CN107773548A - 含有利伐沙班的固体组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%，其中，微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:10；稀释剂20%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、表面活性剂0.5%~8%、润滑剂0.5%~5%。此外，还提供了该含有利伐沙班的固体组合物的制备方法，包括：原料药粉碎、混合、制粒、干燥、总混、压片和包衣。与现有技术相比，本发明的原料药粉碎方法收率高、原料药粒度小，微粉化均匀；本发明的利伐沙班片溶出度高，单个杂质和总杂质含量更低，稳定性高，确保产品质量。

Description

含有利伐沙班的固体组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有利伐沙班的固体组合物及其制备方法。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性，通过直接抑制因子Ⅹa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成的药物。
利伐沙班由拜耳公司研制，为化学合成的小分子化合物，英文名称：Rivaroxaban，化学名：5-氯-N-（{(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}）-2-噻吩-羧酰胺，结构式为：
利伐沙班为难溶性药物，室温下，在水中的溶解度约为10mg/mL。在生物药剂学分类***（BCS）中属于Ⅱ类，即低溶解性，高渗透性。药物的溶解度对药物在体内的生物利用度的影响较大，因此，在制剂过程中通常采用将药物微粉化的方法提高药物的生物利用度。
常规的粉碎方式为机械粉碎和喷雾干燥粉碎，最常用的机械粉碎为球磨粉碎和气流粉碎。
中国专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法，该专利将利伐沙班采用湿法粉碎，同时制备成混悬溶液，将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒，再进一步制备成最小药用计量单位，解决了采用常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时，粒径不能减小到5μm的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。
将利伐沙班用气流粉碎，在粉碎的过程中利伐沙班的粘附性增强，易粘附于设备内部使粉碎时间延长，而且收率降低；利伐沙班粒度较大且不均匀。
此外，进口市售品（商品名：拜瑞妥，规格：10mg）单个杂质和总杂质较大，在放置过程中有超过限度的可能。
发明内容
本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物及其制备方法，既提高了利伐沙班的粉碎效率和收率，减少了粉碎过程的损失，提高了利伐沙班的溶出度，单个杂质和总杂质较小，稳定性好，确保产品的安全性；同时，本发明提供的制备方法，工艺简单，安全可靠，可大规模生产。
本发明的目的是提供含有利伐沙班的固体组合物。
本发明的另一目的是提供含有利伐沙班的固体组合物的制备方法。
本发明技术方案如下：
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，该组合物的组分为：含有微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、和润滑剂。
在本发明的实施方案中，所述含有利伐沙班的固体组合物为可口服片剂。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%，其中，微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量比为1:2~1:10；稀释剂20%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、表面活性剂0.5%~8%、和润滑剂0.5%~5%。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物30%~75%，其中微粉化利伐沙班稀释剂混合物中利伐沙班与稀释剂的重量百分比组分为1:2~1:8；稀释剂20%~60%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、表面活性剂0.5%~5%、和润滑剂0.5%~3%。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物35%~75%，其中微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与稀释剂的重量百分比组分为1:2~1:5；稀释剂20%~55%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~6%、表面活性剂0.5%~2%、和润滑剂0.5%~2%。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素PH101。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
在本发明的方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述利伐沙班的固体组合物组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、和润滑剂；
这里，所述稀释剂选自微晶纤维素PH101；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%其中，利伐沙班与一水乳糖的重量比值为1:2~1:10；稀释剂20%~80%，粘合剂1%~10%，崩解剂2%~8%，表面活性剂0.5%~8%，和润滑剂0.5%~5%；
这里，所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯；润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物30%~75%其中，利伐沙班与一水乳糖的重量比值为1:2~1:8；稀释剂20%~60%，粘合剂2%~6%，崩解剂2%~6%，表面活性剂0.5%~5%，和润滑剂0.5%~3%；
这里，所述稀释剂选自微晶纤维素PH101；粘合剂选自羟丙甲纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；润滑剂选择硬脂酸镁。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物35%~75%其中，利伐沙班与一水乳糖的重量比值为1:2~1:5；稀释剂20%~55%，粘合剂2%~4%，崩解剂2%~6%，表面活性剂0.5%~2%，和润滑剂0.5%~2%；所述稀释剂选自微晶纤维素PH101、一水乳糖一种及以上。
本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物，其制备方法包括以下步骤：
（1）将利伐沙班与一水乳糖混合气流粉碎，用马尔文粒度测定仪测定粒度（湿法，D90＜10μm），得到微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
（2）按重量比例，将粘合剂、表面活性剂溶解于水中，得到溶液Ⅰ；
（3）按重量比例，将微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、崩解剂于混合机中，低速搅拌混合5~10分钟，得干混粉；
（4）在低速搅拌下将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
（5）将湿颗粒在50~60℃条件下进行干燥，干燥结束用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
（6）将中间产品1和重量比例的润滑剂加入混合机混合15~20分钟，得中间产品2,；
（7）将中间产品2进行压片，控制片子硬度4~7kg，得利伐沙班素片；
（8）将素片用8%（w/w）包衣液进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得利伐沙班片。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物，其制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料的粉碎：将利伐沙班与一水乳糖混合气流粉碎，用马尔文粒度测定仪测定粒度（湿法，D90＜10μm），得到微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
（2）按重量比例，将粘合剂、表面活性剂溶解于水中，得到溶液Ⅰ；
（3）按重量比例，将微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、崩解剂于混合机中，低速搅拌混合5~10分钟，得干混粉；
（4）在低速搅拌下将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
（5）将湿颗粒在50~60℃条件下进行干燥，干燥结束用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1，测定中间产品1水分；
（6）将中间产品1和重量比例的润滑剂加入混合机混合15~20分钟，得中间产品2,测定中间产品2含量；
（7）根据中间产品2确定片重，按照现有技术进行压片，控制片子硬度4~7kg，得利伐沙班素片；
（8）将素片用8%（w/w）包衣液按照现有技术进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得利伐沙班片。
（9）将利伐沙班片进行性状、晶型、有关物质、溶出度、含量均匀度、含量测定利伐沙班片进行铝塑包装，得利伐沙班片成品。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%，其中，微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:10；稀释剂20%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、表面活性剂0.5%~8%、和润滑剂0.5%~5%。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物30%~75%，其中微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:8；稀释剂20%~60%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、表面活性剂0.5%~5%、和润滑剂0.5%~3%。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有利伐沙班的固体组合物重量百分比组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物35%~75%，其中微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:5；稀释剂20%~55%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~6%、表面活性剂0.5%~2%、和润滑剂0.5%~2%。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素PH101；
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠；
所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述利伐沙班的固体组合物的组成为：含有微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、和润滑剂；
这里，所述稀释剂选自微晶纤维素PH101；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%，其中，微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:10；稀释剂20%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、表面活性剂0.5%~8%、和润滑剂0.5%~5%；
这里，所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯；所述润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物30%~75%，其中微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:8；稀释剂20%~60%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、表面活性剂0.5%~5%、润滑剂0.5%~3%；。
这里，所述稀释剂选自微晶纤维素PH101；粘合剂选自羟丙甲纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；润滑剂选自硬脂酸镁。
在本发明提供的含有利伐沙班的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物35%~75%，其中微粉化利伐沙班一水乳糖混合物中利伐沙班与一水乳糖的重量百分比组分为1:2~1:5；稀释剂20%~55%、羟丙甲纤维素2%~4%、交联羧甲基纤维素钠2%~6%、十二烷基硫酸钠0.5%~2%、硬脂酸镁0.5%~2%；所述稀释剂选自微晶纤维素PH101、一水乳糖中的一种及以上。
本发明的利伐沙班片与市售的利伐沙班片（商品名：拜瑞妥）相比，溶出度更高，单个杂质和总杂质更低，产品稳定性更好。本发明提供的利伐沙班片制备方法中将利伐沙班与一水乳糖混合后粉碎，与单独粉碎利伐沙班相比，大大提高了粉碎的效率和收率。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。
实施例1：以5万片处方量进行制备
产品处方：
制备工艺：
1、原料药的粉碎：将利伐沙班与一水乳糖以1:2的比例混合后过60目筛2次，用气流粉碎至粒度（D90）小于10μm，得微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
2、将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，得溶液Ⅰ；
3、混合：称取处方量的微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠混合后置混合机中，低速搅拌混合5分钟，得干混粉；
4、制粒：在低速搅拌状态下，将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材，将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
5、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，将干燥后颗粒用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
6、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机中混合15分钟，得中间产品2；
7、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±片过）和硬度（4~7kg），得利伐沙班素片；
8、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液包衣，控制包衣增重为2%，得利伐沙班片。
上述生产过程严格执行中国药品GMP规范，严格执行工艺规程和操作规程，严格执行清洁操作规程。
对实施例1中原料药的粉碎的收率及原料药粒度进行测定，对利伐沙班片与进口市售品（商品名：拜瑞妥，规格：10mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。
上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表1；上述两种制剂于高温60℃和高湿RH75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度、含量）进行检测，检测方法为进口标准。检测结果见表2。
表1 实施例1中原料药粉碎结果
表2 实施例1和拜瑞妥检测结果
实施例2：以5万片处方量进行制备
产品处方：
制备工艺：
1、原料药的粉碎：将利伐沙班与一水乳糖以1:3的比例混合后过60目筛2次，用气流粉碎至粒度（D90）小于10μm，得微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
2、将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，得溶液Ⅰ；
3、混合：称取处方量的微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠混合后置混合机中，低速搅拌混合8分钟，得干混粉；
4、制粒：在低速搅拌状态下，将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材，将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
5、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，将干燥后颗粒用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
6、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机中混合20分钟，得中间产品2；
7、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±定片）和硬度（4~7kg），得利伐沙班素片；
8、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液包衣，控制包衣增重为3%，得利伐沙班片。
表3 实施例2中原料药粉碎结果
表4实施例2和拜瑞妥检测结果
实施例3：以5万片处方量进行制备
产品处方：
微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物 2500g
微晶纤维素PH101 1367g
羟丙甲纤维素 127g
交联羧甲基纤维素钠 170g
十二烷基硫酸钠 43g
硬脂酸镁 43g
批量 50000片
制备工艺：
1、原料药的粉碎：将利伐沙班与一水乳糖以1:5的比例混合后过60目筛2次，用气流粉碎至粒度（D90）小于10μm，得微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
2、将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，得溶液Ⅰ；
3、混合：称取处方量的微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠混合后置混合机中，低速搅拌混合10分钟，得干混粉；
4、制粒：在低速搅拌状态下，将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材，将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
5、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，将干燥后颗粒用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
6、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机中混合20分钟，得中间产品2；
7、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±定片）和硬度（4~7kg），得利伐沙班素片；
8、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液包衣，控制包衣增重为3%，得利伐沙班片。
表5 实施例3中原料药粉碎结果
表6 实施例3和拜瑞妥检测结果
实施例4：以5万片处方量进行制备
产品处方：
微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物 3000g
微晶纤维素PH101 870g
羟丙甲纤维素 85g
交联羧甲基纤维素钠 255g
十二烷基硫酸钠 20g
硬脂酸镁 20g
批量 50000片
制备工艺：
1、原料药的粉碎：将利伐沙班与一水乳糖以1:5的比例混合后过60目筛2次，用气流粉碎至粒度（D90）小于10μm，得微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
2、将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，得溶液Ⅰ；
3、混合：称取处方量的微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠混合后置混合机中，低速搅拌混合10分钟，得干混粉；
4、制粒：在低速搅拌状态下，将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材，将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
5、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，将干燥后颗粒用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
6、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机中混合20分钟，得中间产品2；
7、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±定片）和硬度（4~7kg），得利伐沙班素片；
8、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液包衣，控制包衣增重为4%，得利伐沙班片。
表7实施例4中原料药粉碎结果
表8实施例4和拜瑞妥检测结果
以上结果表明，本发明的原料药粉碎方式收率较高，粒度均能控制在D90小于10μm；本发明的制备的利伐沙班片比拜瑞妥单个杂质和总杂质小；高温和高湿稳定性结果表明，本发明的利伐沙班片单个杂质和总杂质均比拜瑞妥低。说明本发明的组合物及其制备方法得到的利伐沙班片比市售的拜瑞妥的质量稳定。
对比例1
我们将利伐沙班与一水乳糖以不同比例混合后用气流粉碎，对粉碎的收率和原料药的粒度进行考察，考察配比见表9，考察结果见表10。
表9 利伐沙班粉碎考察配比
样品 利伐沙班：一水乳糖
配比1 1:0
配比2 1:0.5
配比3 1:1
表10利伐沙班粉碎收率和粒度考察结果
以上结果表明：对比例采用利伐沙班与一水乳糖不同比例混合后粉碎，其收率均比实施例1、2、3、4低，粉碎过程损失大；其粒度均大于10μm，且均一性较差。说明粉碎原料药时将利伐沙班与一水乳糖的比例控制在1:2以上，粉碎的收率较高，粒度符合规定，均一性较好。
对比例2
本发明中微粉化的利伐沙班稀释剂混合物中稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉，本品粒度测定采用激光散射法（湿法），以水为分散介质，因此优选一水乳糖和甘露醇200SD 。我们将一水乳糖更换为甘露醇200SD与利伐沙班以1:2混合后粉碎进行考察。
产品处方：以5万片处方量进行制备
微粉化的利伐沙班甘露醇混合物 1500g
微晶纤维素PH101 2325g
羟丙甲纤维素 170g
交联羧甲基纤维素钠 85g
十二烷基硫酸钠 85g
硬脂酸镁 85g
批量 50000片
制备工艺：
1、原料药的粉碎：将利伐沙班与甘露醇200SD以1:2的比例混合后过60目筛2次，用气流粉碎至粒度（D90）小于10μm，得微粉化的利伐沙班甘露醇混合物；
2、将处方量的羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，得溶液Ⅰ；
3、混合：称取处方量的微粉化的利伐沙班甘露醇混合物、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠混合后置混合机中，低速搅拌混合5分钟，得干混粉；
4、制粒：在低速搅拌状态下，将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材，将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
5、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，将干燥后颗粒用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
6、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机中混合15分钟，得中间产品2；
7、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±定片）和硬度（4~7kg），得利伐沙班素片；
8、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液包衣，控制包衣增重为2%，得利伐沙班片。
表11对比例2中原料药粉碎结果
表12对比例2和拜瑞妥检测结果
以上研究结果表明：
对比例2采用甘露醇200SD与利伐沙班混合后粉碎，其收率、粒度及均一性与实施例1、2、3、4相当；对比例2制备的利伐沙班片比拜瑞妥单个杂质和总杂质小，溶出度相当；高温和高湿稳定性结果表明，对比例2制备的利伐沙班片在高温和高湿条件下单个杂质和总杂质明显增大。不能选用甘露醇200SD。
本发明的含有利伐沙班的固体组合物及其制备方法，最大优势在于提高了粉碎利伐沙班的收率，减少粉碎过程中的损失，微粉化的利伐沙班粒度较小（D90＜10μm），提高了利伐沙班的溶出度。利伐沙班片的单个杂质、总杂质均比市售品（拜瑞妥）的小，且稳定性好，确保了本品的安全性。

Claims (10)

1.含有利伐沙班的固体组合物，其组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、和润滑剂。
2.如权利要求1所述的含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分的组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物20%~80%，其中利伐沙班与一水乳糖比例为1:2~1:10，稀释剂20%~80%，粘合剂1%~10%，崩解剂2%~8%，表面活性剂0.5%~8%，润滑剂和0.5%~5%。
3.根据权利要求书2的含有利伐沙班的固体组合物，其中，微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物30%~75%，其中利伐沙班与一水乳糖比例为1:2~1:8，稀释剂20%~60%，粘合剂2%~6%，崩解剂2%~6%，表面活性剂0.5%~5%，和润滑剂0.5%~3%。
4.如权利要求1-3中任一项所述的含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素PH101、淀粉、糖粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉；优选地，为微晶纤维素PH101。
5.如权利要求1-3中任一项所述的含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮；优选地，为羟丙甲纤维素。
6.如权利要求1-3中任一项所述的含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠；优选地，为交联羧甲基纤维素钠。
7.如权利要求1-3中任一项所述的含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯；优选地，为十二烷基硫酸钠。
8.如权利要求1-3中任一项所述的含有利伐沙班的固体组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠，优选地，为硬脂酸镁。
9.含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分的组分为：微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物35%~75%，其中利伐沙班与一水乳糖比例为1:2~1:5，微晶纤维素PH101 20%~55%，羟丙甲纤维素2%~4%，交联羧甲基纤维素钠2%~6%，十二烷基硫酸钠0.5%~2%，硬脂酸镁0.5%~2%。
10.权利要求1所述含有利伐沙班的固体组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将利伐沙班与一水乳糖混合气流粉碎，用马尔文粒度测定仪测定粒度（湿法，D90＜10μm），得到微粉化的利伐沙班一水乳糖混合物；
（2）按重量比例，将粘合剂、表面活性剂溶解于水中，得到溶液Ⅰ；
（3）按重量比例，将微粉化的利伐沙班稀释剂混合物、稀释剂、崩解剂于混合机中，低速搅拌混合5~10分钟，得干混粉；
（4）在低速搅拌下将溶液Ⅰ加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；
（5）将湿颗粒在50~60℃条件下进行干燥，干燥结束用摇摆颗粒机（20目尼龙筛网）整粒，得中间产品1；
（6）将中间产品1和重量比例的润滑剂加入混合机混合15~20分钟，得中间产品2,；
（7）将中间产品2进行压片，控制片子硬度4~7kg，得利伐沙班素片；
（8）将素片用8%（w/w）包衣液进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得利伐沙班片。
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