)：

从上表结果中可知，本发明实施例1和对比例3加速条件下有关物质均符合内控标准，且杂质增长缓慢。与对比例1和对比例2的有关物质增长情况对比，实施例1和对比例3杂质增长较慢，变化较小且明显优于对比例1和对比例2。经过30 天的加速试验，实施例1和对比例3的30天稳定性合格；对比例1的30天稳定性不符合内控标准；对比例2的30天稳定性符合标准，但各杂质增长情况较实施例1 更加迅速。由此得出，经30天的加速测试，实施例1和对比例3制得的片剂在60℃/ 相对湿度75％的环境下仍具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.一种奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于所述的复方片剂为包芯片，包芯片的片芯为奈玛特韦微片，包裹层包含利托那韦。

2.根据权利要求1所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于，所述奈玛特韦微片外包有隔离层，所述包有隔离层的奈玛特韦微片与包含利托那韦的颗粒一起压制成包芯片，包芯片再进行包衣，制得含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂。

3.根据权利要求1所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于，所述包芯片，按质量计，其组成为：

奈玛特韦微片组成：

利托那韦包裹层组成：

4.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的填充剂选自玉米淀粉、一水乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢二钙、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。

8.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的载体聚合物选自聚己内酯多元醇、共聚维酮、聚氨基甲酸酯和聚对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或多种。

9.根据权利要求3所述的奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，其特征在于：所述的表面活性剂选自聚山梨酯、山梨醇月桂酸酯、月桂山梨坦、十二烷基硫酸钠、司盘、单月桂基磷酸酯中的一种或多种。

10.一种权利要求1或2所述的含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备奈玛特韦微片：将配方量的奈玛特韦与填充剂、崩解剂、助流剂和1/2配方量的润滑剂，采用等量递加法混合均匀；进行干法制粒，制得颗粒；外加1/2配方量的润滑剂混合均匀，制得总混后颗粒；选取圆形冲模压片，制得奈玛特韦微片素片；奈玛特韦微片素片包隔离层；

(2)制备利托那韦包裹层：将配方量的利托那韦和载体聚合物、表面活性剂、1/2配方量的助流剂一起进行热熔挤出制粒，得到利托那韦挤压中间产品；然后将利托那韦挤压中间产品进行研磨，研磨后物料与配方量的填充剂、润滑剂和1/2配方量的助流剂一起混合均匀，得到利托那韦包裹层；

(3)压片和包衣：选取圆形冲模，将包完隔离层的奈玛特韦微片与利托那韦包裹层一起压制成包芯片，然后再进行包衣，最终制得含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂。