CN106074431A - 一种富马酸沃诺拉赞制剂及其应用 - Google Patents

一种富马酸沃诺拉赞制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞制剂及其应用,它是由富马酸沃诺拉赞、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的富马酸沃诺拉赞制剂，从而适合工业化大生产。本发明的治疗胃溃疡，十二指肠溃疡的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种富马酸沃诺拉赞制剂及其应用
技术领域
本发明涉及富马酸沃诺拉赞用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。
富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate），化学名：（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐），分子式:C17H16FN3O2S.C4H4O4，分子量：461.46。是用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术
富马酸沃诺拉赞是日本武田研发的一种吡咯类的衍生物，属于钾离子竟争性酸阻滞剂，通过抑制K对H，K—ATP酶的结合使胃酸分泌减少。
胃酸分泌过多可引起消化性溃疡，临床上常用的药物有质子泵抑制剂，质子泵抑制剂根据其与H＋K＋-ATP酶的结合方式分为不可逆和可逆型两种，现在临床上应用的主要是不可逆型。此种类型的抑制剂存在夜间酸突破现象而影响疗效，从而导致达不到良好的治疗效果。而沃诺拉赞是一种新型的可逆性PPI-钾离子竟争性酸阻滞剂。
体内分布在壁细胞中的浓度为血浆的100000倍在壁细胞中的浓度为血浆的1000倍，作用机制与K＋竟争质子泵上的结合位点通过共价鍵与质子泵连接，作用方式在体内直接作用于质子泵在体内转化成有效形式后作用于质子泵，起效速度无需于胃壁集中进行活化，起效快，首次给药可达最大疗效。需于胃壁集中活化后发挥作用，起效慢，多次给药后达最大疗效(通常一周后)持续时间作用持续时间受血浆药物半衰期影响作用持续时间受血浆亚磺酸胺与质子泵复合物的半衰期影响。
发明内容
本发明涉及含有富马酸沃诺拉赞的药物组合物及这类组合物用于安全有效治疗胃溃疡，十二指肠溃疡的应用。
本发明还涉及含有富马酸沃诺拉赞与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
本发明涉及含有约5mg--100 mg富马酸沃诺拉赞的药物组合物，该组合物每日给药三次用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡优选的药物组合物含有约5mg--50 mg的富马酸沃诺拉赞，最优选的药物组合物含有约10mg--50 mg的富马酸沃诺拉赞。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药三次用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡。
用于每日给药的上述富马酸沃诺拉赞药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。例如，对通过每日服用富马酸沃诺拉赞药物组合物进行治疗而使他们的胃溃疡，十二指肠溃疡得到控制的患者可施行维持治疗方案以使其免受进一步的感染。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用富马酸沃诺拉赞药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。
本发明的富马酸沃诺拉赞药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，富马酸沃诺拉赞药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。
含有约5mg—100mg富马酸沃诺拉赞的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将富马酸沃诺拉赞沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成富马酸沃诺拉赞和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。
干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。
终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。
终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。
具体实施方式
下列实施例说明本发明的富马酸沃诺拉赞组合物
实施例1
采用上述方法制备5毫克富马酸沃诺拉赞胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
富马酸沃诺拉赞 3.3 5mg
微晶纤维素 26.7 40 mg
乳糖 46.7 70 mg
聚维酮 6.7 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 13.3 20.0mg
硬脂酸镁 1.3 2.0mg
二氧化硅 2 3.0 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 150.00 mg
实施例2
采用上述方法制备10毫克富马酸沃诺拉赞胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
富马酸沃诺拉赞 5.5 10 mg
微晶纤维素 27.5 50 mg
乳糖 54.9 100 mg
聚维酮 5.5 10mg
交联聚维酮 5.5 10mg
二氧化硅 1.1 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 182.00 mg
实施例3
采用上述方法制备20毫克富马酸沃诺拉赞胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/枚
富马酸沃诺拉赞 9.4 20 mg
微晶纤维素 23.6 50 mg
乳糖 47.2 100 mg
聚维酮 4.7 10 mg
交联聚维酮 9.4 20 mg
低取代羟丙甲纤维素 4.7 10 mg
硬脂酸镁 0.9 2 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 212.0 mg
实施例4
采用上述方法制备30毫克富马酸沃诺拉赞胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/枚
富马酸沃诺拉赞 14 30 mg
微晶纤维素 23.4 50 mg
乳糖 46.7 100 mg
聚维酮 4.7 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 9.3 20 mg
硬脂酸镁 0.9 2 mg
二氧化硅 0.9 2 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 214.0 mg
实施例5
采用上述方法制备10毫克富马酸沃诺拉赞片
成分 量%（重量/重量） 量/粒
富马酸沃诺拉赞 5.5 10 mg
微晶纤维素 27.5 50 mg
乳糖 54.9 100 mg
聚维酮 5.5 10mg
交联聚维酮 5.5 10mg
二氧化硅 1.1 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 182.00 mg
实施例6
采用上述方法制备20毫克富马酸沃诺拉赞片
成分 量%（重量/重量） 量/枚
富马酸沃诺拉赞 9.4 20 mg
微晶纤维素 23.6 50 mg
乳糖 47.2 100 mg
聚维酮 4.7 10 mg
交联聚维酮 9.4 20 mg
低取代羟丙甲纤维素 4.7 10 mg
硬脂酸镁 0.9 2 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 212.0 mg

Claims (9)

1.富马酸沃诺拉赞用于制备口服给药每日3次用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有5mg—100mg的富马酸沃诺拉赞。
2.权利要求1的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为5mg—50mg。
3.权利要求1的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为5mg—30mg。
4.权利要求3的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为5mg。
5.权利要求3的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为10mg。
6.权利要求3的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为20mg。
7.权利要求3的用途，其中所述富马酸沃诺拉赞的含量为30mg。
8.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。
9.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述富马酸沃诺拉赞是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
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