CN109646391A - 托伐普坦缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种托伐普坦缓释制剂及其制备方法，该托伐普坦缓释制剂是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成，所述羟丙甲纤维素的用量为托伐普坦缓释制剂总量的30%～45%，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为50mPa•s至10000mPa•s，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上。本发明的托伐普坦缓释制剂可以采用粉末直接压片工艺制备，也可以采用常规的制粒压片工艺制备。本发明的托伐普坦缓释制剂能够改善药物的体外释放，降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性，而且稳定性不受任何影响，生产工艺简单，重现性好，并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。

Description

托伐普坦缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种托伐普坦缓释制剂及其制备方法。

背景技术

托伐普坦是由日本大冢制药公司（Otsuka Pharmaceutical Co.）研制开发，2009年分别在美国和欧洲上市，2010年在日本上市，商品名：Samsca®【中文为苏麦卡®】。托伐普坦为特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。其化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

。

托伐普坦为一种血管加压素V2受体拮抗药（非肽类AVP2受体拮抗剂），可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，增强肾脏处理水的能力。目前，市售产品苏麦卡®为速释制剂，血药浓度2h即可达峰，半衰期为3～4h，吸收较快，这就造成托伐普坦片过快纠正血清钠浓度，可能导致严重的神经***后遗症，同时脱水及血容量减少，存在潜在的肝损害风险。

2012年4月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发出警告：托伐普坦可导致血钠快速升高和引发严重神经症状，可引起渗透性脱髓鞘症状，导致发音困难，声音嘶哑、吞咽困难，昏睡、情感变化，痉挛性四肢瘫痪，抽搐、昏迷甚至死亡。

2012年4月30日，美国食品药品管理局（FDA）宣布托伐普坦存在严重并且可能致命的肝损伤风险，这类患者死亡或严重肝损伤的风险增加，可能需要肝移植，因而需对托伐普坦的使用设置新的限制。

为了避免本品在体内迅速释放，临床使用中血药浓度出现峰谷现象，引起血药浓度的短暂升高后快速消除，临床上需要托伐普坦缓释制剂。

目前尚未发现托伐普坦缓释制剂的有关报道。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种能够改善药物的体外释放、降低血药浓度的峰谷现象、且稳定性不受影响的托伐普坦缓释制剂及其制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种托伐普坦缓释制剂，它是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成。

所述托伐普坦的剂量为5mg～30mg。

为了制备出良好的缓释制剂，所述羟丙甲纤维素的用量至少为托伐普坦缓释制剂总量的30%，优选为30%～45%。

为了制备出更加良好的缓释制剂，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为3mPa•s～100000mPa•s，优选为50mPa•s至10000mPa•s。

上述粘度范围的羟丙甲纤维素可以通过公知的方法制备，也可以采用市售产品；市售商品包括但不限于METHOCEL™系列和SH系列（安徽山河）；所述METHOCEL™系列包括但不限于E50LV、K100LV、K100LV CR、K4M、K4M CR、E4M、E4M CR、E10M、E10M CR等；所述SH系列包括但不限于E50、E100、K4M、K10M等。

所述羟丙甲纤维素可以采用一种粘度的羟丙甲纤维素，也可以采用两种以上（含两种）粘度的羟丙甲纤维素。

所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上（含两种）。

所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者两种以上（含两种）。

所述稀释剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的40～60%。

所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上（含两种）。

所述崩解剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的1%～10%，优选为3～7%。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或者两种以上（含两种）。

所述润滑剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的0.1%～10%，优选为0.5～5%，更优选为1%。

本发明的托伐普坦缓释制剂的剂型为片剂。

本发明的托伐普坦缓释制剂可以采用粉末直接压片工艺制备，也可以采用常规的制粒压片工艺制备，优选采用粉末直接压片工艺制备。

所述粉末直接压片工艺具体方法如下：先将托伐普坦原料与羟丙甲纤维素进行预混合；然后加入除润滑剂以外的赋形剂并继续混合，接着再加入润滑剂并继续混合，最后将混合后的粉末直接进行压片，得到缓释制剂。

所述常规的制粒压片工艺优选为高剪切制粒压片工艺，具体方法如下：先将除润滑剂以外的组分混合均匀后加入适量纯化水制粒，然后进行干燥、整粒，接着再加入润滑剂进行混合，最后出料并压片。

上述两种方法在进行压片后还可以进行包衣。

本发明具有的积极效果：本发明的托伐普坦缓释制剂能够改善药物的体外释放，降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性，而且稳定性不受任何影响，生产工艺简单，重现性好，并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。

附图说明

图1为实施例1制得的托伐普坦缓释制剂以及市售商品苏麦卡®在Beagle犬体内的药代动力学实验结果图。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表1。

表1

成分	单剂量mg/片	规格型号	重量百分比
				托伐普坦	15	/	7.5%
羟丙甲纤维素（100mPa·s）	40	METHOCEL™ K100LV	20%
				羟丙甲纤维素（4000mPa·s）	20	METHOCEL™ K4M CR	10%
乳糖	56	200目	28%
				微晶纤维素	57	PH 102	28.5%
低取代羟丙基纤维素	10	LH-21	5%
				硬脂酸镁	2	/	1%
总重	200	/	/

本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为粉末直接压片法，具体如下：

①按照处方量，先将托伐普坦和羟丙甲纤维素（100mPa·s和4000mPa·s）置于三维混合机中混合15min。

②然后加入乳糖、微晶纤维素以及低取代羟丙基纤维素，继续混合20min。

③接着加入硬脂酸镁，继续混合5min。

④将步骤③混合得到的粉末直接进行压片，每片片重约200mg（共10000片），最后进行包衣。

（实施例2）

本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表2。

表2

成分	单剂量mg/片	规格型号	重量百分比
				托伐普坦	15	/	7.5%
羟丙甲纤维素（50mPa·s）	90	METHOCEL™ E50LV	45%
				玉米淀粉	30	200目	15%
微晶纤维素	57	PH 101	28.5%
				交联聚维酮	6	XL	6%
滑石粉	2	/	1%
				总重	200	/	/

本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为常规的制粒压片法，具体如下：

按照处方量，先将托伐普坦、羟丙甲纤维素（50mPa·s）、玉米淀粉、微晶纤维素以及交联聚维酮混合均匀，然后加入适量纯化水制粒，并于沸腾干燥机60℃干燥20min，24目钢筛整粒得到颗粒，最后将上述颗粒与滑石粉在三维混合机中混合5min，出料并压片，每片片重约200mg（共10000片）。

（实施例3）

本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表3。

表3

成分	单剂量mg/片	规格型号	重量百分比
				托伐普坦	5	/	2.5%
羟丙甲纤维素（50mPa·s）	60	METHOCEL™ E50LV	30%
				羟丙甲纤维素（10000mPa·s）	20	METHOCEL™ E10M	10%
乳糖	57	200目	28.5%
				微晶纤维素	50	PH 101	25%
交联羧甲基纤维素纳	6	/	3%
				胶态二氧化硅	1	/	0.5%
硬脂酸镁	1	/	0.5%
				总重	200	/	/

本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为粉末直接压片法，具体如下：

①按照处方量，先将托伐普坦和羟丙甲纤维素（50mPa·s和10000mPa·s）置于三维混合机中混合15min。

②然后加入乳糖、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素纳，继续混合20min。

③接着加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，继续混合5min。

④将步骤③混合得到的粉末直接进行压片，每片片重约200mg（共10000片），最后进行包衣。

（实施例4）

本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表4。

表4

成分	单剂量mg/片	规格型号	重量百分比
				托伐普坦	30	/	15%
羟丙甲纤维素（100mPa·s）	50	METHOCEL™ K100LV	25%
				羟丙甲纤维素（4000mPa·s）	10	METHOCEL™ K4M	5%
玉米淀粉	48	200目	24%
				微晶纤维素	50	PH 101	25%
低取代羟丙基纤维素	10	LH-21	5%
				硬脂酸镁	2	/	1%
总重	200	/	/

本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为粉末直接压片法，具体如下：

①按照处方量，先将托伐普坦和羟丙甲纤维素（100mPa·s和4000mPa·s）置于三维混合机中混合15min。

②然后加入玉米淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙基纤维素，继续混合20min。

③接着加入硬脂酸镁，继续混合5min。

④将步骤③混合得到的粉末直接进行压片，每片片重约200mg（共10000片）。

（对比例1）

本对比例的托伐普坦制剂配方见表5。

表5

成分	单剂量mg/片	规格型号	重量百分比
				托伐普坦	15	/	7.5%
乳糖	70	200目	35%
				微晶纤维素	100	PH 101	50%
低取代羟丙基纤维素	13	LH-21	6.5%
				硬脂酸镁	2	/	1%
总重	200	/	/

本对比例的托伐普坦缓释制剂的制备方法如下：

按处方量称取托伐普坦、乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素置于三维混合机中，混合20min后，加入硬脂酸镁，混合5min，出料并压片，每片片重200mg（共10000片）。

（测试例1）

分别对实施例1～实施例4制得的托伐普坦缓释制剂、对比例1制得的托伐普坦制剂以及市售产品苏麦卡®（规格为15mg）进行释放度测定。

测定方法参照《中国药典》2015年版四部通则0931释放度测定法中的第二法，释放介质为0.05%（w/v）的SDS水溶液，转速为50r/min，取样时间点为1、2、4、6、8、12h，结果见表6。

检测方法：取释放点溶液，按照紫外可见分光光度法，分别测定在268nm和350nm的波长吸光度差值，计算每片托伐普坦的释放量。

表6

	1h	2h	4h	6h	8h	12h
							实施例1	18%	30%	47%	64%	79%	91%
实施例2	21%	37%	61%	78%	92%	98%
							实施例3	8%	22%	37%	54%	68%	82%
实施例4	16%	28%	46%	65%	78%	94%
							对比例1	94%	97%	97%	96%	95%	94%
苏麦卡®	91%	93%	94%	93%	91%	90%

由表6可以看出，本发明制得的托伐普坦缓释制剂可以有效将药物释放从1h缓释至12h，且释放度不受制备工艺（直接压片或是制粒压片）的影响。

（测试例2）

将实施例1～实施例4制得的托伐普坦缓释制剂以及市售产品苏麦卡®（规格为15mg）分别采用铝袋包装后，在40℃/RH75%的加速条件下进行稳定性考察。

测定方法：参照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键为填充剂，以乙腈-水（500∶500）为流动性，检测波长254nm，测定结果见表7。

表7

时间	0个月	1个月	3个月	6个月
					实施例1	0.06%	0.05%	0.08%	0.09%
实施例2	0.05%	0.06%	0.07%	0.07%
					实施例3	0.03%	0.04%	0.06%	0.07%
实施例4	0.04%	0.04%	0.06%	0.08%
					苏麦卡®	0.05%	0.06%	0.07%	0.09%

由表7可以看出，本发明制得的托伐普坦缓释制剂与市售产品相比，6个月后有关物质没有显著性变化，产品质量稳定，且不受制备工艺（直接压片或是制粒压片）影响。

（实验例）

分别对实施例1制得的托伐普坦缓释制剂以及市售产品苏麦卡®（规格为15mg）进行Beagle犬体内的药代动力学实验，结果见图1。

由图1可以看出，本发明的托伐普坦缓释制剂相比于市售产品苏麦卡®明显降低了血药浓度Cmax，克服了普通制剂服用后Cmax 上升过快导致的血清钠浓度快速升高、神经***后遗症以及脱水、血容量减少等副作用。另外,本发明的托伐普坦缓释制剂显著延长了药物的体内滞留时间，长达16h，显示出良好的缓释效果。

Claims (6)

1.一种托伐普坦缓释制剂，其特征在于：它是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成，所述羟丙甲纤维素的用量为托伐普坦缓释制剂总量的30%～45%，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为50mPa•s至10000mPa•s；所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上。

2.根据权利要求1所述的托伐普坦缓释制剂，其特征在于：所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者两种以上；所述稀释剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的40～60%。

3.根据权利要求1所述的托伐普坦缓释制剂，其特征在于：所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上；所述崩解剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的3～7%。

4.根据权利要求1所述的托伐普坦缓释制剂，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或者两种以上；所述润滑剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的优选为0.5～5%。

5.权利要求1至4之一所述的托伐普坦缓释制剂的制备方法，其特征在于：先将托伐普坦原料与羟丙甲纤维素进行预混合；然后加入除润滑剂以外的赋形剂并继续混合，接着再加入润滑剂并继续混合，最后将混合后的粉末直接进行压片，得到缓释制剂。

6.权利要求1至4之一所述的托伐普坦缓释制剂的制备方法，其特征在于：先将除润滑剂以外的组分混合均匀后加入适量纯化水制粒，然后进行干燥、整粒，接着再加入润滑剂进行混合，最后出料并压片，得到缓释制剂。