CN107827938B - 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖的制备方法，属于核苷药物合成领域。其反应步骤如下：以肌苷为原料，与有机硼酸反应，对2′和3′羟基进行保护，随后在硼氢化钾和三氟乙酸条件下室温还原，随后二醇交换脱保护，最后加入醋酐回流反应得到1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖。本合成方法原料易得，步骤短，工艺安全性高，具有工业化应用前景。

Description

一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
技术领域
本发明属于核苷药物合成领域，具体涉及卡培他滨关键中间体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法的方法。
背景技术
1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖，CAS：62211-93-2，主要用于卡培他滨(Capecitabine)的合成中。卡培他滨是由罗氏公司研制的新型抗肿瘤新药，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，结肠癌辅助化疗，并适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。
公开资料对卡培他滨的工艺路线报道比较多，具有代表性的专利WO2009071726A1曾公开了卡培他滨的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶为起始原料，通过使嘧啶环上的氨基发生酰化引入非极性侧链，再与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖进行偶联，最后经水解去除糖基上的双乙酰基团得到卡培他滨。
目前，文献关于1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的合成路线报道，主要有以下几种：
美国专利US4340729以D-核糖为起始原料，先将其转化为5-脱氧-D-核糖，再发生三乙酰化反应制备目标产物。此路线比较简单，也是较为常用的方法。其缺点在于合成路线长，中间体都是油状物，不易纯化，总收率低，尤其是最后一步对5-脱氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成总收率在25-30％，在工业生产中没有竞争优势。
CN100432088采用肌苷为起始原料，经碘化、还原、乙酰化等三个步骤制备得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该路线的起始原料肌苷成本较D-核糖低，但其不足之处在于：以碘作为碘代试剂，分子利用率低，并且在碘代和脱碘代的过程中产生较多黑色的含碘废水，增加了三废处理的压力；碘代反应中大量使用价格昂贵的三苯基磷，并且反应生成的三苯基氧磷很难除尽，给反应后处理、纯化带来困难；总收率低，实际操作总收率不超过60％。
CN102432642B以肌苷为起始原料，经对甲苯磺酰氯酰化得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-D-嘌呤核苷，然后在硼氢化钠作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，接着与乙酐经酰化反应制备2,3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷，最后脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。该方法中采用当量的硼氢化钠安全性差，淬灭时安全大量氢气生成，安全隐患明显。同时放大到公斤级规模时，即使采用等当量的对甲苯磺酰化时除了5位之外，明显量2位对甲苯磺酰化副产物(约12-14％)产生，不易纯化，该中间体可以直接引入终产品中，造成产品单杂超标。
对于放大规模而言，各种路线都存在不同程度的不足，加之核苷细微的结构变化在具体反应时性质都会有明显的差异。目前仍需开发出经操作步骤短，原料来源方便易得，操作过程中安全可控，具备工业化前景合成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的技术方案。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。以肌苷为原料，与有机硼酸反应，对2′和3′羟基进行保护，随后在硼氢化钾和三氟乙酸条件下室温还原，随后二醇交换脱保护，最后加入醋酐回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure BDA0001448130830000031
包括如下反应步骤：肌苷与RB(OH)2反应，得到化合物2；随后化合物2在KBH4和CF3CO2H条件下还原，然后加入二醇去保护后得到3；接着化合物3在醋酐中回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。
进一步地，所述RB(OH)2选自MeB(OH)2或PhB(OH)2；肌苷与RB(OH)2的摩尔比为1:1-1.05。采用甲醇、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃单一或混合溶剂中脱水反应生成化合物2。
进一步地，所述化合物2、KBH4、CF3CO2H的摩尔比为1:0.35-0.45:4-6。采用NaBH4时，反应相对剧烈，存在潜在的安全隐患。
进一步地，所述二醇选自频哪醇或新戊二醇。脱硼酸保护时，加入催化量醋酸铜(0.03-0.15eq)有利于脱保护。反应原理为在酸性条件下与二醇生成沸点更低和稳定的硼酸酯，从而有效地脱掉保护。
进一步地，所述化合物3与醋酐反应时添加无机硼酸。无机硼酸起到加速解离苷键的作用，不添加无机硼酸时也可以反应完全。
进一步地，所述化合物3、醋酐与无机硼酸摩尔比为1:10-15:0.05-0.10。
发明有益效果：
1.本发明都为常见商业化原料和试剂，来源方便，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
2.本发明中采用有机硼酸保护糖基部分2位与3位、脱保护采用二醇酸***换生成更稳定的低沸点有机硼酸酯即可去掉。
3.采用硼氢化钾和酸性体系构成，羟基形成的碳正离子立即被还原，操作更加温和，安全性更高。
4.每步产物可以不经纯化直接向下进行，终产品采用异丙醇体系重结晶后即可达到99％以上的纯度。
具体实施例：
实施例1
2′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和甲苯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.03g,1.0eq)，升温回流3小时，HPLC检测，反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体20.2g，收率：92.7％。
5′-脱氧肌苷(3)的制备
在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入25.45mL三氟乙酸(5.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.29g，0.35eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<2％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入频那醇(8.1g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体14.6g，收率：84.54％。
5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐100mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.24g(0.05eq)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖17.3g，收率：83.7％，HPLC纯度：99.6％，单杂0.11％。
实施例2
2′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和乙酸乙酯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.03g,1.0eq)，室温反应5小时，HPLC检测确认反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体18.6g，收率：85.4％。
5′-脱氧肌苷(3)的制备
在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入25.45mL三氟乙酸(5.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.66g，0.45eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<1.3％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入频那醇(8.1g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体15.1g，收率：87.43％。
5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐100mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.24g(0.05eq)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖17.3g，收率：83.7％，HPLC：99.7％，最大单杂0.09％。
实施例3
2′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和甲苯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和PhB(OH)2(9.09g,1.0eq)，升温回流3小时，HPLC检测，反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体21.8g，收率：82.57％。
5′-脱氧肌苷(3)的制备
在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入20.35mL三氟乙酸(4.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.66g，0.45eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<0.15％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入频那醇(8.1g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体13.7g，收率：79.33％。
5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐75mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.24g(0.05eq)继续反应12小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖16.2g，收率：78.45％，HPLC：99.5％。
实施例4
2′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和甲苯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.69g,1.05eq)，升温回流3小时，HPLC检测，反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体20.6g，收率：94.6％。
5′-脱氧肌苷(3)的制备
在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入25.45mL三氟乙酸(5.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.66g，0.45eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<2％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入频那醇(8.1g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体15.3g，收率：88.59％。
5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐100mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.49g(0.1eq)继续反应8小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖17.9g，收率：86.68％，HPLC：99.8％，最大单杂0.03％。
实施例5
2′,3′-甲基硼酸酯-肌苷(2)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中加入肌苷(20g,0.0746mol)、甲醇和甲苯混合溶剂(体积比1：5，100mL)和MeB(OH)2(4.69g,1.05eq)，升温回流3小时，HPLC检测，反应结束，常压蒸馏溶剂，加入130mL乙醇降温到10℃左右，抽滤烘干得固体20.6g，收率：94.6％。
5′-脱氧肌苷(3)的制备
在低温反应的250mL三口瓶中，将20.0g化合物2(0.0685mol)加入25.45mL三氟乙酸(5.0eq)，冷却至-10℃至0℃下，分批加入硼氢化钾(1.66g，0.45eq)，每次间隔10分钟以上，加入完毕搅拌半小时，HPLC检测原料剩余<2％,加入甲醇65mL缓慢淬灭反应体系后，再加入新戊二醇(7.13g,1.0eq)和醋酸铜(0.55g,0.04eq)，室温反应12小时，减压浓缩大部分溶剂后，倒入水80mL中，放置结晶，抽滤烘干得固体12.7g，收率：73.53％。
5-脱氧-三-O-乙酰糖(4)的制备
在带有搅拌器和温度计250mL三口瓶中，加入5′-脱氧肌苷(20g,0.0794mol)，醋酐100mL，升温回流反应1小时，加入无机硼酸0.24g(0.05eq)继续反应10小时，有固体析出，降温10℃抽滤除乙酰次黄嘌呤固体，滤液减压浓缩干，加入异丙醇30mL带一次，再加入45mL异丙醇冷却结晶得5-脱氧-三-O-乙酰糖17.3g，收率：83.7％，HPLC：99.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0002514277200000011
包括如下反应步骤：肌苷与RB(OH)2反应，得到化合物2；随后化合物2在KBH4和CF3CO2H条件下还原，然后加入二醇去保护后得到化合物3；接着化合物3在醋酐中回流反应得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖；所述RB(OH)2选自MeB(OH)2或PhB(OH)2。
2.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述肌苷与RB(OH)2的摩尔比为1:1-1.05。
3.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述化合物2、KBH4、CF3CO2H的摩尔比为1:0.35-0.45:4-6。
4.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：所述二醇选自频哪醇或新戊二醇；去保护时加入0.03-0.15当量醋酸铜。
5.根据权利要求1所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：化合物3与醋酐反应时加入无机硼酸。
6.根据权利要求5所述一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法，其特征在于：化合物3、醋酐与无机硼酸摩尔比为1:10-15:0.05-0.10。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484690B (zh) * 2018-05-16 2021-04-30 新乡拓新药业股份有限公司 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
CN108727440B (zh) * 2018-05-16 2021-12-17 新乡拓新药业股份有限公司 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101012252A (zh) * 2007-01-30 2007-08-08 王成举 1,2,3－三－o－乙酰基－5－脱氧－d－核糖合成方法
JP2009256335A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Univ Of Tokyo ２’位にアルキル型保護基を有するリボ核酸の製造法
CN102432642A (zh) * 2011-10-17 2012-05-02 江西科技师范学院 1, 2, 3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN104650160A (zh) * 2015-01-13 2015-05-27 济南大学 卡培他滨关键中间体1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成新方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101012252A (zh) * 2007-01-30 2007-08-08 王成举 1,2,3－三－o－乙酰基－5－脱氧－d－核糖合成方法
JP2009256335A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Univ Of Tokyo ２’位にアルキル型保護基を有するリボ核酸の製造法
CN102432642A (zh) * 2011-10-17 2012-05-02 江西科技师范学院 1, 2, 3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN104650160A (zh) * 2015-01-13 2015-05-27 济南大学 卡培他滨关键中间体1,2,3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的合成新方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成工艺研究;朱仁发 等;《安徽医药》;20080131;第12卷(第1期);第11-12页 *
Scalable Synthesis of a Nucleoside Phosphoramidate Prodrug Inhibitor of HCV NS5B RdRp: Challenges in the Production of a Diastereomeric Mixture;Benjamin A. Mayes等;《Org. Process Res. Dev.》;20150327;第19卷;第520-530页 *
卡培他滨合成路线图解;何学军 等;《中国医药工业杂志》;20091231;第40卷(第7期);第549-551页 *

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