CN103073525A - 一种合成制备（s）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法 - Google Patents

一种合成制备（s）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103073525A
CN103073525A CN2013100439828A CN201310043982A CN103073525A CN 103073525 A CN103073525 A CN 103073525A CN 2013100439828 A CN2013100439828 A CN 2013100439828A CN 201310043982 A CN201310043982 A CN 201310043982A CN 103073525 A CN103073525 A CN 103073525A
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluorophenyl
reaction
bromide
ring
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013100439828A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103073525B (zh
Inventor
杨运旭
王爱志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Science and Technology Beijing USTB
Original Assignee
University of Science and Technology Beijing USTB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Science and Technology Beijing USTB filed Critical University of Science and Technology Beijing USTB
Priority to CN201310043982.8A priority Critical patent/CN103073525B/zh
Publication of CN103073525A publication Critical patent/CN103073525A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103073525B publication Critical patent/CN103073525B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Abstract

本发明涉及一种手性合成制备（S）-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷中间体的方法。合成步骤如下：（1）在甲磺酰胺存在下，以t-BuOH/H2O为溶剂，AD-mix-α为氧化剂，对3,4-二氟苯乙烯进行Sharpless的AD反应，生成（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇；（2）将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇“一锅法”和原乙酸三乙酯混合，一定温度下反应缩合后，得环状缩合物中间体；（3）将该环状缩合物中间体和溴试剂混合，反应，完成后加入水，分出有机层，经处理得溴代物中间体；（4）步骤（3）所得溴化物中间体在有机溶剂中，在无水碳酸钾存在下加热反应，得到（S）-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷目标物。

Description

一种合成制备(S)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种手性合成制备（S）-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷中间体的方法。该手性中间体是替卡格雷合成时所需的关键手性原料。
 
背景技术:
替卡格雷(ticagrelon)（如式1所示）是一种选择性小分子抗凝血药物。在于可逆性地作用于P2Y12受体，对腺苷二磷酸（ADP)引起的血小板聚集有较强的抑制作用，并且口服后迅速起效，可明显改善急性冠心病的症状。在构建替卡格雷的结构时，（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（如式2所示）是一种关键的手性中间体砌块。该环丙胺砌块的合成可使用（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷为手性起始原料。  
Figure 479962DEST_PATH_IMAGE001
 式（1）
Figure 397102DEST_PATH_IMAGE002
    式（2）
 已有文献【1】报道，经过（S）-3,4二-氟苯基环氧乙烷中间体，合成了（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺（Jean-Paul D; Koen P Marc R. WO 2008018822, 2008-02-
14及Masaru M.; Tadashi M; Kentaro T;  et al .WO 2008018823, 2008-02-14及Singh A K；Rao M N; Simpson J H; et al，Org. Process Res . Dev . 2002, 6, 618-620. 及Zhang H ; Liu ; zhang L .Y; et al .Bioorg . Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3598-
3602.）。这些报道路线方法的核心是以潜手性酮前体为原料，在手性诱导剂存在下经潜手性酮前体的还原，生成手性醇衍生物，再成环生成手性环氧化物。生成的手性环氧化物，经Wadsworth-Emmons环丙烷化，生成手性环丙烷胺衍生物，即（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺。这些方法路线简短，构建手性中心时更直接，手性物质的光学纯度更高。其路线方法如见附图1。
但是，上述文献在合成（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇时，仍需使用BH3-Me2S还原剂，而且(S)-二苯基脯胺醇价格也较贵重。所以，寻求简便的、反应条件温和、成本低廉的手性环氧化合物制备方法有十分重要的意义。
 
发明内容：
    本发明的目的在于提出一种（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的合成新方法，以便以其为手性原料，可以在简便、反应条件温和、成本低廉的条件下合成替卡格雷关键的手性中间体砌块（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺。
本发明提出的（S）-3,4二氟苯基环氧乙烷的合成方法路线见附图2。
一种合成制备（S）-3,4-氟苯基环氧己烷的方法，其特征在于，合成步骤如下：
（1）在甲磺酰胺存在下，以t-BuOH/H2O为溶剂，AD-mix-α为氧化剂，对3,4-二氟苯乙烯进行Sharpless的AD反应，生成（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇；
（2）将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇“一锅法”和原乙酸三乙酯混合，一定温度下反应缩合后，得环状缩合物中间体；
（3）将该环状状缩合物中间体和溴试剂混合，反应，完成后加入水，分出有机层，经处理得溴代物中间体；
（4）步骤（3）所得溴化物中间体在有机溶剂中，在无水碳酸钾存在下加热反应，即得（S）-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷。
进一步的，所述步骤（2）中，是将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇首先和原乙酸三乙酯混合，10℃--100℃下反应，反应缩合后，蒸除过量的原乙酸三乙酯，得环状缩合物中间体。
进一步的，所述步骤（3）反应温度为10℃--100℃。
进一步的，所述步骤（3）溴试剂为乙酰溴或三甲基溴硅烷。
进一步的，所述步骤（4）中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈极性溶剂。
本发明的优点在于：反应步骤短，反应条件温和，所得产物光学纯度高。
附图说明
图1是背景技术中文献【1】的（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷合成路线图。
    图2是本发明的方法合成路线图。
具体实施方式：
实施实例1：
  （1）在反应容器内，放入t-BuOH/H2O（10ml，v/v = 1:1），AD-mix-α （2.0g），混合搅拌15分钟后，加入甲磺酰胺（158mg，1.66mmol），再搅拌15分钟后加入3,4-二氟苯乙烯（193mg，1.38mmol,）室温下搅拌24小时。加入亚硫酸钠2.0g，继续搅拌1小时，反应混合物用水（30ml）处理，CH2Cl2萃取（3×50ml），合并有机相，硫酸镁干燥。经减压除去溶剂后，得固体物216mg，收率90﹪。1H NMR (CDCl3, 400MHZ ), δ：7.01-7.04（m，3H），4.57-4.59（m，1H），4.10-4.14(m，1H),   3.87-3.87(m，1H)。
（2）将（24.7g，0.142mol ）的（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇，70ml二氯甲烷投入三口瓶中，搅拌溶解升温至50℃，加入25.27克原乙酸三乙酯，反应一小时后，终止反应，蒸出低沸点物质，得环状缩合物中间体 34克 。不用纯化，直接用于下步反应，收率100%。
上述环状缩合物中间体34克溶于50ml二氯甲烷，加乙酰溴19.18克反应2h后，向体系中加入70ml水终止反应，收集有机层，水层再用二氯甲烷萃取二次，硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷后得粘状物35.6克，收率90%。即溴代物。
上述溴代物35.6克，70ml甲醇，无水碳酸钾，回流反应1h，完成反应后，减压蒸出甲醇，残余物溶于70ml二氯甲烷，加入30ml水，洗两遍。有机层加入硫酸镁干燥。减压蒸出二氯甲烷。在减压下蒸馏，收集70-73度馏份/10mmHg，得产品17.7克，收率80%，即（S）-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷。
实施实例2：
（1）在反应容器内，放入t-BuOH/H2O（5ml，v/v = 1:1），AD-mix-α （1.0g），
混合搅拌15分钟后，加入甲磺酰胺（79mg，0.83mmol），再搅拌15分钟后加入3,4-二氟苯乙烯（96.5mg，0.69mmol,）室温下搅拌24小时。加入亚硫酸钠1.0g，继续搅拌1小时，反应混合物用水（15ml）处理，CH2Cl2萃取（3×50ml），合并有机相，硫酸镁干燥。经减压除去溶剂后，得固体物104.4mg，收率87﹪。
1H NMR (CDCl3, 400MHZ ), δ：7.01-7.02（m，3H），4.56-4.60（m，1H），4.12-4.15(m，1H),   3.88-3.89(m，1H)。
（2）将（12.4g，0.071mol ）的（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇，35ml二氯甲烷投入三口瓶中，搅拌溶解升温至50℃，加入12.64克原乙酸三乙酯，反应一小时后，终止反应，蒸出低沸点物质，得环状缩合物中间体 17克 。不用纯化，直接用于下步反应，收率100%。
上述环状缩合物中间体17克溶于50ml二氯甲烷，加三甲基溴硅烷10.86克反应2h后，向体系中加入35ml水终止反应，收集有机层，水层再用二氯甲烷萃取二次，硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷后得粘状物17.8克，收率90%。即溴代物。
上述溴代物17.8克，35ml乙醇，无水碳酸钾，回流反应1h，完成反应后，减压蒸出乙醇，残余物溶于35ml二氯甲烷，加入15ml水，洗两遍。有机层加入硫酸镁干燥。减压蒸出二氯甲烷。在减压下蒸馏，收集72-75度馏份/10mmHg，得产品8.9克，收率80%，即（S）-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷。

Claims (5)

1.一种合成制备（S）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法，其特征在于，合成步骤如下：
（1）在甲磺酰胺存在下，以t-BuOH/H2O为溶剂，AD-mix-α为氧化剂，对3,4-二氟苯乙烯进行Sharpless的AD反应，生成（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇；
（2）将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇“一锅法”和原乙酸三乙酯混合，一定温度下反应缩合后，得环状缩合物中间体；
（3）将该环状状缩合物中间体和溴试剂混合，反应，完成后加入水，分出有机层，经处理得溴代物中间体；
（4）步骤（3）所得溴化物中间体在有机溶剂中，在无水碳酸钾存在下加热反应，即得（S）-（3,4-二氟苯基）环氧乙烷。
2.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，是将（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇首先和原乙酸三乙酯混合，10℃--100℃下反应，反应缩合后，蒸除过量的原乙酸三乙酯，得环状缩合物中间体。
3.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）反应温度为10℃--100℃。
4.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）溴试剂为乙酰溴或三甲基溴硅烷。
5.根据权利1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈极性溶剂。
CN201310043982.8A 2013-02-04 2013-02-04 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法 Expired - Fee Related CN103073525B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310043982.8A CN103073525B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310043982.8A CN103073525B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103073525A true CN103073525A (zh) 2013-05-01
CN103073525B CN103073525B (zh) 2015-01-28

Family

ID=48150244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310043982.8A Expired - Fee Related CN103073525B (zh) 2013-02-04 2013-02-04 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103073525B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105671099A (zh) * 2016-01-26 2016-06-15 中国科学院成都生物研究所 一种制备光学纯二氟苯基环氧乙烷的方法
CN115710158A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法
CN115894496A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 上海贝美医药科技有限公司 一种替格瑞洛及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008018822A1 (en) * 2006-08-05 2008-02-14 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of aromatic cyclopropane esters and amides
CN101495444A (zh) * 2006-08-05 2009-07-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于制备光学活性环丙胺的方法
WO2012001531A2 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008018822A1 (en) * 2006-08-05 2008-02-14 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of aromatic cyclopropane esters and amides
CN101495442A (zh) * 2006-08-05 2009-07-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于制备芳族环丙烷酯及酰胺的化学方法
CN101495444A (zh) * 2006-08-05 2009-07-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于制备光学活性环丙胺的方法
WO2012001531A2 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
柳文敏 等: "用 Sharpless 不对称双羟化反应合成手性 β-氨基醇", 《有机化学》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105671099A (zh) * 2016-01-26 2016-06-15 中国科学院成都生物研究所 一种制备光学纯二氟苯基环氧乙烷的方法
CN115710158A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法
CN115894496A (zh) * 2021-09-30 2023-04-04 上海贝美医药科技有限公司 一种替格瑞洛及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103073525B (zh) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103073525B (zh) 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
CN105949118A (zh) 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN109535120B (zh) 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法
KR101810515B1 (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
CN114736151B (zh) 一种帕罗韦德关键中间体制备方法及化合物的结构式
CN113024489A (zh) 一种奥司他韦合成工艺杂质的制备方法
CN114262278B (zh) 一种制备磷酸奥司他韦的方法
JP2012524044A (ja) ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法
CN103804414A (zh) 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
WO2012062109A1 (zh) 阿利克仑的药物中间体的制备方法
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成
CN106187837B (zh) 一种氟苯尼考中间体、及其制备方法和氟苯尼考的制备方法
Chaumont-Olive et al. Total synthesis of spiromastilactone A
CN104987302B (zh) N,n‑二乙基‑甲酸4‑卤代甲基‑3,5‑二甲基‑苯酚酯化合物及其制备方法
CN103421059B (zh) 一种氨柔比星的合成方法
CN113372235B (zh) 1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法
CN103833717A (zh) 一种奈必洛尔的合成方法
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
JP2001302658A (ja) ３−イソクロマノン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150128

Termination date: 20210204

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee