CN105078915A - 一种利伐沙班片及其制备方法 - Google Patents

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徐强
夏彬
许林菊
绳则翠
杨健
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Abstract

本发明提供了一种利伐沙班片及其制备方法，属于制药领域。本发明利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：利伐沙班：8.16-16.63％；一水乳糖：30.00-35.00％；微晶纤维素(ph101)：41.56-48.94％；十二烷基硫酸钠：1.63-2.49％；羟丙基甲基纤维素：2.08-3.26％；交联羧甲基纤维素钠：3.32-4.9％；硬脂酸镁：0.49-0.67％。本发明通过内外加交联羧甲基纤维素钠，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓慢的问题，由此得到了一种新颖的利伐沙班制粒以及通过内外加崩解剂混合压片的制备方法。通过流化床顶喷制粒的方法，将传统工艺中的混合、制粒和干燥三个工序一步完成，提高了生产效率，制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好，同时也解决了压片过程中出现的粘冲、松片等问题。

Description

一种利伐沙班片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，公开了一种含利伐沙班的口服制剂，还公开了一种利伐沙班制粒的方法。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物；通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
中文名称：利伐沙班；英文名称：Rivaroxaban；结构式：
利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。药理实验显示，利伐沙班口服后2-4小时起效，生物利用度达60％-80％。其在健康年轻受试者体内半衰期为5-9小时，老年受试者体内半衰期为11-13小时，研究表明利伐沙班不同剂量多次给药后均无蓄积。因利伐沙班可以口服给药的优点，将其制备成适合的片剂形式是本发明研究的重点。
CN104173313A公开了一种利伐沙班片剂药物组合物，其中包含利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂；其制备方法是先使粘合剂和润湿剂溶于适量水中，加入微粉化的利伐沙班混匀制成混悬液，将稀释剂和崩解剂在流化床中充分混合后喷入混悬液湿法制粒，在流化床中干燥后所得颗粒与润滑剂混匀后压片包衣。目前，利伐沙班片的制备过程多采用湿法制粒的方法，利伐沙班具有一定的吸湿性，采用湿法制粒会给片剂的压片带来一定的困难；此外，利伐沙班为BCS2类化合物，其具有低溶解、高渗透的特性，制得的片剂一般崩解或溶出达不到要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种利伐沙班片，该利伐沙班片含量均匀，化学稳定性较好。
本发明还提供了一种上述利伐沙班片的制备方法，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓慢的问题。
本发明利伐沙班片每片中各组分的质量百分比如下：
优选的，本发明片剂的配方，每片中各组分的质量百分比如下：
根据需要，本发明还可以对片剂进行包衣，以制备一种包衣片，优选薄膜衣片。
本发明还提供本发明利伐沙班片的制备方法，该方法包括下列步骤：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90为0-15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60－80目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为6-9：100的比例配制成6％-9％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重，交联羧甲基纤维素钠按50％的处方量称重混合；
所述的处方量为：
利伐沙班：5-20mg
一水乳糖在：20-40mg
微晶纤维素(ph101)：30-50mg
十二烷基硫酸钠：1-3mg
羟丙基甲基纤维素：2-2.5mg
交联羧甲基纤维素钠：3-4mg
硬脂酸镁：0.3-0.8mg；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒；
6)将制好的颗粒取出加入50％的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
所述的步骤(4)中处方量如下：
利伐沙班：10mg
一水乳糖在：30mg
微晶纤维素(ph101)：40mg
十二烷基硫酸钠：2mg
羟丙基甲基纤维素：2.2mg
交联羧甲基纤维素钠：3.6mg
硬脂酸镁：0.5mg。
步骤(3)中粘合剂的制备，按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为8：100的比例配制成8％的溶液。
步骤5)中将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15。
D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。
有益效果：
本发明通过内外加交联羧甲基纤维素钠，解决了阿齐沙坦片崩解溶出缓慢的问题，由此得到了一种新颖的利伐沙班制粒以及通过内外加崩解剂混合压片的制备方法。通过流化床顶喷制粒的方法，将传统工艺中的混合、制粒和干燥三个工序一步完成，提高了生产效率，制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好，同时也解决了压片过程中出现的粘冲、松片等问题。
说明书附图
图1为在pH4.5介质中实施例1、对比实施例1、对比实施例2与市售品溶出曲线对比研究
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
10mg片剂规格：
成分 含量(mg)
利伐沙班 10
一水乳糖 30
微晶纤维素(ph101) 40
十二烷基硫酸钠 2
羟丙基甲基纤维素(5cps) 2.2
交联羧甲基纤维素钠(内加) 1.8
交联羧甲基纤维素钠(外加) 1.8
硬脂酸镁 0.5
制备方法如下：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90≤15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝8：100(W：V)的比例配制成8％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧甲基纤维素钠按处方量称重混合；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15
6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例2
5mg片剂规格：
成分 含量(mg)
利伐沙班 5
一水乳糖 20
微晶纤维素(ph101) 30
十二烷基硫酸钠 1
羟丙基甲基纤维素(5cps) 2
交联羧甲基纤维素钠(内加) 1.5
交联羧甲基纤维素钠(外加) 1.5
硬脂酸镁 0.3
制备方法如下：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90≤15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝8：100(W：V)的比例配制成8％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧甲基纤维素钠按处方量称重混合；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15
6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例3
20mg片剂规格：
成分 含量(mg)
利伐沙班 20
一水乳糖 40
微晶纤维素(ph101) 50
十二烷基硫酸钠 3
羟丙基甲基纤维素(5cps) 2.5
交联羧甲基纤维素钠(内加) 2
交联羧甲基纤维素钠(外加) 2
硬脂酸镁 0.8
制备方法如下：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90≤15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝8：100(W：V)的比例配制成8％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、部分内加交联羧甲基纤维素钠按处方量称重混合；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15
6)将制好的颗粒取出加入其它部分的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
对比实施例1
10mg片剂规格：
成分 含量(mg)
利伐沙班 10
一水乳糖 30
微晶纤维素(ph101) 40
十二烷基硫酸钠 2
羟丙基甲基纤维素(5cps) 2.2
交联羧甲基纤维素钠(内加) 3.6
硬脂酸镁 0.5
制备方法如下：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90≤15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝8：100(W：V)的比例配制成8％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠按处方量称重混合；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15
6)将制好的颗粒取出加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
对比实施例2
10mg片剂规格：
成分 含量(mg)
利伐沙班 10
一水乳糖 30
微晶纤维素(ph101) 40
十二烷基硫酸钠 2
羟丙基甲基纤维素(5cps) 2.2
交联羧甲基纤维素钠(外加) 3.6
硬脂酸镁 0.5
制备方法如下：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90≤15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素(5cps)：纯化水＝8：100(W：V)的比例配制成8％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重混合；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率(Hz)：30
内层雾化(bar)：1.8-2.0
外层雾化(bar)：2.5-2.8
进风温度(℃)：80
物料温度(℃)：45-50
蠕动泵转速(rpm)：15
6)将制好的颗粒取出加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
验证实施例
溶出曲线研究方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH4.5的醋酸盐缓冲液(含0.2％十二烷基硫酸钠)溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别经各种溶出介质取样时间点时，分别取溶液10ml(同时补加相同体积的溶出介质)，滤过，分别取续滤液各5ml，分别置10ml量瓶中，分别加各溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
实施例测定结果
通过图1可以看出
在pH4.5醋酸盐缓冲液中市售品与实施例1的相似因子为80.29。
在pH4.5醋酸盐缓冲液中市售品与对比实施例1的相似因子为36.22。
在pH4.5醋酸盐缓冲液中市售品与对比实施例2的相似因子为42.33。
从表和图中可知，本发明实施例1采用流化床制粒工艺，通过内外加崩解剂后，在pH4.5醋酸盐缓冲液中能与市售品溶出一致；对比实施1仅采用内加崩解剂、对比实施2仅采用外加崩解剂的方式，所以溶出较差。
在GMP制剂车间里，用本发明生产的利伐沙班片，连续生产三批样品，参照《美国药典》其含量均匀度检验结果见下表：
表1
结论：三批产品含量均匀度均符合要求，且重现性较好，生产处方工艺稳定可靠。
稳定性考察
取利伐沙班片在各影响因素：光照、高温、高湿条件下放置10天，及模拟上市包装后加速条件下放置6个月，分别定期进行产品稳定性考察，各考察结果见下表：
表2利伐沙班片稳定性考察结果
结论：稳定性试验结果表明，各时间点考察项目均符合规定。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种利伐沙班片，其特征在于：每片中各组分的质量百分比如下：
2.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于：每片中各组分的质量百分比如下：
3.一种权利要求1或2任意一项所述的利伐沙班片的制备方法，该方法包括下列步骤：
1)将利伐沙班原料微粉化至粒径D90为0-15μm；
2)乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠过60－80目筛；
3)粘合剂的制备：按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为6-9：100的比例配制成6％-9％的溶液；
4)将已处理好的利伐沙班、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠按处方量称重，交联羧甲基纤维素钠按50％的处方量称重混合；
所述的处方量为：
利伐沙班：5-20mg
一水乳糖在：20-40mg
微晶纤维素(ph101)：30-50mg
十二烷基硫酸钠：1-3mg
羟丙基甲基纤维素：2-2.5mg
交联羧甲基纤维素钠：3-4mg
硬脂酸镁：0.3-0.8mg；
5)将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒；
6)将制好的颗粒取出加入50％的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
4.根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(4)中处方量如下：
利伐沙班：10mg
一水乳糖在：30mg
微晶纤维素(ph101)：40mg
十二烷基硫酸钠：2mg
羟丙基甲基纤维素：2.2mg
交联羧甲基纤维素钠：3.6mg
硬脂酸镁：0.5mg。
5.根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中粘合剂的制备，按羟丙基甲基纤维素的质量与纯化水的体积比为8：100的比例配制成8％的溶液。
6.根据权利要求3所述的利伐沙班片的制备方法，其特征在于：步骤5)中将混合好的原辅料放入流化床中，采用顶喷方式制粒，参数如下：
风机频率：30Hz
内层雾化：1.8-2.0bar
外层雾化：2.5-2.8bar
进风温度：80℃
物料温度：45-50℃
蠕动泵转速：15rpm。
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