CN107216335B - 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 - Google Patents

一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及叔丁基1‑(羟甲基)‑3‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑甲酸基酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以1‑苯甲基哌啶‑4‑酮为起始原料，经过三步反应制备叔丁基1‑(羟甲基)‑3‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑甲酸基酯。反应式如下：

Description

一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲 酸基酯制法
技术领域
本发明涉及叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯(CAS:1357352-71-6)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，五步较高收率叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，以化合物1为起始原料通过酮基丙二酸二乙酯和四氯化钛作用得到化合物2；第二步，化合物2在乙酸乙酯及六甲基二硅基铵基锂作用下得到化合物3；第三步，化合物3通过加四氢铝锂还原得到化合物4；第四步，化合物4通过与氢化钠及化合物A反应得到化合物5；第五步，化合物5与钯/炭及Boc酸酐在氢气条件下得到化合物6。反应式如下：
上述工艺中，第一步：溶剂为四氢呋喃/氯仿体积比=2:1，反应温度为0-25℃；第二步，溶剂为四氢呋喃，反应温度为-70-25℃；第三步，溶剂为四氢呋喃，反应温度为0-80℃；第四步，溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为0-25℃；第五步，溶剂为甲醇，温度为25-40℃，氢气压力为50psi，反应时间为2-12小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—1-苯甲基哌啶-4-酮，通过五步合成了叔-丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例1
第一步：0℃将1.3摩尔的四氯化钛加入无水四氢呋喃/氯仿（1.0 L/0.5 L）的混合溶剂中，随后滴加0.65摩尔化合物1和0.65摩尔酮基丙二酸二乙酯。之后将2.6摩尔的吡啶加入反应体系中，25℃下反应过夜。反应结束后，用1 L碳酸氢钠水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷（1 L*2）萃取,有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱纯化得到438克化合物2，产率：64％。
第二步：-70℃下0.505摩尔的六甲基硅基铵基锂加入0.505摩尔乙酸乙酯和1.2 L无水四氢呋喃的混合溶剂中。-70℃下搅拌30分钟。随后将0.417摩尔化合物2加入体系中，25℃下过夜。反应结束后用600 mL氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯（1 L*2）萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到146克化合物3，产率：84％。
第三步：将化合物3 (54 g, 0.35 mol)溶于1.2L的无水四氢呋喃中，0℃下将1.23摩尔的四氢铝锂加入体系中，加热到80℃搅拌过夜。反应结束后用46 mL水和46mL10%的氢氧化钠水溶液淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱纯化得到54克化合物4，产率：53％。
第四步：将化合物4 (0.184 mol)溶于1.2L的无水四氢呋喃中，0℃下将0.46摩尔的氢化钠加入体系中，25℃下搅拌2小时。将化合物A (1.5eq)溶于200 mL无水四氢呋喃中，滴加到反应体系中。25℃下搅拌2小时。反应结束后用600 mL氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯（500 mL*2）萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到20克化合物5，产率：40％。
第五步：将化合物5（20 g, 0.069 mol）溶于400 mL的甲醇中，25℃下将Boc酸酐(16.4 g, 0.076 mol)和钯/炭加入体系中，40℃和氢气（50 psi）下搅拌5小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩得到20克化合物6，产率：92％。
CDCl3 δ3.86-3.59 (m, 8H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H)，1.75-1.68 (m, 2H)，1.52-1.48 (m, 3H)，1.44 (s，9H)。
实施例2
第一步：0℃将1.1摩尔的四氯化钛加入无水四氢呋喃/氯仿（1.0 L/1 L）的混合溶剂中，随后滴加0.5摩尔化合物1和0.5摩尔酮基丙二酸二乙酯。之后将2.5摩尔的吡啶加入反应体系中，25℃下反应过夜。反应结束后，用1 L碳酸氢钠水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷（1 L*2）萃取,有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱纯化得到400克化合物2，产率：58％。
第二步：-70℃下0.5摩尔的六甲基硅基铵基锂加入0.50摩尔乙酸乙酯和1.0 L无水四氢呋喃的混合溶剂中。-70℃下搅拌2小时。随后将0.4摩尔化合物2加入体系中，25℃下过夜。反应结束后用600 mL氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯（1 L*2）萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到135克化合物3，产率：77％。
第三步：将化合物3 (100g) 溶于2 L的无水四氢呋喃中，0℃下将2.5摩尔的四氢铝锂加入体系中，加热到80℃搅拌过夜。反应结束后用100 mL水和100 mL10%的氢氧化钠水溶液淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱纯化得到100克化合物4，产率：50％。
第四步：将化合物4 (0.2 mol)溶于1.2L的无水四氢呋喃中，0℃下将0.5摩尔的氢化钠加入体系中，25℃下搅拌2小时。将化合物A(1.5eq)溶于200 mL无水四氢呋喃中，滴加到反应体系中。25℃下搅拌5小时。反应结束后用600 mL氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯（500 mL*2）萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到20克化合物5，产率：40％。
第五步：将化合物5（200 g）溶于4 L的甲醇中，25℃下将Boc酸酐(170 g) 和 钯/炭 (20%w.t.)加入体系中，40℃和氢气（50 psi）下搅拌12小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩得到210克化合物6，产率：93％。

Claims (6)

1.一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，以化合物1为起始原料通过酮基丙二酸二乙酯和四氯化钛在四氢呋喃/氯仿混合溶剂中加入吡啶作用得到化合物2；第二步，化合物2在四氢呋喃和乙酸乙酯及六甲基二硅基铵基锂作用下得到化合物3；第三步，化合物3溶于四氢呋喃通过加四氢铝锂还原得到化合物4；第四步，化合物4溶于四氢呋喃通过与氢化钠及化合物A反应得到化合物5；第五步，化合物5溶于甲醇与钯/炭及Boc酸酐在氢气条件下得到化合物6，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第一步，四氢呋喃/氯仿体积比=2:1，反应温度为0-25℃。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第二步，四氢呋喃为溶剂，反应温度为-70-25℃。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第三步，四氢呋喃为溶剂，反应温度为0-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第四步，四氢呋喃为溶剂，反应温度为0-25℃。
6.根据权利要求1所述的一种叔丁基 1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的制备方法，其特征是：第五步，甲醇为溶剂，温度为25-40℃，氢气压力为50psi。
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