CN110372703A - 五元杂环并嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents

五元杂环并嘧啶类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种作为TLR7激动剂的五元杂环并嘧啶类化合物、含有这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物和药物组合物用于提高TLR7的活性的用途。所述化合物或药物组合物可以用于治疗疾病如肝脏相关疾病、肿瘤或艾滋病。所述化合物具有如下式(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、Y、Z、A和B为如本文定义的。

Description

五元杂环并嘧啶类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及作为TLR7激动剂的五元杂环并嘧啶类化合物、含有这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物和药物组合物用于提高TLR7的活性的用途。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-kB和干扰素调节因子的激活。这导致多种细胞反应，包括生产干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)高度同源。因此TLR7配体在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。IFN-α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。因此，开发高选择性的TLR7激动剂用于治疗疾病，包括病毒感染性疾病在临床上具有重要的安全性意义。TLR7激动剂已有临床研发结果报道，如咪喹莫特、瑞喹莫德、GS-9620。据报道，在临床上，这些药的副作用依然比较明显。所以，开发更高选择性、更好活性和安全性的新颖TLR7激动剂仍然有很大的临床意义。我们发现了一系列结构新颖的五元杂环并嘧啶衍生物，具有高活性和高选择性的TLR7激动剂。
目前，已有数个TLR7激动剂进入临床试验。其中，Gilead已将TLR7激动剂GS-9620推进到临床II期用于治疗慢性乙肝病人(D.Allen,et al,Allen,D.et al,WO2016/044183)。据报道，临床数据显示，GS-9620具有较好临床耐受性和安全性，但是，没有显著降低HBeAg以及HBsAg，也没有发现相应单抗显著增加。
本专利申请人通过反复的研究，发现了一类结构新颖的TLR7激动剂，经实验证实，其具有更高的TLR7活性，更好的TLR8选择性，更高的动物肝脏富集度，以及更好的hPBMC的IFN-α诱导活性。因此，这类新颖的TLR7激动剂会显示更好的抗乙肝疗效,同时具有更好的安全性。
发明内容
本发明提供五元芳环并嘧啶类化合物，其用作TLR7激动剂。具体地，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、Y、Z、A和B为如本文定义的。
本发明还提供如下式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)和(I-9)的化合物，
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、Y、Z、A和B为如本文定义的。
本发明提供一种五元杂环并嘧啶类化合物，包括，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；其中，
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、甲酰基、乙酰基；
当Y为N时，R1不存在；
Z选自C、N或S；其中，
当Z为C时，R2选自氢原子、卤素或C1-C3烃基，优选氢原子、氟原子及甲基，其中所述C1-C3烃基各自任选地被R10取代，；
当Z为N或S时，R2不存在；并且当Z为N时，Y仅为N；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷或环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)--CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基；其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
其中，所述化合物不是：
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；或
N6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。
根据本发明的一个实施方式，所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-1)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；
当Y为N时，R1不存在；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基，双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在；当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基，其中R可选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢、C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为为具有式(I-2)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；
其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被任选一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-3)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-4)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-5)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-6)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基或乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-或4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻的基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-7)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻的基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，其中所述化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
根据本发明的一个实施方式，根据上述任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，其中所述化合物选自：
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇，
(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇，
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
2-丁氧基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛，
2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮，
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇，
2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇，
2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇，
1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺，
4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯，
(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯，
(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，以及药学上可接受的载体
根据本发明的再一个方面，一种化合物或药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途，其中所述化合物包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括前文所述的药物组合物。
根据本发明的又一个方面，一种化合物或药物组合物在制备用于治疗肝脏相关疾病的药物中的用途，所述肝脏相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物毒性肝病、肝病性肝损伤、肝功能性衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌，优选地所述肝脏相关疾病为乙肝和丙肝，其中所述化合物包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括前文所述的药物组合物。
根据本发明的再一个方面，一种化合物或药物组合物在制备用于***的药物中的用途，其中，所述化合物包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括前文所述的药物组合物。
根据本发明的再一个方面，一种药物组合在制备用于***的药物中的用途，所述肿瘤优选地选自白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或非小细胞肺癌，所述药物组合包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药或前文所述的药物组合物；PD-1抗体、PD-L1抗体或PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂。
根据本发明的再一个方面，一种化合物或药物组合物在制备用于治疗艾滋病的药物中的用途，其中所述化合物包括上述任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括前文所述的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，其包括所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药以及药学上可接受的载体或所述药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。所述疾病为通过激活TLR7受体提升免疫力而得以治疗的相关疾病。在一些实施方式中，所述疾病选自肝脏相关疾病、肿瘤或艾滋病。
本发明还提供药物组合在制备用于***的药物中的用途，所述药物组合包含(1).根据任一种上述的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药或权利要求10的药物组合物及其，和(2)PD-1抗体、PD-L1抗体或PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂。在一些实施方式中，所述肿瘤类型优选地选自白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或非小细胞肺癌。
具体实施方式
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方式，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
一种五元杂环并嘧啶类化合物，包括，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；其中，
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、甲酰基、乙酰基；
当Y为N时，R1不存在；
Z选自C、N或S；其中，
当Z为C时，R2选自氢原子、卤素或C1-C3烃基，优选氢原子、氟原子及甲基，其中所述C1-C3烃基各自任选地被R10取代，；
当Z为N或S时，R2不存在；并且当Z为N时，Y仅为N；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷或环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)--CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基；其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；
其中，该化合物不是：
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；或
N6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。
根据本发明的一种实施方式，所述式(I)的化合物为式(I-1)的化合物、、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；
当Y为N时，R1不存在；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基，双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在；当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基，其中R可选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢、C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物为为具有式(I-2)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，：
其中：
X选自O、S或NR8；
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；
其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被任选一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-3)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-4)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-5)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-6)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基或乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-或4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻的基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-7)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一种实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
根据本发明的一个实施方式，所述式(I)的化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药。
在本文中，如果没有特别地说明或在结构上没有明确的显示，则在上述式I以及式I-1至式I-7的化合物中，当A基团或B基团为环状结构时，R3与R5与A基团以及R4与R9与B基团的连接位点可以为任何合适的位点。
在某些实施方式中，(I)的化合物为选自下述的化合物：
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇
(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
2-丁氧基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇
2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇
2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇
1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(R)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
应当理解，本文所提供化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学稳定且可通过本领域已知技术以及本文所描述的那些技术合成的化合物。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方式中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。同样地，可使用具有光学活性的原料，通过手性合成来获得本发明的光学纯化合物。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
本发明的化合物可以溶剂化形式存在，包括水合物或溶剂合物，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，例如水或乙醇。极性溶剂(特别是水)的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以非溶剂化形式，亦即游离形式存在。例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机盐或无机盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机盐或无机盐。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
在另一个方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。
在仍然另一个方面，本发明还提供药物组合物，其包括所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，药物组合物包括有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药，以及药学上可接受的载体。其中可药用载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。
在另一个方面，本发明还提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药或所述药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。所述疾病为通过激活TLR7受体提升免疫力而得以治疗的相关疾病。在一些实施方式中，所述疾病选自肝病相关疾病、肿瘤或艾滋病。
在一些实施方式中，所述肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物毒性肝病、肝病性肝损伤、肝功能性衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌，优选地所述肝病相关疾病为乙肝和丙肝。
在一些实施方式中，所述肿瘤选自白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，本发明还提供一种药物组合，其包含组分(1).根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药或权利要求10的药物组合物及其，和组分(2).PD-1抗体、PD-L1抗体或PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂。还提供所述药物组合在制备用于***的药物中的用途，所述肿瘤类型优选地选自白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、或非小细胞肺癌。
在仍然另一个方面，本发明还提供用于预防、治疗或改善受试者中的所述肝病相关疾病、肿瘤或艾滋病的方法，其包括向需要其的受试者给药有效量的如本文所述的任一种化合物或药物组合物。
本发明的化合物可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者，所述常规制剂形式为，比如，胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法制备，所述有机或无机添加剂为，比如，赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、***胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。例如，药物组合物中所述化合物4的有效量可以是能实现预期效果的量；例如，在用于口服和肠胃外给药的单位剂量中为约0.005mg/kg的受试者体重至约10mg/kg的受试者体重。
待给药受试者的所述化合物的剂量在相当程度上是可变的，并且可以服从卫生护理专业人员的判断。
出于方便的原因，本发明的化合物可以口服给药。在一个实施方式中，当口服给药时，所述化合物与水或和膳食一起给予。在另一个实施方式中，化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中，并作为混悬剂口服给药。
所述化合物也可以皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜内、舌下、脑内、***内、透皮、直肠、经粘膜、通过吸入或局部给药至耳、鼻、眼或皮肤。给药方式是由卫生护理专业人员判断，并且可以部分取决于医学病症的部位。
在一个实施方式中，本文提供含有所述化合物而不含另外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
本发明的药物组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制成在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。在一个实施方式中，溶液由水溶性盐，比如盐酸盐来制备。通常，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将所述化合物与适合的载体或稀释剂混合，并将适当量的混合物填充到胶囊中来制备。常用的载体和稀释剂包括，但不限于惰性粉状物质，比如多种不同的淀粉、粉状纤维素、尤其是结晶和微晶纤维素、糖比如果糖、甘露醇和蔗糖、谷粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(比如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为下述物质，比如淀粉、明胶和糖(比如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
片剂制剂中可能需要润滑剂以防止片剂和冲压机粘在模具中。润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更特别地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑桔渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以涂布作为调味剂和密封剂的糖，或涂布成膜保护剂，以优化片剂的溶解性能。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中加入一些物质，比如甘露醇配制。
当希望作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以稍微升高其熔点而改变。特别地包括各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质被广泛使用。
所述化合物的作用可以通过合适的制剂而延迟或延长。例如，所述化合物的缓慢溶解的小丸可以被制备并加入片剂或胶囊剂中或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备数种不同溶解速率的小丸，并使用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可以涂布在可预测的期间抵抗溶解的膜。即使是肠胃外制剂也可以通过将所述化合物溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制备成长效的。
有关定义：
除非特别地说明，否则本文所使用的术语应当解释为具有本领域普通技术人员通常所理解的所属领域的相同含义。应当进一步理解的是，除非在本文中明确地定义，否则本文所使用的术语应当解释为具有与其在本说明书的上下文中和相关领域中一致的含义。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm_n指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C3-10环烷基”指该环烷基具有3-10个碳原子。“C0-6亚烷基”指该亚烷基具有0-6个碳原子，当亚烷基具有0个碳原子时，该基团为键。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“任选地被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子任选地被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，即碳和氢以外的原子或含有这些原子的原子团，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、锗、铝、硼。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的部分或全部彼此不同。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-甲基己基、-CH2-环丙基等。
术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链或环状烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的残基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
术语“亚氨基”指-NH-。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C＝CH)、1-丙炔基(-C＝C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C＝CH)、1,3-丁二炔基(-C＝C-C＝CH)等。
术语“环烃基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的或不饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烃基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。
术语“杂环烃基”是指无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系基团，其中部分环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。
3元杂环烃基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烃基的实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烃基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基，6元杂环烃基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-、1,4-二噻烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基，7元杂环烃基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂螺[3.3]庚基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
特别地，本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来加以制备。这包括下面列举的具体实施方式，其与其他化学合成方法相结合的实施方式以及本领域所公认的等同替代方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的具体的实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所描述的溶剂适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，必要时需要本领域技术人员在以已有实施的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或者选择。
本领域任何合成路线中的一个重要考量是为反应性官能团(如本发明中的氨基的保护基。我们借鉴了Greene and Wuts的protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991，将本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明中。
本发明的式I的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述合成路线1和2通用的标准方法来制备。
合成路线1
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
合成路线2
其中，步骤2和3也可以由下列步骤完成：
其中，R1和R2的引入可以由以下合成方法得以实现：
1.由步骤1的原料通过合适的合成化学引入R1和R2，然后开展步骤1的反应；或
2.由经步骤1、或步骤2、或步骤3、或步骤4得到的中间体，通过合适的合成化学引入R1和R2，然后开展余下步骤完成最终产物的合成。
本发明的式I-1的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述合成路线3和4通用的标准方法来制备
合成路线3
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
合成路线4
其中，步骤2和3也可以由下列步骤完成：
其中，R1的引入可以由以下合成方法得以实现：
1.由步骤1的原料通过合适的合成化学引入R1，然后开展步骤1的反应；或
2.由经步骤1、或步骤2、或步骤3、或步骤4得到的中间体，通过合适的合成化学引入R1，然后开展余下步骤完成最终产物的合成。
本发明的式I-2的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述合成路线5和6通用的标准方法来制备。
合成路线5
通用流程5：
从2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或者类似物(商品化试剂)出发，与卤代烃发生烷基化反应引入7-位取代基(见合成路线5)。随后，使其与氨发生亲核取代反应。这样就得到2-氯-4-胺的中间体化合物。最后，在与醇钠或者醇钾，或者其他亲核试剂发生反应。因此，底物中的2-氯置换为烷氧基或其它基团(见合成路线5)。
式I-2化合物也可以由以下合成路线6通用的标准方法来制备。
合成路线6
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
其中，R1的引入可以由以下合成方法得以实现：
1.由步骤1的原料通过合适的合成化学引入R1，然后开展步骤1的反应；或
2.由经步骤1、或步骤2、或步骤3、或步骤4得到的中间体，通过合适的合成化学引入R1，然后开展余下步骤完成最终产物的合成。
本发明式I-3的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述路线7和8通用的标准方法来制备。
合成路线7
通用流程7：
从4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或者类似物(商品化试剂)出发，与卤代烃发生烷基化反应引入在N-1位引入取代基(见合成路线7)。随后，使其与氨发生亲核取代反应。得到6-氯-4-胺的中间体化合物。最后，再与醇钠或者醇钾，或者其他亲核试剂发生反应。将底物中的6-氯置换为烷氧基或其它基团(见合成路线7)。
式I-3化合物也可以由以下合成路线8通用的标准方法来制备。
合成路线8
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
本发明式I-4的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述路线9通用的标准方法来制备。
合成路线9
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
其中，R1的引入可以由以下合成方法得以实现：
1.由步骤1的原料通过合适的合成化学引入R1，然后开展步骤1的反应；或
2.由经步骤1、或步骤2、或步骤3、或步骤4得到的中间体，通过合适的合成化学引入R1，然后开展余下步骤完成最终产物的合成。
本发明式I-5的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述路线10通用的标准方法来制备。
合成路线10
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
本发明式I-6的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述路线11通用的标准方法来制备。
合成路线11
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
其中，R1的引入可以由以下合成方法得以实现：
1.由步骤1的原料通过合适的合成化学引入R1，然后开展步骤1的反应；或
2.由经步骤1、或步骤2、或步骤3、或步骤4得到的中间体，通过合适的合成化学引入R1，然后开展余下步骤完成最终产物的合成。
本发明式I-7的化合物可以由有机合成领域技术人员通过下述路线12通用的标准方法来制备。
合成路线12
其中，步骤1和2也可以通过以下步骤完成
为清楚起见，本发明进一步用实施例来阐述。但是实施例只是作为示例性说明，目的是使本领域的技术人员能够清楚地理解和实施本发明，而不是限制本发明的范围。本领域的技术人员应该知道，为了制备本发明中的化合物的有些反应步骤的次序可以不同，这也落入本发明的范围之内。
本发明所使用的所有溶剂都是市售的，无需进-步纯化即可使用。反应一般是在情性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在AVANCE III HD(300MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD:SPD-M20A(LC)和ShimadzuMicromass 2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词:
aq 含水的；
SEMC1 (2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷；
eq 当量；
1，3-DPPP 1，3-双(二苯基勝基)丙烷；
DCM 二氯甲烷；
PE 石油醚；
DMA N，N-二甲基乙酰胺；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
NMP N-甲基吡咯烷酮；
EtOAc 乙酸乙酯；
i-PrOH 异丙醇；
EtOH 乙醇；
MeOH 甲醇；
nBuOH 正丁醇；
THF 四氢呋喃；
BOC 叔丁氧羰基；
HOAc 乙酸；
NaCNBH3 氰基硼氢化钠；
LAH 氢化铝锂；
9-BBN 9-硼二环壬烷；
MsC1 甲磺酰氯；
RT 室温；
0/N 过夜；
Boc20 二叔丁基二碳酸酯；
TFA 三氟乙酸；
TFAA 三氟乙酸酐；
TEA 三乙胺；
DIBAL-H 二异丁基氢化铝；
NBS 溴代丁二酰胺；
DPPF 1，1'-双(二苯基磷基)二茂铁；
Ph3P 三苯基膦；
Pd(0Ac)2 乙酸钯；
Pd(PPh3P)2Cl2 双(三苯基膦)氯化钯；
Pd2(dba)3 三(亚苄基丙酮)二钯；
n-BuLi 正丁基锂。
化合物经手工或者Chem Draw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有ShimadzuSIL-20A自动进样器和日本岛津DAD:SPD-M20A探测器的岛津LC20AB***进行高效液相色谱分析，采用Shim-pack XR-ODS(2.2μm填料，规格为2.0x50mm)色谱柱。5-100AB_8分钟的方法:应用线性梯度，以95％A(A为0.05％TFA的水溶液)开始洗脱，并以100％B(B为MeCN)结束洗脱，整个过程为8分钟，然后以100％B洗脱2分钟。将色谱柱再平衡0.5分钟达到100:5，总运行时间为12.5分钟。10-100AB_3.4分钟的方法:应用线性梯度，以90％A(A为0.05％TFA的水溶液)开始洗脱，并以100％B(B为乙腈)结束洗脱，整个过程为2.2分钟，然后以100％B洗脱0.7分钟。将色谱柱再平衡0.2分钟达到90:10，总运行时间为3.4分钟。柱温为50℃，流速0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200_400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL10％H2S04中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7024·4H20、5g(NH4)2Ce(IV)(N03)6、450mLH20和50mL浓H2S04而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still，W.C.；Kahn，M.；and Mitra，M.Jouma1of Organic Chemistry，1978，43，2923-2925中所公开技术的类似方法，在Silicycle的40_63μm(230_400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯混合物。在Gilson_281Prep LC322***上釆用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析，所采用的色谱柱是Age11aVenusil ASB Prep C18，150x21.2mm；CHIRALPAKAD-3 0.46cm*10cm,3μm；X select C1819mm*150mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150x30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150x30mm。在流速约为25mL/min，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％TFA、0.25％HC00H或0.5％NH3·H20，总运行时间为8-15分钟。
实施例1：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：4-((2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
在氮气气氛，冰水浴下，向2,4-二氯-7H吡咯[2,3-d]嘧啶(1.00克，5.30毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(40.0毫升)溶液中分批缓慢加入氢化钠(60％wt，0.21克，5.30毫摩尔)。30分钟后，加入4-溴甲基苯甲醛(1.05克，5.30毫摩尔)。随后，将反应液在室温下搅拌过夜。
向反应液中加入氯化铵的饱和水溶液(10毫升)淬灭反应。然后向混合液中加水(20毫升)稀释并用乙酸乙酯(40毫升×4)萃取。合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)。得到1.42克呈白色固体的4-((2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率87％)。
MS(ESI)M/Z：306[M+H+]。
步骤B：2,4-二氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在氮气气氛，0℃下，向4-((2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(1.42克，4.60毫摩尔)的二氯甲烷(50.0毫升)溶液中加入吡咯烷(0.43克，5.98毫摩尔)。搅拌5分钟后，分批缓慢加入醋酸硼氢化钠(1.07克，5.06毫摩尔)。随后，将反应液在室温下搅拌5小时。
向反应液中加水(50毫升)萃灭反应，混合液用二氯甲烷萃取(50毫升×2)。合并后的有机相先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到2.20克呈棕色油状物的2,4-二氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：361[M+H+]。
步骤C：2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升高压反应器中，加入2,4-二氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.20克，6.10毫摩尔)溶于氨的异丙醇溶液(2.00M,30.5毫升，61.0毫摩尔)。反应混合物在100℃下加热搅拌过夜。待反应体系冷却到室温，减压浓缩除去异丙醇。得到2.50克呈黄色固体的粗产物物2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，无需纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：342[M+H+]。
步骤D：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(400毫克，1.20毫摩尔)的正丁醇溶液(20.00毫升)中，依次加入叔丁醇钠(1.15克，12.00毫摩尔),搅拌溶解后，氮气保护下150℃油浴加热反应过夜。
待反应冷却至室温，减压浓缩除去正丁醇。加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，粗产物用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下。色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(0.05％TFA)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。纯化后,低温冻干后得到呈灰色半固体的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(26.5毫克，5.8％收率)。
MS(ESI)M/Z：380[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.52(t,J＝6.5Hz,2H),4.35(s,2H),3.61-3.37(m,2H),3.25-3.00(m,2H),2.28-2.08(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.57-1.44(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。
19F NMR(282MHz,Methanol-d4,ppm):δ-76.85,-77.05。
实施例2和3：(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇和(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇
合成方案
步骤A：(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20克，0.59毫摩尔，1.00当量),(S)-丁烷-1,2-二醇(5.0毫升)以及叔丁醇钾(0.20克，1.79毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，在氮气保护下油浴加热150℃反应过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的TFA)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。减压冻干，得到的62毫克(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇和(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇。这两个化合物用反相柱分离，效果不佳。随后，将120毫克混合物用手性拆分的条件进一步纯化。纯化条件如下，色谱柱：CHIRALPAKAD-3 0.46cm*10cm,3μm；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)和异丙醇；流速：1.0毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从6％升到20％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩。得到19.8毫克呈黄色油状物的(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇和7.1毫克呈白色固体的(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇。
(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.32–4.17(m,2H),3.87–3.81(m,3H),2.75(s,4H),1.86(s,4H),1.72–1.43(m,2H),1.02–0.88(m,3H).
e.e.％＝99.46％
(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(s,2H),5.12–5.04(m,1H),3.89(s,2H),3.84–3.64(m,2H),2.83(s,4H),1.92–1.79(m,4H),1.77–1.63(m,2H),1.00–0.89(m,3H).
e.e.％＝100％
实施例4：7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A:7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.200克，0.59毫摩尔，1.00当量),(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(10.0毫升)以及叔丁醇钾(0.200克，1.79毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，在氮气保护下，油浴加热150℃反应过夜。
待反应体系冷却到室温，往反应混合液倒入冰水中(30毫升)淬灭反应。乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50毫升×3次)反洗，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的残余物通过C18柱层析纯化。纯化条件如下，Xselect C18 19mm*150mm；洗脱剂：乙腈和水(其中，水相含有0.05％TFA)；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内乙腈由10％升到100％；检测波长：254nm。低温减压冻干得到62.9毫克呈淡绿色固体的7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率20.0％)。
MS(ESI)M/Z：422[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.18(br,s,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(d,J＝6.6Hz,2H),3.94–3.85(m,2H),3.33–3.26(m,4H),3.09–3.06(m,2H),2.27–2.07(m,3H),1.90–1.85(m,2H),1.65–1.61(m,2H),1.38–1.21(m,2H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6,ppm):δ-74.05。
实施例5：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：4-((4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(500毫克,2.96毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。在0℃下搅拌溶解后，缓慢分批加入氢化钠(213毫克,60％重量百分比,5.33毫摩尔)。加料结束后将反应瓶缓慢升至室温下并搅拌15分钟后，将4-甲酰基溴化苄(647毫克,3.25毫摩尔)的缓慢加入。室温搅拌0.5小时后，TLC监测显示原料消失。将混合物倒入冰水(20毫升)中淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取(20毫升X 3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干。浓缩物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚50％)浓缩，得到呈白色固体的4-((4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(400毫克,47.5％)。
MS(ESI)M/Z：287[M+H+]。
步骤B：2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将4-((4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(200毫克,0.70毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(3.00毫升)中,于室温下加入哌啶(178毫克,2.10毫摩尔)。室温搅拌半小时后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(445毫克,2.10毫摩尔)。在室温搅拌4小时后，TLC检测显示原料消失。向反应液中加水(10毫升)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(20毫升x 3)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/5)。减压浓缩，得到呈白色固体的2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(105毫克,42.4％)。
MS(ESI)M/Z：356[M+H+]。
步骤C：2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在10毫升高压反应器中，将化合物2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100毫克,0.282毫摩尔),叔丁醇钾(81毫克,0.85毫摩尔)溶于正丁醇(2.00毫升)。混合物在氮气保护下油浴加热至150℃，搅拌过夜。待反应物冷却到室温后，混合物用水稀释(10毫升)，乙酸乙酯萃取(10毫升X 3)。合并的有机相经过无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得浓缩物用制备型高效液相色谱纯化；条件如下，色谱柱：Waters X-bridgeC185um，19mm*150mm；流动相：水(含有10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到60％；检测波长：254nm，收集产物。浓缩得到呈白色固体的2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(28.6毫克,25.9％)。
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
1H NMR:(300MHz,CD3OD,ppm)：δ7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),6.86(d,J＝3.3Hz,1H),6.46(d,J＝3.3Hz,1H),5.24(s,2H),4.30(t,J＝6.3Hz,2H),3.46(s,2H),2.42-2.32(m,4H),1.78-1.68(m,2H),1.58-1.41(m,8H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例6：4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
合成方案
步骤A：4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
在室温下,将4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(30毫克,0.071毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，然后依次加入甲胺的四氢呋喃溶液(,2摩尔/升,0.053毫升,0.106毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺(45.8毫克,0.355毫摩尔)和对2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(40.4毫克,0.106毫摩尔)。加料完毕后将室温下搅拌16小时。
后处理：向反应液中加入乙酸乙酯(25毫升)，所得混合液先用用饱和食盐水洗涤(15毫升×2次)，有机相无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化。
纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，收集产物并浓缩至干。得到18.9毫克呈白色固体的4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的三氟乙酸盐(收率48％)。
MS(ESI)M/Z：437[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(s,1H),5.79(s,2H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),4.35(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.21-3.00(m,2H),2.82(s,3H),2.29-2.10(m,2H),2.08-1.90(m,2H),1.89-1.72(m,2H),1.60-1.40(m,2H),0.97(t,J＝6.4Hz,3H)。19F NMR(300MHz,CD3OD)δ–77.31。
实施例7：2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.200克，0.59毫摩尔，1.00当量)，环戊基甲醇(5.0毫升)以及叔丁醇钾(0.200克，1.79毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，在氮气保护下反应物在150℃下搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，将反应液倒入冰水(30毫升)中。用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，饱和盐水(50毫升×3次)反洗。无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残余物通过C18柱层析纯化，纯化条件如下：Xselect C18 19mm*150mm；洗脱剂为乙腈和水(其中水含有0.05％甲酸)；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。低温减压冻干，得到68.9毫克呈蓝黑色固体的2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率27.34％)。
MS(ESI)M/Z：406[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.31(s,2H),4.30(s,2H),4.17(d,J＝6.9Hz,2H),3.27(s,4H),2.42–2.27(m,1H),2.13(s,4H),1.85–1.81(m,2H),1.76–1.59(m,4H),1.49–1.31(m,2H)。
实施例8：2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.200克，0.59毫摩尔，1.00当量),4-吡啶甲醇(1.27克，11.7毫摩尔，20.00当量)以及叔丁醇钾(0.200克，1.79毫摩尔，3.00当量)。反应溶液搅拌溶解后，在氮气保护下加热至100℃反应过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应液倒入冰水(30毫升)中。然后用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并后的有机相用饱和盐水(50毫升×3次)反洗，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的残余物通过C18柱层析纯化。纯化条件如下，Xselect C18 19mm*150mm；洗脱剂为乙腈和水(水相含有0.05％氨水)；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。低温减压冻干，得到43.0毫克(收率17.76％)呈黄色固体的2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H),7.18–7.08(m,6H),6.99(d,J＝3.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.15(s,2H),3.49(s,2H),2.36(s,4H),1.65(s,4H)。
实施例9：2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升的高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.200克，0.59毫摩尔，1.00当量),3-吡啶甲醇(5.0毫升)以及叔丁醇钾(0.200克，1.79毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，反应混合物在氮气保护下加热至150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭反应。乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。用饱和盐水(50毫升×3次)反洗，无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到的残余物通过制备型反相高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XselectC18 19mm*150mm；洗脱剂：乙腈和水(水相含有0.05％氨水)；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈由10％升到100％；检测波长：254nm。低温减压冻干，得到68.9毫克呈黄色固体的2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率28.5％)。
MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：δ8.67(d,J＝1.5Hz,1H),8.51–8.49(m,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.33(m,1H),7.22–7.07(m,6H),6.99(d,J＝3.5Hz,1H),6.47(d,J＝3.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.19(s,2H),3.50(s,2H),2.37(s,4H),1.66(s,4H)。
实施例10和11：(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(S)及(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺消旋物
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20克，0.59毫摩尔，1.00当量),2-戊醇(5.0毫升)以及叔丁醇钾(0.20克，1.79毫摩尔，3.00当量)。反应混合物搅拌溶解后，在氮气保护下加热至150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)溶至澄清，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到132毫克2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
将132毫克的消旋体手性拆分。纯化条件如下，色谱柱：CHIRALPAKAD-3 0.46cm*10cm，3μm；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)和异丙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在10分钟内，异丙醇从6％升到20％；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到50.3毫克呈无色油状物的(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率22％)和43.9mg呈无色油状物的(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率19.0％)。
(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-dppm):δ7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),5.25–5.16(m,3H),4.95(s,2H),3.49(s,2H),2.54(s,4H),1.80(s,4H),1.60–1.39(m,4H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).
ee％＝99.52％
(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.31-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),5.25–5.16(m,3H),4.95(s,2H),3.72(d,J＝7.5Hz,2H),2.55(s,4H),1.80(s,4H),1.74–1.57(m,4H),1.55-1.40(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).
ee％＝100.00％
实施例12：4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
合成方案
步骤A：6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
室温下将6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(990毫克,2.35毫摩尔)以及叔丁醇钾(792毫克,7.059毫摩尔)溶于4-羟甲基四氢吡喃(8.00毫升),再在150摄氏度下反应16小时。检测反应完全后，冷却的反应体系浓缩至干并溶于乙酸乙酯(100毫升)中。所得溶液有机相用饱和食盐水(50毫升X3)洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。所得残余物通过高压色谱纯化，条件如下。色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并浓缩至干，得到呈棕色固体的6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.00克,收率78％)。
MS(ESI)M/Z：500，502[M+H+]。
步骤B：4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
在室温下，将6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(940毫克,1.88毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中，然后向混合物中依次加入氰化锌(154.4毫克,1.31毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(173.8毫克,0.15毫摩尔)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁(83.4毫克,0.15毫摩尔)。加料完毕后将反应体系升温至100℃，在氮气保护下搅拌16小时。检测反应完全后将反应体系降至室温并溶于乙酸乙酯(500毫升)中。所得溶液有机相用饱和食盐水(100毫升X 3)洗涤后,用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。得到的粗产物经制备型高效液相色谱纯化,条件如下。色谱柱：X-select C18，19mm*150mm；流动相：水(0.05％甲酸)和乙腈；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到40％；流速：25毫升/分钟；检测波长：254nm，收集产物并浓缩至干。得到呈粉红色固体的4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈甲酸盐(295毫克，收率35％)。
MS(ESI)M/Z:447[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(s,1H),5.45(s,2H),4.29(s,2H),4.23-4.04(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.54-3.34(m,2H),3.31-3.07(m,4H),2.15-1.98(m,5H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.49(m,2H)。
实施例13：2-丁氧基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A:4-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
在氮气氛并于冰浴下，向100毫升的三口圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(30.0毫升)以及氢化钠(450毫克，11.23毫摩尔，3.00当量)。搅拌均匀后，向反应混合物中加入6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.00克，3.74毫摩尔，1.00当量)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物置于冰浴下搅拌10分钟。然后，向其中加入4-(溴甲基)苯甲醛(890毫克，4.49毫摩尔，1.20当量)。将反应体系升至室温并搅拌过夜。
往反应体系中加入冰水(150毫升)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并有机相。饱和氯化钠水溶液(2×150毫升)反洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩溶剂后得到残余物。残余物通过柱层析层析纯化[洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚(5％-20％)]，得到1.12克呈淡黄色固体的4-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率77％)。
MS(ESI)M/Z:384，386[M+H+]。
步骤B:4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
往30毫升高压反应器中依次加入4-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛((1.12克，2.92毫摩尔，1.00当量)，氨的异丙醇(2M,30.0毫升)溶液。混合均匀后将反应体系置于90℃下搅拌16小时。
待反应体系冷却到室温后，反应液真空浓缩，残余物通过硅胶柱柱层析层析纯化[洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(0％—10％)]，得到0.85克(收率80％)呈淡黄色固体的4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z:366，368[M+H+]。
步骤C:6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气氛，冰浴下，向100毫升三口烧瓶加入4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.85克，2.34毫摩尔，1.00当量)，二氯甲烷(20.0毫升)以及吡咯烷(0.50克，7.02毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，再分批次缓慢加入醋酸硼氢化钠(1.49克，7.02毫摩尔，3.00当量)。加料完成后，室温搅拌16小时。
往反应瓶中加入冰水(50毫升)淬灭反应，所得混合物用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。将合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(2×50毫升)反洗，无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶剂，残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，并通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到0.86克呈白色固体的6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率87％)。
MS(ESI)M/Z:422，424[M+H+]。
步骤D:6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.10毫克，0.23毫摩尔，1.00当量)，正丁醇(8.0毫升)溶液以及叔丁醇钾(0.16克，1.43毫摩尔，6.00当量)。混合均匀后，在150℃中搅拌16小时。
待反应体系冷却到室温，往反应体系中加入冰水(30毫升)。所得溶液用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并后的有机相用饱和盐水(3×50毫升)反洗，无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶剂，得到的残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的TFA)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干，得到20.0毫克呈白色固体的6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率18％)。
MS(ESI)M/Z:458，460[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.68(br,s,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(s,1H),5.32(s,2H),4.31(d,J＝5.4Hz,2H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),3.39–3.26(m,2H),3.08–3.01(m,2H),2.08–1.87(m,2H),1.84–1.81(m,2H),1.70–1.60(m,2H),1.45–1.32(m,2H),0.95–0.88(m,3H).
19F NMR(282MHz,DMSO-d6,ppm)：δ–74.2.
实施例14：2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将化合物4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(30毫克,0.07毫摩尔),溶于四氢呋喃(1.0毫升)中。之后，在0℃下，分批缓慢加入四氢锂铝(8.0毫克,0.21毫摩尔)。所得混合物在氮气保护下加热回流搅拌5小时。待反应物冷却到室温后，混合物用水淬灭(10毫升)。所得反应混合物用乙酸乙酯萃取(10毫升x 3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干。得到的粗产物用制备型高效液相色谱纯化，条件如下。色谱柱：Waters X-bridge,C18，5um，19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈由25％升到60％；检测波长：254nm],浓缩得到呈淡黄色固体的2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.9毫克,收率18％)。
MS(ESI)M/Z:394[M+H+]。
1H NMR:(300MHz,CD3OD,ppm)：δ7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.20(s,1H),5.30(s,2H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.68(s,2H),2.64-2.60(m,4H),2.20(s,3H),1.85-1.80(m,4H),1.79-1.67(m,2H),1.53-1.41(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例15：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
合成路线
步骤A：6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50毫升封管中，加入6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.00克,15.00毫摩尔)和氨的异丙醇溶液(2.0M,22.5毫升,45.0毫摩尔)。于50℃下搅拌16小时。检测反应完全后，将冷却后的反应体系浓缩至干。得到呈棕色固体状物的产物6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.01克，收率97％)产物。
MS(ESI)M/Z:247，249[M+H+]。
步骤B：4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4.00克,14.5毫摩尔)的无水N,N-二甲基甲酰胺(40.0毫升)溶液中。于0℃下分批加入氢化钠(582毫克,14.5毫摩尔)。并在0℃下搅拌1小时，然后将4-(溴甲基)苯甲醛(2.89克,14.5毫摩尔)加入混合物中。加料完毕后将反应体系置于室温下搅拌1小时。检测反应完全后，用饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(200毫升x 2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(200毫升x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到呈棕色固体的4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(4.80克,收率90.5％)。
MS(ESI)M/Z:367，369[M+H+]。
步骤C：6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(2.00克,5.45毫摩尔)的二氯甲烷(50.0毫升)溶液中，依次加入醋酸(20毫克)和吡咯烷(0.45毫升)并搅拌20分钟。然后在0℃下向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.06克,19.15毫摩尔)。加料完毕后将反应体系升至室温并继续搅拌8小时。检测反应完全后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用二氯甲烷(100毫升x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。所得残余物与20毫升的石油醚一起搅拌搅拌,2分钟后有固体析出。过滤，收集滤饼。滤饼烘干，得到呈棕色固体的6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.60克,收率69.5％)。
MS(ESI)M/Z:420，422[M+H+]。
步骤D：6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下将6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.40克,3.33毫摩尔)溶于正丁醇(16.0毫升)中，然后向其中加入叔丁醇钾(1.12克，10.00毫摩尔)。加料完毕后将反应体系在150摄氏度下反应16小时。检测反应完全后，将反应体系降至室温。向其中加入乙酸乙酯(100毫升)。用饱和食盐水(100毫升x 2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。得到呈棕色固体的6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.42克,收率92％)。
MS(ESI)M/Z:458，460[M+H+]。
步骤E：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
在室温下，将6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.40克,3.05毫摩尔)溶于甲醇(50.0毫升)。然后向其中依次加入三乙胺(924毫克,9.15毫摩尔)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(112毫克,0.06毫摩尔)。加料完毕后将反应体系用一氧化碳置换。升温至100摄氏度，在5MPa的一氧化碳气压下搅拌16小时。检测反应完全后将反应体系降至室温并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/8)，收集产物并浓缩至干，得粗品用制备型反相高效液相色谱纯化。纯化条件如下。色谱柱：Waters X-bridge，C18，19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；梯度：在8分钟内，乙腈从50％升到60％乙腈；流速：25毫升/分钟；检测波长：254nm，收集产物并浓缩至干，得到呈浅黄色固体的4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(1.00克，收率74％)。
MS(ESI)M/Z:438[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.37(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),5.71(s,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.58(s,2H),2.62-2.44(m,4H),1.78-1.69(m,6H),1.54-1.41(m,2H),0.96(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例16：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
合成方案
步骤A：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
向一个10毫升单口瓶中，加入化合物(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(150毫克,0.37毫摩尔)和二氯甲烷(2.0毫升)。搅拌溶解后,向其中加入二氧化锰(96.0毫克,1.10毫摩尔)。混合物在室温条件下搅拌过夜。将反应液过滤，并用二氯甲烷(10毫升x 3)洗涤滤饼。滤液减压旋浓缩，得到的粗产物用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下。色谱柱：Waters X-bridge,C18，5um，19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到60％；流速：25毫升/分钟；检测波长：254nm。收集产物，浓缩得到4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(37.0毫克,收率25％,白色固体)。
MS(ESI)M/Z:408[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm)：δ9.55(s,1H),7.41(s,1H),7.26-7.20(m,4H),5.68(s,2H),4.37(t,J＝6.6Hz,2H),3.62(s,2H),2.60-2.52(m,4H),1.89-1.69(m,6H),1.52-1.42(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17：2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇
在室温下，将四氢铝锂(65.1毫克,1.71毫摩尔)加入到4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(250毫克,0.58毫摩尔)的四氢呋喃溶液中。然后，在室温下搅拌16小时。TLC检测反应完全后，反应体系用氯化铵的饱和水溶液(1.0毫升)淬灭。乙酸乙酯(2x 100毫升)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。所得残余物用反相柱纯化，纯化条件如下。色谱柱：Waters X-bridge,C18，5um，19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到60％；流速：25毫升/分钟；检测波长：254nm。收集产物馏分并浓缩至干，得到呈棕色固体的(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(100毫克，收率43％)。
MS(ESI)M/Z:410[M+H+]。
步骤B：2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下将氯化亚砜(145毫克，1.22毫摩尔)加入到(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(100毫克,0.244毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室温下搅拌2小时后，将乙醇(10毫升)滴入反应液中，混合物继续搅拌10分钟。检测反应完全后，将反应体系浓缩至干。所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，条件如下。色谱柱：Waters X-bridge,C18，5um，19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到60％；流速：25毫升/分钟；检测波长：254nm。收集产物并浓缩至干。得到呈白色固体的2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(10.9毫克,9％)
MS(ESI)M/Z:438[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H),6.51(s,1H),5.42(s,2H),4.50(s,2H),4.42-4.25(m,4H),3.47-3.40(m,2H),3.32-3.27(m,4H),2.05(s,4H),1.75-1.66(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例18：1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮
合成方案
步骤A：1-(2,4-二氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮
在氮气氛围下，向一个250毫升三口烧瓶，加入2,4-二氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0克，30.58毫摩尔)的四氢呋喃(100.0毫升)溶液。于-78摄氏度下搅拌10分钟后，向反应液中滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.6摩尔/升，19.1毫升，32.11毫摩尔)。1小时后，滴入乙酸酐(9.36克，91.68毫摩尔)。滴加完毕，将反应液缓慢升温至-40℃，并保持在该温度下，搅拌2小时。
冰水浴下，向反应液中滴加饱和的氯化铵溶液(150毫升)，所得混合液用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。剩下的固体残余物通过柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。收集产物，减压浓缩，得到1.70克呈白色固体的1-(2,4-二氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(收率15％)。
MS(ESI)M/Z:370[M+H+]。
步骤B：1-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮
向一个100毫升圆底烧瓶中加入1-(2,4-二氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(1.70克，4.59毫摩尔)的四氢呋喃(18.0毫升)与水(6.0毫升)的混合溶剂。然后加入一水合氢氧化锂(1.90克，45.9毫摩尔)。随后，反应混合物在室温下搅拌2小时。
将反应液静置，分出有机相。水相用乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取。合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到1.06克白色固体1-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮。无需纯化，粗产物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:230[M+H+]。
步骤C：4-((6-乙酰基-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向一个100毫升圆底烧瓶中加入1-(2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(1.75克，7.61毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(40.0毫升)溶液。在0℃搅拌下，分批加入氢化钠(0.34克，60％wt，9.13毫摩尔)。加料完成后，将反应液在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下向反应液中加入4-(溴甲基)苯甲醛(1.82克，9.13毫摩尔)。所得混合液在室温下搅拌过夜。
向反应液中加水(50毫升)稀释，混合液用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取。合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到2.57克(收率97％)呈黄色固体的4-((6-乙酰基-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z:348[M+H+]。
步骤D：4-((6-乙酰基-4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向一个500毫升圆底烧瓶中加入4-((6-乙酰基-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(2.57克，7.38毫摩尔)和氨的异丙醇溶液(2摩尔/升，100毫升，200毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌过夜。
将反应液浓缩。向浓缩后的固体中加水(100毫升)，搅拌30分钟后过滤。滤饼用***洗涤(20毫升×2次)。烘干滤饼，得到2.32克(96％)呈黄色固体的4-((6-乙酰基-4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z:329[M+H+]。
步骤E：1-(4-氨基-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮
向一个100毫升圆底烧瓶中加入4-((6-乙酰基-4-氨基-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(1.00克，3.04毫摩尔)和吡咯烷(0.65克，9.1毫摩尔)的二氯甲烷(20.0毫升)溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟后，冷却至0℃并搅拌10分钟。向其中加入醋酸硼氢化钠。加料完成，将反应液在室温下搅拌3小时。
向反应液中加水(20毫升)稀释，混合液用二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物通过柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，收集产物，减压浓缩，得到263毫克(收率23％)呈黄色固体的1-(4-氨基-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮。
MS(ESI)M/Z:384[M+H+]。
步骤F：1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮甲酸盐
向一个10毫升封管中加入1-(4-氨基-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(150毫克，0.39毫摩尔)和正丁醇(4.0毫升)，再加入叔丁醇钾(131.5毫克，1.17毫摩尔)。混合均匀后，将反应液在100℃搅拌过夜。
将反应液浓缩，浓缩物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。通过制备型高效液相色谱纯化，纯化条件如下。色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：10分钟内，乙腈从5％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到47.8毫克呈棕色固体的1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮甲酸盐(收率26.2％)。
MS(ESI)M/Z:422[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.50(m,3H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),5.61(s,2H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),3.51(s,2H),2.48–2.31(m,7H),1.74–1.57(m,6H),1.49-1.30(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例19：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在冰水浴中，向一个500毫升三口圆底烧瓶中加入氢化钠(6.42克，160.43毫摩尔)、四氢呋喃(200毫升)以及2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(20.0克，106.95毫摩尔)。在0℃下搅拌30分钟后，向其中加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(21.30克，128.34毫摩尔)。然后将反应装置移至室温下并搅拌2小时，TLC监控发现原料消失。
向反应体系中加入冰水500毫升，分出有机相。水相用乙酸乙酯萃取(300毫升×3次)。合并后的有机相先用水(100毫升×2次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到29.81克的2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。无需纯化，化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:318[M+H+]。
步骤B：2,4-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向一个250毫升的三口圆底烧瓶中依次加入双(频哪醇合)二硼(14.43克，56.78毫摩尔)、4,4-二叔丁基-2,2-二吡啶(0.83克，3.03毫摩尔)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(1.02克，1.51毫摩尔)以及正己烷(150毫升)。溶解后，在50℃下搅拌10分钟。接着，向混合液中加入2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.00克，37.85毫摩尔)的四氢呋喃溶液(50毫升)。随后，将反应体系置于90℃下搅拌。1小时后，LC-MS监控原料消失，停止加热。
待反应液冷却至室温，向反应体系中加入冰水(300毫升)稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(150毫升×3次)。合并后的有机相先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的固体残余物用用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1/1)。收集产物，减压浓缩，得到12.78克的2,4-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
MS(ESI)M/Z：444[M+H+]。
步骤C：2,4-二氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向一个250毫升三口圆底烧瓶中，依次加入2-噻吩甲酸铜(0.24克,1.08毫摩尔)，1,10-菲啰啉(0.48克，0.22毫摩尔)，一水合氢氧化锂(0.96克,21.62毫摩尔)，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(4.21克,11.90毫摩尔)和2,4-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.80克，10.81毫摩尔)。随后，将反应装置抽真空置换氮气，反复三次。然后，加入二氯甲烷(150毫升)。混合物搅拌溶解后，将反应混合物在45摄氏度下搅拌10小时。
待反应液冷却至室温，减压浓缩。得到的固体残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。收集产物，减压浓缩，得到3.21克的2,4-二氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
MS(ESI)M/Z：386[M+H+]。
步骤D：2-氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50毫升高压反应器中依次加入2,4-二氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.00克，5.20毫摩尔)以及氨的异丙醇溶液(20.0毫升，2.0M,40.0毫摩尔)。原料搅拌溶解后，在60℃下搅拌10小时。
待反应液冷却至室温，向反应体系中加入冰水(100毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并后的有机相先用水(50毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到1.25克呈白色固体的2-氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：367[M+H+]。
步骤E：2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛中，向50毫升高压反应器中依次加入叔丁醇钾(1.29克，11.48毫摩尔)，叔丁醇(25毫升)以及2-氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.05克，2.87毫摩尔)。搅拌溶解后，在150℃下搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到0.82克呈白色固体的2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：405[M+H+]。
步骤F：2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向一个50毫升单口瓶中依次加入2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.82克，2.03毫摩尔)，三氟乙酸(20毫升)以及二氯甲烷(20毫升)。在60℃下，搅拌2小时。随后，将反应液减压浓缩。向得到的棕色残留物中加入甲醇(40毫升)，水(20毫升)以及碳酸钾(1.38克，10.00毫摩尔)。搅拌溶解后，在60℃下搅拌2小时。
待反应液冷却至室温，减压浓缩，除去反应液中的甲醇。所得的液体用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)，合并有机相。有机相先用饱和盐水(20毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到0.68克呈白色固体的2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，无需纯化，化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：275[M+H+]。
步骤G：4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向一个100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(0.91克，6.57毫摩尔)，对醛基苄溴(0.52克，2.63毫摩尔)，2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.60克，2.19毫摩尔)和乙腈(50毫升)。搅拌溶解后，在室温下继续搅拌10小时。
将反应液减压浓缩，得到的固体残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)。收集产物馏分，减压浓缩，得到0.71克的4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z：393[M+H+]。
步骤H：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向一个50毫升三口圆底烧瓶中依次加入吡咯烷(0.15克，2.11毫摩尔)，4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.20克，0.51毫摩尔)，二氯甲烷(15.0毫升)以及醋酸硼氢化钠(0.32克，1.53毫摩尔)。在原料搅拌溶解后，将反应液置于室温下搅拌10小时。
向反应液中加水(20毫升)稀释。分出下层有机相，水相用二氯甲烷萃取(20毫升×3次)。合并后的有机相先用饱和盐水(50毫升×2次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得黄色固体用二甲基亚砜(5.0毫升)溶解至澄清，用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％TFA)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到43.1毫克呈白色固体的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率18.9％)。
MS(ESI)M/Z：448[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.65(s,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),5.40(s,2H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(t,J＝6.6Hz,2H),3.37–3.28(m,2H),3.11–3.01(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.89–1.81(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.43–1.31(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-57.62,-74.23.
实施例20：2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2,4,6-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向一个250毫升单口烧瓶中，依次加入氯化铜(1.43克，10.6毫摩尔)、2,4-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.60克，3.6毫摩尔)、20毫升丙酮和20毫升水。将反应在80℃下搅拌2小时。TLC监控发现原料消失。
向反应体系中加入冰水(100毫升)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)。合并的有机相经过减压浓缩，得到0.97克的2,4,6-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。无需纯化，粗产物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：354[M+H+]。
步骤B：2,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50毫升微波管中依次加入2,4,6-三氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.97克，2.8毫摩尔)、氨的异丙醇溶液(20毫升，2.0M，40.0毫摩尔)。将反应管密封，60℃加热10小时，LC-MS监控原料消失。
向反应体系中加入冰水(50毫升)稀释，水相用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相再用水(20毫升×3次)水洗，然后用无水硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩，得到0.96克的2,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：333[M+H+]。
步骤C：2-丁氧基-6-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向一个50毫升微波管中依次加入叔丁醇钾(1.26克，10.8毫摩尔)、20毫升叔丁醇、2,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.90克，2.7毫摩尔)。然后，将反应体系密闭后，于120℃加热10小时，LC-MS监控原料消失。
向反应体系中加入100毫升冰水，水相用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相再用水(50毫升×3次)水洗。将有机相减压浓缩，得到1.02克的2-丁氧基-6-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：371[M+H+]。
步骤D：2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向一个100毫升单口瓶中，依次加入2-丁氧基-6-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.02克，2.7毫摩尔)和三氟乙酸30毫升。反应体系在60℃下加热搅拌2小时。随后将反应液减压浓缩。向得到的粗产物中加入30毫升甲醇、20毫升水以及1.54克碳酸钾。原料搅拌溶解后，将反应液于50℃下加热搅拌两小时。
待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50毫升)稀释，将反应液真空浓缩除去甲醇。得到的水相用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到1.08克粗产物2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：241[M+H+]。
步骤E：4-((4-氨基-2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向一个100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(0.43克，3.1毫摩尔)、对醛基苄溴(0.25克，1.3毫摩尔)、2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.25克，1.1毫摩尔)和乙腈50毫升。将反应体系室温反应10小时，LC-MS监控原料消失。
后反应液减压浓缩，粗品硅胶用柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)。收集产物，减压浓缩，得到0.26克的4-((4-氨基-2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z：359[M+H+]。
步骤F：2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向一个100毫升单口瓶中，依次加入吡咯烷(0.09克，1.3毫摩尔)、4-((4-氨基-2-丁氧基-6-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.20克，0.6毫摩尔)和醋酸硼氢化钠(0.36克，1.7毫摩尔)。将反应体液在室温下搅拌10小时，LC-MS监控原料消失。
将反应液减压浓缩，得黄色固体用二甲基亚砜(4.0毫升)溶解至澄清。然后，用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％TFA)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从20％升到70％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到48毫克呈白色固体的2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率20.9％)。
MS(ESI)M/Z：414[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(br,s,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),6.67(s,1H),5.33(s,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.39-3.30(m,2H),3.13-3.00(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.71–1.62(m,2H),1.46–1.34(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-74.21.
实施例21：4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向一个50毫升三口瓶中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300毫克,0.71毫摩尔)，乙腈(15.0毫升)，叔丁醇钾(240毫克,2.14毫摩尔)和吡啶-4-基甲醇(770毫克，7.06毫摩尔)。原料经搅拌混合均匀后，在90℃下加热反应过夜。
将反应液减压浓缩。粗产物用5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶解，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％TFA)和乙腈；流速:60毫升/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到172毫克呈黄色油状的6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率49％)。
MS(ESI)M/Z：493,495[M+H+]。
步骤B：4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
向10毫升微波管中依次加入6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(172毫克，0.35毫摩尔)，氰化锌(40.8毫升，0.35毫摩尔)，四三苯基磷钯(40.4毫克，0.035毫摩尔)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(19.4毫克，0.035毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(5.00毫升)。在氮气保护下，反应混合物用微波加热至160℃搅拌0.5小时。
待反应液冷却至室温，将反应物过滤，滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集有机相，低温冻干，得到43.6毫克呈白色固体的4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈甲酸盐(收率22.5％)。
MS(ESI)M/Z：440[M+H+]。
1HNMR:(300MHz,CD3OD,ppm)δ8.58–8.49(m,2H),7.51(d,J＝5.4Hz,2H),7.44–7.30(m,3H),7.23–7.16(m,2H),5.55(s,2H),5.38(s,2H),3.87(s,2H),2.89–2.73(m,4H),1.98–1.83(m,4H).
实施例22和23：1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇和2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇
合成方案
步骤A:1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20克，0.59毫摩尔，1.00当量),丁烷-1,2-二醇(5.0毫升)以及叔丁醇钾(0.20克，1.79毫摩尔，3.00当量),搅拌溶解后，在氮气保护下加热至150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干。得到64毫克呈黄色液体的1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇和2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇的混合物。随后，将64毫克混合物用手性拆分的条件进行纯化。纯化条件如下，色谱柱：CHIRALPAKAD-3 0.46cm*10cm,3μm；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)和异丙醇；流速：25.0毫升/分钟；梯度：在10分钟内，梯度从异丙醇40％升至60％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩。得到19.8毫克呈黄色油状物的1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇以及12.9毫克呈黄色油状物的2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇。
1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methol-d4,ppm)δ7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(d,J＝3.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.33–4.17(m,2H),4.10(s,2H),3.90–3.78(m,1H),3.14–2.99(m,4H),2.06–1.88(m,4H),1.72–1.43(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)δ7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.22(s,2H),5.12–5.04(m,1H),4.05(s,2H),3.75–3.64(m,2H),3.11–2.88(m,4H),2.01–1.88(m,4H),1.81–1.66(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例24：2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，依次加入2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20毫克，0.59毫摩尔，1.00当量),3-氧杂环丁甲醇(0.52克，5.93毫摩尔，10.00当量),碳酸铯(0.57克，1.76毫摩尔，3.00当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(10.0毫升)。搅拌溶解后，在氮气气氛中加热至150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，合并有机相。有机相先用饱和盐水(3×50毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶至澄清，并通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下:色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到4.6毫克呈黄色油状物的2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率2％)。
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)δ7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.84–4.78(m,2H),4.62–4.54(m,4H),3.68(s,2H),3.48–3.39(m,1H),2.70–2.50(m,4H),1.90–1.70(m,4H).
实施例25：6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成路线
步骤A：4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯
在冰水浴下，向搅拌的二乙胺基三氟化硫(7.7毫升)的四氯化碳(75.0毫升)溶液中缓慢滴加4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(5.0克，29.0毫摩尔)。然后，将反应装置移至室温下搅拌16小时。
将反应液倾倒入冰水(100毫升)中淬灭，所得混合物用二氯甲烷萃取(50毫升×3次)，合并有机相。有机相先用饱和食盐水反洗(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到4.2克呈无色液体的4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯(收率75％)。无需纯化，直接用于下步反应。
步骤B：(4,4-二氟环己基)甲醇
向置于氮气气氛，冰水浴中的反应瓶中加入***(100.0毫升)和四氢铝锂(475毫克,12.5毫摩尔)。搅拌10分钟后，向其中缓慢滴加含4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯(2.00克,10.4毫摩尔)的***(30毫升)溶液。滴加完成后，将反应移至室温下继续搅拌3小时。
将体系移至冰水浴中，滴加饱和的氢氧化钠的水溶液来淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得1.56克呈黄色液体的(4,4-二氟环己基)甲醇(收率100％)。无需纯化，化合物可直接用于下一步反应。
步骤C：6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.6毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)，(4,4-二氟环己基)甲醇(900毫克，6.0毫摩尔)以及叔丁醇钾(201.6毫克，1.8毫摩尔)。搅拌溶解后，在氮气保护下于100℃下加热搅拌16小时。
待反应体系冷却至室温，将反应液浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，经制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到25.2毫克呈淡黄色类固体的6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率7.6％)。
MS(ESI)M/Z：457[M+H+]。
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-73.5,-89.12(d,J＝246.9Hz,1F),-99.97(tt,J＝300.0Hz,1F)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.90-7.50(m，2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),5.36(s,2H),4.17(d,J＝6.9Hz,2H),3.66(s,2H),2.66-2.39(m,4H),2.26-2.11(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.92-1.80(m,3H),1.78-1.68(m,4H),1.53-1.41(m,1H),1.39-1.09(m,2H)。
实施例26：6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成路线
步骤A：异喹啉-6-羧酸甲酯
将6-溴异喹啉(10.00克，48.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100.0毫升)与甲醇(100.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中依次加入乙酸钠(5.00克，61.0毫摩尔)、三苯基膦(3.00克，11.4毫摩尔)和醋酸钯(2.80克，12.0毫摩尔)。混合物处于通有一氧化碳(300千帕)的高压釜中。将反应液加热至100℃，并搅拌15小时。
将反应物通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×3次)，合并滤液并真空浓缩。向浓缩后的液体中加乙酸乙酯(200毫升)稀释。混合液先用饱和食盐水洗涤(100毫升×3次)，接着用水洗涤(100毫升×2次)，然后用饱和硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到8.9克的异喹啉-6-羧酸甲酯(收率98％)。
MS(ESI)M/Z：188[M+H+]。
步骤B：1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯
在氮气气氛下，向异喹啉-6-羧酸甲酯(8.9克，47.59毫摩尔)的甲醇(100.0毫升)中依次加入乙酸(2.0毫升)和二氧化铂(0.2克)。然后，将反应装置抽真空置换氢气，在氢气气氛下(200千帕)，将反应液加热至40℃，并搅拌3小时。
将反应液通过硅藻土过滤，收集滤液，滤渣用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤，合并滤液并减压浓缩。得到9.00克的1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯。无需进纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：192[M+H+]。
步骤C：2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯
在冰水浴下，将1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯(1.90克，10.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。搅拌混合均匀后，分批次加入氢化钠(600毫克，60％wt，15.0毫摩尔)。加料完成，将混合物移至室温下搅拌1小时。然后，向反应液中加入2-碘丙烷(6.80克，40.0毫摩尔)，并在室温下继续搅拌3小时。
冰水浴下，向反应液中加水(30毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水洗涤(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到2.12克的2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：234[M+H+]。
步骤D：(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇
冰水浴下，向四氢铝锂(1.30克，34.2毫摩尔)的四氢呋喃(40.0毫升)溶液中，缓慢滴加2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯的四氢呋喃(20.0毫升)溶液。加料完成，将反应液移至室温下搅拌2小时。
向置于冰水浴中的反应液缓慢滴加水(30毫升)。混合液通过硅藻土过滤，收集滤液。滤渣用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤，合并滤液。滤液静置，分出上层有机相。水相用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水洗涤(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到5.98克呈无色液体的(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇，无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：206[M+H+]。
步骤E：6-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向置于冰水浴中的反应瓶中加入(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇(205毫克，1.0毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中，然后向其中缓慢滴加二氯亚砜(375毫克，3.0毫摩尔)。滴加完毕，将反应液移至室温下搅拌1小时。
将反应液减压浓缩，得到236毫克呈棕黑色液体的6-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
MS(ESI)M/Z：224[M+H+]。
步骤F：6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在冰水浴中，向将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(170毫克，1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶液中，分批次加入氢化钠(160毫克，60％wt，4.0毫摩尔)。加料完毕，将反应液移至室温下搅拌1小时。然后，向反应液中加入6-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(268毫克，1.2毫摩尔)，室温下搅拌4小时。
向反应液中加水淬灭，混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和食盐水(50毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到230毫克呈黄色油状产物的6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：357[M+H+]。
步骤G：6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.6毫摩尔)，正丁醇(2.0毫升)，叔丁醇钾(189毫克，1.7毫摩尔)。原料混合均匀后，反应液在120℃下，搅拌16小时。
待反应液冷却至室温，将反应液检验浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干。得到最终产物31.7毫克呈白色固体的6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率13.0％)。
MS(ESI)M/Z：395[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.90–7.40(m,2H),7.04–6.89(m,3H),5.28(s,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.57(s,2H),2.86–2.78(m,1H),2.77-2.61(m,4H),1.72–1.62(m,2H),1.47–1.35(m,2H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例27:(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇
合成方案
步骤A：(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇
将4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(30毫克,0.0685毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.00毫升)。搅拌溶解后，在0℃下向反应物中分批缓慢加入四氢锂铝(8.0毫克,0.211毫摩尔)。氮气保护下,混合物在室温条件下搅拌过夜。
反应液用冰水淬灭(10毫升)，乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶至澄清。通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有1％碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩得到5.0毫克呈灰色固体的(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(收率17.8％)。
MS(ESI)M/Z：410[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.46(s,1H),5.45(s,2H),4.49(s,2H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),4.08(s,2H),3.09-2.99(m,4H),2.02-1.92(m,4H),1.76-1.68(m,2H),1.56-1.48(m,2H),0.96(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例28：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
向一个100毫升三口烧瓶中依次加入6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250毫克，0.55毫摩尔)，四三苯基磷钯(63毫升，0.06毫摩尔)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁(61毫升，0.11毫摩尔)，氰化锌(98毫升，1.10毫摩尔)以及锌粉(70毫克，1.10毫摩尔)。油泵抽真空置换氮气三次后，用注射器向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)溶液。搅拌混合均匀后，于110℃下加热搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(50毫升×3次)。合并后的有机相用饱和盐水反洗(100毫升×3次)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到的粗产物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干。得到98毫克呈白色固体的4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率34％)。
MS(ESI)m/z：405[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.72(br,s,2H),7.50–7.44(m,3H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),5.38(s,2H),4.38–4.23(m,4H),3.39–3.25(m,2H),3.16–2.98(m,2H),2.07–1.88(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.69–1.58(m,2H),1.69–1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
19F NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ-74.3。
实施例29：1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：合成1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在40毫升样品瓶中，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，1.18毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)溶液中，依次加入1,4-双(溴甲基)环己烷(634毫克，2.37毫摩尔)和碳酸钾(490毫克，3.55毫摩尔)，将反应体系在60摄氏度搅拌16小时。
后处理：过滤除去固体，滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产品，低温减压冻干。得到白色固体1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(172mg，41％收率)
MS(ESI)M/Z：358[M+H+]。
步骤B：合成1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
氮气保护下，将1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.42毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中，0摄氏度下再加入氢化钠(19毫克，0.46毫摩尔)。搅拌反应30分钟后，升至室温下反应16小时。
后处理：冰水淬灭反应，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液减压除去有机溶剂，残余物通过制备型高效液相色谱柱纯化，纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产品，低温减压冻干。得到白色固体1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80毫克，69％收率)。
MS(ESI)M/Z：278[M+H+]。
步骤C：合成1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
氮气保护下在10毫升封管中，将1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80毫克，0.29毫摩尔)溶于乙腈(5.0毫升)，再依次加入4-吡啶甲醇(494毫克，2.89毫摩尔)和叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)。100摄氏度下反应16小时。
后处理：冰水淬灭反应，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液减压除去有机溶剂，残余物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产品，低温减压冻干得到白色固体1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7.2毫克，7.1％收率)。
MS(ESI)M/Z：351[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.59–8.51(m,2H),7.97(s,1H),7.58–7.51(m,2H),5.54(s,2H),4.61–4.58(m,2H),4.11–4.08(m,2H),2.29–2.16(m,2H),2.13–1.88(m,3H),1.62–1.58(m,2H),1.09–0.96(m,2H).
实施例30：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-甲基-4-羟基甲基吡啶
在氮气气氛，冰水浴下，向2-甲基-4-羧基吡啶(8.00克，58毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)中，分批缓慢加入四氢锂铝(4.40克，11.6毫摩尔)。加料完成后，将反应液移至室温下，搅拌过夜。
冰水浴下，向反应液中依次缓慢滴加水(5.0毫升)，氢氧化钠溶液(4N，5.0毫升，20.0毫摩尔)。随后，加入无水硫酸钠(10.0克)。搅拌10分钟后，将反应物通过硅藻土过滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×3次)。合并滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到2.41克呈棕色液体的2-甲基-4-羟基甲基吡啶(收率33.6％)。
MS(ESI)M/Z：124[M+H+]。
步骤B：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向20毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，乙腈(10.0毫升)，2-甲基-4-羟基甲基吡啶(539毫克，4.4毫摩尔)以及叔丁醇钾(147毫克，1.31毫摩尔)。反应混合物搅拌混合均匀后，在100℃下搅拌过夜。
待反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到37.1毫克呈类白色固体的6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率19.7％)。
MS(ESI)M/Z：430[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.96–7.80(m,1H),7.78–7.52(m,1H),7.27(s,1H),7.19–7.17(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),5.39(s,2H),5.32(s,2H),3.49(s,2H),2.44(s,3H),2.37(s,4H),1.66(s,4H)。
实施例31：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇
2-(三氟甲基)异烟酸(5.00克，26毫摩尔)的四氢呋喃溶液(500毫升)在冰水浴中搅拌10分钟。向其中，分批缓慢加入四氢锂铝(0.98克，26毫摩尔)。加料完成，将反应装置移至室温下搅拌过夜。
冰水浴下，向反应液中依次缓慢滴加水(5.0毫升)以及氢氧化钠溶液(4.0N，5.0毫升)。随后，加入无水硫酸钠(10.0克)。搅拌10分钟后，将反应物通过硅藻土过滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×3次),合并滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)。得到1.80克的(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(收率39.04％)。
MS(ESI)M/Z：178[M+H+]。
步骤B：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向20毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，乙腈(10.0毫升)，(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(785毫克，4.4毫摩尔)以及叔丁醇钾(147毫克，1.31毫摩尔)。反应液搅拌混合均匀后，于100℃下搅拌过夜。
待反应液冷却至室温，将反应液浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，然后用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到69.5毫克呈淡黄色固体的1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率32.8％)。
MS(ES,M/Z)：484[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d,ppm):δ8.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),5.54(s,2H),5.42(s,2H),3.63(s,2H),2.54(s,4H),1.80(s,4H)。
19F NMR(300MHz,Chloroform-d,ppm)：δ–67.9。
实施例32：6-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成路线
步骤A：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇
2-甲氧基异烟酸(5.00克,33.0毫摩尔)的***(50毫升)溶液在冰水浴中搅拌10分钟。向其中，将四氢铝锂(1.90克,49.5毫摩尔)分批缓慢地加入。加完后，将反应装置移至室温下搅拌1小时。
于冰水浴中，向反应液中依次缓慢滴加水(5.0毫升)以及氢氧化钠溶液(4.0N，10.0毫升)。随后，加入无水硫酸钠(20.0克)。搅拌10分钟后，将反应物通过硅藻土过滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×3次),合并滤液并减压浓缩。得到3.80克呈黄色液体的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇。无需纯化，化合物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：140[M+H+]。
步骤B：6-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.6毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(690毫克，6毫摩尔)及叔丁醇钾(216毫克，1.8毫摩尔)。搅拌混合均匀后，在100℃搅拌16小时。
待反应液冷却至室温，将反应液浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到43.5毫克呈白色固体的6-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率13.0％)。
MS(ESI)M/Z：446[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.14(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,2H),7.76(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(s,1H),5.57(s,4H),4.31(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.39–3.30(m,2H),3.11–3.01(m,2H),2.07–1.95(m,2H),1.90–1.77(m,2H)。
19F NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ–74.4。
实施例33：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成路线
步骤A：5-羟甲基噻唑
噻唑-5-甲酸乙酯(3.14克,20.0毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在冰水浴下中搅拌10分钟。向其中分批次缓慢加入四氢铝锂(760毫克,20.0毫摩尔)。加料完成，将反应装置移至室温下搅拌2小时。
冰水浴下，向反应液中依次缓慢滴加水(5.0毫升)以及氢氧化钠溶液(4.0N，10.0毫升)。随后，加入无水硫酸钠(20.0克)。搅拌10分钟后，将反应物通过硅藻土过滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×3次),合并滤液并减压浓缩。得到2.16克黄色液体5-羟甲基噻唑。无需纯化，粗产物可直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：116[M+H+]。
步骤B：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
向10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.6毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)，5-羟甲基噻唑(690毫克，6毫摩尔)以及叔丁醇钾(216毫克，1.8毫摩尔)。搅拌混合混匀后，于100℃下搅拌16小时。
待反应液冷却至室温，将反应液浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，冻干，得到最终产物20.6毫克呈黄色类固体的1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率6.4％)
MS(ESI)M/Z：422[M+H+]。
19F NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)：δ–77.0。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ9.06(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.52–7.40(m,4H),5.81(s,2H),5.60(s,2H),4.38(s,2H),3.54–3.47(m,2H),3.23–3.14(m,2H),2.21–2.15(m,2H),2.07–1.97(m,2H)。
实施例34和35：(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(620毫克，1.81毫摩尔)，2-戊醇(15.0毫升)，叔丁醇钠(1.01克，9.05毫摩尔)。搅拌溶解后，在150℃下加热搅拌过夜。
待反应冷却至室温后。油泵减压浓缩脱去2-戊醇后，加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。粗产物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后，得到185毫克呈白色固体的消旋体6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
将185毫克白色固体的消旋体用手性色谱拆分。分离条件如下，手性柱名称：CHIRALPAK AD-3；手性柱大小：10*0.46cm,3.0μm；流动相:正己烷(含有0.05％二乙胺)/乙醇＝70/30；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩得到26.1毫克呈白色固体的(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率，3.7％)以及31.8毫克呈白色固体的(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率4.5％)。
(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
MS(ESI)M/Z：395[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)：δ7.94(s,1H),7.31–7.22(m,4H),5.41(s,2H),5.36–5.22(m,1H),3.62(s,2H),2.60–2.41(m,4H),1.83–1.71(m,5H),1.68–1.44(m,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
ee％＝100％。
(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm)：δ7.94(s,1H),7.30–7.21(m,4H),5.41(s,2H),5.36–5.24(m,1H),3.60(s,2H),2.60–2.41(m,4H),1.89–1.71(m,5H),1.68–1.42(m,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS(ESI)M/Z：395[M+H+]。
ee％＝99.5％。
实施例36：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升高压反应器中，依次加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(10毫升)，6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)以及叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)。搅拌混合均匀后，在150℃加热搅拌过夜。
待反应物冷却到室温，减压浓缩脱除溶剂。所得的固体残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(2.00毫升)溶至澄清。粗产物用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后，得到30.08毫克呈白色固体的1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率24.6％)。
MS(ESI)M/Z：423[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ7.96(s,1H),7.81–7.52(m,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),5.34(s,2H),4.12(d,J＝6.6Hz,2H),3.87–3.76(m,2H),3.50(s,2H),3.31–3.26(m,2H),2.37(s,4H),2.08–1.97(m,1H),1.76–1.53(m,6H),1.44–1.21(m,2H)。
实施例37：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升高压反应器中,依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(160毫克,0.47毫摩尔)，乙腈(8.00毫升)，4-吡啶甲醇(512毫克，4.7毫摩尔)以及叔丁醇钾(263毫克，2.53毫摩尔)。搅拌混合均匀后，在100℃下搅拌过夜。
待反应物冷却到室温后，向反应体系中加入水(40毫升)淬灭反应。然后，用乙酸乙酯萃取(40毫升×3次)。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶至澄清。粗产物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后，得到39.3毫克呈白色固体的6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率20.1％)。
MS(ESI)M/Z：416[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ8.54(d,J＝5.7Hz,2H),7.97(s,1H),7.91–7.64(m,2H),7.40(d,J＝5.7Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),5.43(s,2H),5.31(s,2H),3.49(s,2H),2.37(s,4H),1.66(m,4H)。
实施例38和39：3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
合成方案
步骤A：己烷-1,3-二醇
在氮气气氛下，向一个500毫升三口烧瓶中分批加入氢化铝锂(4.81克，126.58毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)的溶液。在-40到-30℃下搅拌10分钟后，向反应液中缓慢滴加丁酰乙酸乙酯(20.00克，126.58毫摩尔)。滴加完成，将反应装置移至室温搅拌2小时。
冰水浴下，向反应液中缓慢滴加氯化铵的饱和水溶液(200毫升)。所得混合物减压抽滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯(20毫升×2次)淋洗。合并滤液，分出上层有机相。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，得到的固体残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)。得到6.53克呈无色透明液体的己烷-1,3-二醇(收率43.7％)。
步骤B：3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇甲酸盐和1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
往10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，己烷-1,3-二醇(1.04克，8.8毫摩尔)，叔丁醇钾(148毫克，1.32毫摩尔)以及乙腈(4.0毫升)。原料搅拌混合均匀后，反应混合物在150℃加热搅拌过夜。
待反应液冷却至室温后，将反应液减压浓缩。粗产物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干后得到22毫克(82％纯度)呈白色固体的3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇甲酸盐以及35毫克呈白色固体的1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇(96％纯度，收率18.8％)。
用N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)将22毫克(82％纯度)白色固体3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇甲酸盐粗产物溶至澄清，混合物再次通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后得到10毫克的3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇甲酸盐(收率5.4％)。
3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇甲酸盐
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ7.97(s,1H),7.34-7.25(m,4H),5.49-5.37(m,3H),3.67-3.56(m,4H),2.67-2.50(m,4H),1.98-1.91(m,2H),1.89-1.76(m,4H),1.76-1.62(m,2H),1.52-1.36(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ7.95(s,1H),7.29–7.30(m,4H),5.42(s,2H),4.52–4.47(m,2H),3.81–3.78(m,1H),3.60(s,2H),2.55–2.49(m,4H),2.03–1.91(m,1H),1.83–1.74(m,5H),1.51–1.37(m,4H),0.95–0.91(m,3H)。
实施例40：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：3-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.0克，23.5毫摩尔)，3-(溴甲基)苯甲醛(5.6克，28.2毫摩尔)以及碳酸钾(6.5克，70.5毫摩尔)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100.0毫升)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。
向反应液中加水(100毫升)，混合液用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液(100毫升×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得固体残余物后通过柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到2.10克呈黄色固体的3-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲醛(收率31.3％)。
MS(ESI)M/Z：288[M+H+]。
步骤B：6-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将3-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯甲醛(2.0克，6.94毫摩尔)溶于二氯甲烷(20.0毫升)。然后向其中加入吡咯烷(1.48克，20.83毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下，向反应液中加入醋酸硼氢化钠(2.2克，10.42毫摩尔)。随后，将反应装置移至室温下并搅拌3小时。
向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物通过柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到340毫克呈黄色液体的6-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率14.2％)。
MS(ESI)M/Z：343[M+H+]。
步骤C：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)，乙腈(4.0毫升)，4-吡啶甲醇(317.2毫克，0.92毫摩尔)以及叔丁醇钾(98.3毫克，0.88毫摩尔)。搅拌混合均匀后，在100℃下加热过夜。
将反应液浓缩，残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清。粗产物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到6.2毫克呈棕色固体的6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率5.1％)。
MS(ESI)M/Z：416[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.96–7.60(m,2H),7.41(d,J＝6.0Hz,2H),7.26–7.12(m,3H),7.05–6.95(m,1H),5.43(s,2H),5.34(s,2H),3.49(s,2H),2.45-2.30(m,4H),1.70–1.59(m,4H)。
实施例41：6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(吡啶-4-基)丁-1-醇
向100毫升三口圆底烧瓶中，加入镁屑(2.80克，116.7毫摩尔)以及一粒单质碘颗粒。抽真空换氮气，用注射器加入四氢呋喃(50毫升)。随后，滴加5至10滴1-溴丙烷。在100℃下加热直至溶液由红棕色变为无色透明。接着，将反应混合物在冰水浴下搅拌10分钟，缓慢滴入剩余的1-溴丙烷(11.50克，93.50毫摩尔)，搅拌至镁屑消失。将反应体系降温至零下20℃，逐滴加入4-吡啶甲醛(5.00克，46.7毫摩尔)。加完后，将反应混合物维持在0℃下反应1小时，再自然升温至室温并搅拌1小时。TLC监测发现4-吡啶甲醛消失。
加50毫升冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50毫升×3次)合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50毫升×2次)。经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物经柱层层析法分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10),浓缩得到4.5克呈黄色油状物的1-(吡啶-4-基)丁-1-醇(收率64.3％)。
步骤B：6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐
向一个50毫升的三口圆底烧瓶中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，1-(吡啶-4-基)丁-1-醇(880毫克，5.83毫摩尔)以及叔丁醇钾(98毫克，0.88毫摩尔)。原料搅拌混合均匀后，在80℃下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩，所得残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶清。该粗产物经制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含0.05％甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。低温冻干，得到58.9毫克呈白色固体的6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率40.3％)。
MS(ESI)M/Z：458[M+H+]+。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ8.51-8.39(m,2H),7.93(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.06-6.01(m,1H),5.54-5.19(m,2H),4.17(s,2H),3.21-3.06(m,4H),2.17-1.76(m,6H),1.67–1.36(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例42和43：(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
合成方案
步骤A：(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
向10毫升的高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300毫克，0.88毫摩尔)，叔丁醇钾(296毫克，2.64毫摩尔)，己烷-1,3-二醇(2.08克，17.60毫摩尔)以及乙腈(5.0毫升)。搅拌混合均匀后，在150℃搅拌过夜。
待反应液冷却至室温，过滤。所得滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到57毫克呈白色固体的3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇。
将57毫克消旋体3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇进行手性拆分。分离条件如下，手性柱名称：CHIRAL AD；手性柱大小：0.46cm*10cm，5um；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)/乙醇＝70/30；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到18.2毫克呈白色固体的(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(收率4.9％)以及19.3毫克呈白色固体的(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(91％纯度)。
将19.3毫克粗产物用制备型高效液相色谱纯化，纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到14.1毫克无色半固体体(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(收率3.8％)。
(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，其绝对构型由SAR确定。
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.34-7.25(m,5H),5.49-5.38(m,3H),3.69-3.56(m,4H),2.63-2.52(m,4H),1.96-1.89(m,2H),1.89-1.78(m,4H),1.75-1.63(m,2H),1.52-1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,1H),7.49-7.47(m,4H),5.61-5.46(m,3H),4.37(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.25-3.06(m,2H),2.27-2.09(m,2H),2.09-1.89(m,2H),1.88-1.66(m,2H),1.58-1.38(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
19F NMR(300MHz,Methanol-d4)δ-77.19。
实施例44：2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5-甲基噻唑
在氮气气氛下，向250毫升单口烧瓶中，依次加入四三苯基膦钯(1.26克，1.09毫摩尔)，碳酸钠水溶液(2.0M，6.3毫升，12.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(100.0毫升)，2-溴-5-甲基噻唑(1.68克，9.44毫摩尔)和2,4-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.10克，4.73毫摩尔)。搅拌溶解后，反应液在75摄氏度下加热2小时。
待反应体系冷却至室温，向反应体液中加入冰水(200毫升)。所得混合液用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。收集产物并减压浓缩，得到1.57克呈白色固体的2-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5-甲基噻唑。
MS(ESI)M/Z：415[M+H+]。
步骤B：2-氯-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50毫升高压反应器中依次加入2-(2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5-甲基噻唑(1.57克，3.79毫摩尔)和氨的异丙醇溶液(30.0毫升，2.0摩尔/升,60.0毫摩尔)。原料搅拌溶解后，在60℃搅拌10小时。
向反应体系中加入冰水(100毫升)稀释，水相用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相。有机相先用水洗涤(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到1.49克的2-氯-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
步骤C：2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向50毫升高压反应器中依次加入叔丁醇钾(1.25克，11.21毫摩尔)，30毫升叔丁醇(30.0毫升)以及2-氯-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.10克，2.78毫摩尔)。搅拌混合均匀后，在120℃搅拌10小时。
待反应体系冷却到室温，将反应液倒入冰水(100毫升)中，淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)，合并有机相。将合并后的有机相先用饱和盐水洗涤(50毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到0.95克的2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：434[M+H+]。
步骤D：2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.95克，2.19毫摩尔)和三氟乙酸(30.0毫升)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。随后，将反应液减压浓缩，向得到的棕色液体中加入甲醇(30.0毫升)，水(20.0毫升)以及碳酸钾(1.38克，10.00毫摩尔)。原料搅拌溶解后，再在60℃下加热2小时。
待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50毫升)稀释。然后，将混合液减压浓缩除去甲醇。得到的水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)，合并有机相。合并后的有机相先经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。得到1.05克的粗产物2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：304[M+H+]。
步骤E：4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(0.34克，2.46毫摩尔)，对醛基苄溴(0.19克，0.98毫摩尔)，2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.25克，0.82毫摩尔)以及乙腈(50.0毫升)，所得混合物在室温下搅拌10小时。
将反应液抽滤，收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×2次)。合并滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)。收集产物并减压浓缩，得到0.27克的4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z：422[M+H+]。
步骤F：2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入吡咯烷(0.15克，2.11毫摩尔)，4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.20克，0.47毫摩尔)以及醋酸硼氢化钠(0.32克，1.41毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌10小时。
将反应液减压浓缩，残余物用二甲基亚砜(4.0毫升)溶解至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：30毫升/分钟；梯度：在9分钟内，乙腈从20％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到20毫克呈黄色固体的2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率8.9％)。
MS(ESI)M/Z：477[M+H+]。
19F NMR(300MHz,CD3OD)δ-77.33。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.54(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),7.24(s,1H),6.02(s,2H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.32(s,2H),3.53-3.41(m,2H),3.21–3.08(m,2H),2.51(s,3H),2.26-2.09(m,2H),2.08-1.91(m,2H),1.89–1.75(m,2H),1.60-1.43(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例45和46：6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-甲氧基戊-2-醇和2-甲氧基戊-1-醇的混合物
在氮气气氛，冰水浴下，向戊烷-1,2-二醇(5.00克，48.08毫摩尔)的四氢呋喃(100.0毫升)溶液中，分批缓慢加入氢化钠(1.15克，60％wt，48.08毫摩尔)。搅拌15分钟后，向反应液中缓慢滴加碘甲烷(8.19克，57.70毫摩尔)。滴加完成，将反应液移至室温下，继续搅拌4小时。
在冰水浴下，向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(100毫升)。将所得混合液静置，分出上层有机相。水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)。合并有机相。将合并后的有机相先用水洗涤(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。得到的固体残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。收集产物并减压浓缩，得到2.13克无色透明液体为1-甲氧基戊-2-醇和2-甲氧基戊-1-醇的混合物。
步骤B：6-((1-甲氧基戊烷-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，1-甲氧基戊-2-醇和2-甲氧基戊-1-醇的混合物(1.04克，8.8毫摩尔)，叔丁醇钾(148毫克，1.32毫摩尔)以及乙腈(4.0毫升)。原料搅拌混合均匀后，在150℃下搅拌过夜。
待反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩。固体残余物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到17.3毫克呈白色固体的6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率9.3％)以及14.5毫克呈白色固体的6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率7.8％)。
6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.17(s,1H),7.50–7.53(m,2H),7.45–7.42(m,2H),5.58(s,3H),4.37(s,2H),3.76–3.61(m,2H),3.60–3.44(m,2H),3.37(s,3H),3.26–3.13(m,2H),2.28–1.90(m,4H),1.86–1.67(m,2H),1.61–1.44(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
19F NMR(300MHz,Methanol-d4)δ-76.85.
6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.14(s,1H),7.52–7.49(m,2H),7.43–7.40(m,2H),5.54(s,2H),4.58–4.46(m,1H),4.48–4.42(m,1H),4.42(s,2H),3.69–3.59(m,1H),3.56–3.41(m,5H),3.23–3.10(m,2H),2.29–1.92(m,4H),1.70–1.48(m,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47：4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在冰水浴下，向4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(770毫克,2.10毫摩尔)的二氯甲烷(20.0毫升)溶液中，依次加入哌啶(537毫克，6.32毫摩尔)以及三乙酰氧基硼氢化钠(892毫克，4.21毫摩尔)。随后，将反应液移至室温下搅拌过夜。
将反应液减压浓缩。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶至澄清后，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:70毫升/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到300毫克呈黄色油状物的6-溴-2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率32.8％)。
MS(ESI)M/Z：434,436[M+H+]。
步骤B：6-溴-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向20毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300毫克,0.69毫摩尔)，4-羟甲基吡啶(376毫克，3.45毫摩尔)，叔丁醇钾(232毫克,2.07毫摩尔)以及乙腈(15.0毫升)。搅拌混合均匀后，在150℃下加热过夜。
将反应液减压浓缩。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到164毫克呈黄色油状液体的6-溴-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率46.9％)。
MS(ESI)M/Z:507，509[M+H+]。
步骤C：4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气保护下，分别将氰化锌(37.4毫克，0.32毫摩尔)，四三苯基磷钯(37.1毫克，0.032毫摩尔)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁(17.8毫克，0.032毫摩尔)以及锌粉(41.6毫克，0.64毫摩尔)加入6-溴-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(164毫克，0.32毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液中。搅拌混合均匀后，将反应液在100℃下搅拌3小时。
待反应体系冷却至室温，将反应液抽滤，收集滤液并通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到27.7毫克呈白色固体的4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率18.9％)。
MS(ESI)M/Z:454[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J＝4.8Hz,2H),7.97(d,J＝4.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(s,2H),5.45(s,2H),4.28(s,2H),3.50-3.39(m,2H),3.12-2.88(m,2H),2.01-1.38(m,6H)。
实施例48：1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
室温下，向50毫升三口烧瓶中，依次加入6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400毫克，2.37毫摩尔)，碳酸钾(981毫克，7.11毫摩尔)，乙腈(20毫升)以及溴化苄(480毫克，2.84毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液减压浓缩。得到的固体残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，收集产物并减压浓缩，得到317毫克呈黄色固体的1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率51.5％)。
MS(ESI)M/Z：260[M+H+]。
步骤B：1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中，依次加入1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.39毫摩尔)，叔丁醇钾(131毫克，1.17毫摩尔)，4-吡啶甲醇(850毫克，7.80毫摩尔)以及乙腈(4.0毫升)。搅拌混合均匀后，油浴150℃加热过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相。将合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，并通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到7.5毫克呈棕色固体的1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率5.8％)。
MS(ESI)M/Z：333[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.72-8.63(s,2H),7.87(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.28-7.11(m,5H),5.80-5.68(m,2H),5.56(s,2H),5.46(s,2H)。
实施例49：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(5-溴戊基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在冰水浴下，向6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克,0.83毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液中，加入氢化钠(36.4毫克，0.91毫摩尔)。在0℃下搅拌30分钟后，向反应液中1,5-二溴戊烷(570毫克，2.48毫摩尔)。随后，将反应液移至室温下搅拌2小时。
向反应液中加入冰水(10毫升)，淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠洗涤(10毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法分离纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)。收集产物并减压浓缩，得到100毫克呈白色固体的1-(5-溴戊基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率30.9％)。
MS(ESI)M/Z：391，393[M+H+]。
步骤B：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向1-(5-溴戊基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克,0.23毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)溶液中，加入无水碳酸钾(96.1毫克，0.70毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌过夜。
将反应液过滤，收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10毫升×2次)。合并滤液并减压浓缩。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：80毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到32.7毫克呈白色固体的6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率33.6％)。
MS(ESI)M/Z：382[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.85(d,J＝5.2Hz,2H),8.11(d,J＝5.2Hz,2H),8.05(s,1H),5.80(s,2H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),3.73-3.53(m,2H),3.21-2.94(m,4H),2.24-1.88(m,6H),1.86-1.70(m,2H),1.46-1.22(m,2H)。
19F NMR(300MHz,Methanol-d4,)δ-77.20。
实施例50：4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成路线
步骤A：6-溴-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.36毫摩尔)，(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(500毫克，3.60毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)以及叔丁醇钾(120毫克，1.10毫摩尔)。搅拌溶解后，反应液在氮气保护下，于120℃加热4小时。
待反应体系冷却至室温后，将反应液减压浓缩。向浓缩物中加乙酸乙酯(50毫升)。溶解后，将该有机溶液先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到200毫克黄色液体6-溴-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(粗产物)。无需纯化，化合物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：523，525[M+H+]。
步骤B：4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气气氛下，向10毫升二口圆底烧瓶中依次加入6-溴-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200毫克，粗产物)，N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，氰化锌(93毫克，0.8毫摩尔)，四三苯基磷钯(46毫克，0.04毫摩尔)，锌粉(52毫克，0.8毫摩尔)及1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(44毫克，0.08毫摩尔)。原料混合均匀后，反应液于110℃下搅拌16小时。
待反应液冷却至室温后，将反应液过滤。收集滤液，将滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到33.0毫克白色固体4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(两步收率15.7％)。
MS(ESI)M/Z：470[M+H+]。
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ–74.50。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.98–7.67(m,2H),7.63–7.43(m,3H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.00(d,J＝4.2Hz 1H),6.80(s,1H),5.38(s,2H),5.36(s,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.44–3.28(m,2H),3.16–2.98(m,2H),2.11–1.93(m,2H),1.89–1.74(m,2H)。
实施例51和52：(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈和(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成路线
步骤A：6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.36毫摩尔)，戊-2-醇(2.0毫升)以及叔丁醇钾(120毫克，1.10毫摩尔)。混合均匀后，将反应液置于120℃下加热并搅拌12小时。
待反应体系冷却至室温后，将反应液减压浓缩，得到180毫克黄色液体。无需纯化，化合物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：472，474[M+H+]。
步骤B：(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈和(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气气氛下，向25毫升的三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(180毫克，0.4毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，氰化锌(93毫克，0.8毫摩尔)，四三苯基磷钯(46毫克，0.04毫摩尔)，锌粉(52毫克，0.8毫摩尔)及1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(44毫克，0.08毫摩尔)。搅拌混合均匀后，于110℃下搅拌16小时。
待反应液冷却至室温后，将其过滤。收集滤液，将滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到33.5毫克白色固体4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
将33.5毫克消旋体手性拆分。分离条件如下，手性柱名称：CHIRALPAK IC-3；手性柱大小：10cm*0.46cm,3.0μm；流动相:正己烷(含有0.1％二乙胺):乙醇＝80:20；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩得到7.5毫克白色固体，为(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率，4.9％)以及6.9毫克白色固体，为(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率4.1％)。产物的绝对构型没有确定。
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.35-7.27(m,5H),5.45(s,2H),5.34-5.22(m,1H),3.64(s,2H),2.63-2.46(m,4H),1.86-1.72(m,5H),1.68-1.38(m,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.35-7.27(m,5H),5.45(s,2H),5.34-5.20(m,1H),3.64(s,2H),2.56-2.46(m,4H),1.90-1.70(m,5H),1.69-1.38(m,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53：6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.20毫克，0.57毫摩尔)，2-吡啶甲醇(2.0毫升)和叔丁醇钾(0.19克，1.70毫摩尔)。在搅拌溶解后，将反应液在氮气保护下，于150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，向反应液中加冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相合用饱和盐水(3×50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在6分钟内，乙腈从5％升到30％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干得80.2毫克淡黄色固体6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率33.8％)。
MS(ESI)M/Z：416[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.92–7.76(m,3H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.20–7.10(m,4H),5.45(s,2H),5.31(s,2H),3.50(s,2H),2.42–2.25(m,4H),1.80–1.56(m,4H)。
实施例54：6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.57毫摩尔)，异噁唑-3-基甲醇(190毫克，1.92毫摩尔),叔丁醇钾(190毫克，1.70毫摩尔)和无水乙腈(5.0毫升)。搅拌溶解后，在氮气保护下于150℃搅拌过夜。
待反应体系冷却到室温后，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(3×50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干得24.4毫克白色固体6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率10.5％)。
MS(ESI)M/Z：406[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.65(s,1H),8.00(s,1H),7.32–7.22(m,4H),6.59(s,1H),5.56(s,2H),5.45(s,2H),3.64(s,2H),2.63–2.50(m,4H),1.89–1.74(m,4H)。
实施例55：6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(戊-2-基氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-丁氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500.0毫克，1.67毫摩尔)，叔丁醇钾(280毫克，2.5毫摩尔)，戊-2-醇(1.47克，16.7毫摩尔)。得到430毫克白色固体，为6-(戊-2-基氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率73.1％)。
MS(ESI)M/Z：352[M+H+]。
步骤B：6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-(戊-2-基氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(430毫克，1.23毫摩尔)，三氟乙酸(10.0毫升),甲醇(20.0毫升)，纯水(5.0毫升)以及碳酸钾(848.7毫克，6.15毫摩尔)。得到196毫克白色固体，为6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率71.8％)。
MS(ESI)M/Z：222[M+H+]。
步骤C：1-((反式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.45毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，反式-1,4-双(溴甲基)环己烷(361毫克，1.35毫摩尔)以及无水碳酸钾(310毫克，2.25毫摩尔)。得77.0毫克白色半固体，为1-((反式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率42％)。
MS(ESI)M/Z：410,412[M+H+]。
步骤D：6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。1-((反式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(77毫克，0.19毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，碳酸钾(138毫克，1.0毫摩尔)以及吡咯烷(71毫克，1.0毫摩尔)。得到34.0毫克白色固体，为6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率44.7％)。
MS(ESI)M/Z：401[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.92(s,1H),7.83–7.22(m,2H),5.24–5.00(m,1H),5.12(d,J＝5.4Hz,2H),2.34(s,4H),2.15(d,J＝6.9Hz,2H),1.83–1.72(m,2H),1.70–1.60(m,4H),1.58–1.45(m,3H),1.42–1.30(m,3H),1.29–1.19(m,4H),1.06–0.71(m,8H)。
实施例56：3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇
合成方案
步骤A：3-羟基戊酸乙酯
在0℃下，向丙酰乙酸乙酯(19.5克，130毫摩尔)的甲醇(300.0毫升)溶液中，分批次缓慢加入硼氢化钠(2.57克，70毫摩尔)。加料完成，将反应液于0℃下继续搅拌1小时。
后处理：向反应液中加水(300毫升)。将所得混合液减压浓缩，去除甲醇。残余的水相用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取。合并有机相，将合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(200毫升×3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。浓缩后的残余物通过硅胶柱层纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。收集产物并减压浓缩至干，得到12.3克淡黄色液体，为3-羟基戊酸乙酯(收率62.21％)。
步骤B：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊酸乙酯
在室温下，向3-羟基戊酸乙酯(7.3克，50毫摩尔)的二氯甲烷(300.0毫升)溶液中，依次加入咪唑(10.2克，150毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(15.0克，100毫摩尔)。随后，将反应液于室温下搅拌12小时。
后处理：向反应液中加水(300毫升)淬灭。所得混合液静置分液。分出有机相，水相用二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合并有机相，将合并后有机相先用饱和氯化钠溶液(200毫升×3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。所得的残余物通过柱层析层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。收集产物并减压浓缩，得到6.0克无色液体，为3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊酸乙酯(收率45.80％)。
步骤C：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)戊-1-醇
在0℃，氮气气氛下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊酸乙酯(6.0克，20毫摩尔)的四氢呋喃(150.0毫升)溶液中，依次加入硼氢化钠(1.09克，30毫摩尔)和三氯化铝(1.22克，10毫摩尔)。将原料搅拌混合均匀后，于室温下搅拌16小时。
后处理：在0℃下，向反应液中加入冰盐水(200毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合并有机相，将合并后有机相先用饱和氯化钠溶液(200毫升×3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。所得的残余物通过柱层析层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。收集产物并减压浓缩，得到4.6克无色液体，为3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)戊-1-醇(收率92.14％)。
步骤D：叔丁基二甲基((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)硅烷
在0℃下，向3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)戊-1-醇(4.6克，20毫摩尔)的3,4-二氢吡喃(150.0毫升)溶液中加入对甲苯磺酸(180毫克，1.05毫摩尔)。随后，将反应液于0℃下继续搅拌30分钟。
后处理：向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(100毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，将合并后有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。所得的残余物通过柱层析层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。收集产物并减压浓缩，得到3.9克无色液体，为叔丁基二甲基((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)硅烷(收率61.14％)。
步骤E：1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊-3-醇
将叔丁基二甲基((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)硅烷(3.9克，10毫摩尔)加至四丁基氟化铵的四氢呋喃(200毫摩尔，1.0摩尔/升，200毫升)溶液中。随后，将反应液于室温下搅拌16小时。
后处理：向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(200毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合并有机相，将合并后有机相先用饱和氯化钠溶液(300毫升×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩至干。将浓缩后的残余物通过柱层析层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。收集产物并减压浓缩，得到2.1克无色液体，为1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊-3-醇(收率85.50％)。
步骤F：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)、1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊-3-醇(548毫克，2.92毫摩尔)以及叔丁醇钾(108毫克，0.97毫摩尔)。将原料搅拌混合均匀后，于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温。向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)稀释。将上述混合液过滤，收集滤液。将滤液通过flash反相色谱纯化。流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在40分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压除去溶剂得36毫克白色固体，为1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(收率24.92％)。
MS(ESI)M/Z：495[M+H+]。
步骤G：3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇
向10毫升两口烧瓶中，依次加入1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(36毫克，0.07毫摩尔)，甲醇(3.0毫升)以及对甲苯磺酸(6毫克，0.04毫摩尔)。随后，将反应液于室温下搅拌36小时。
后处理：将反应液直接通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在16分钟内，乙腈从10％升到90％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到14.8毫克白色固体3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇(收率49.53％)。
MS(ESI)M/Z：411[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.38–7.27(m,4H),5.44(s,2H),5.38–5.30(m,1H),3.70–3.62(m,4H),2.72–2.54(m,4H),1.96–1.89(m,2H),1.85–1.71(m,6H),7.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：顺式-1,4-双(溴甲基)环己烷
详见反式-1,4-双(溴甲基)环己烷的合成。顺式-环己烷-1,4-二基二甲醇(10.0克，69.4毫摩尔)，甲苯(100毫升)，三溴化磷(18.8克，69.4毫摩尔)。得到14.5克黄色油状液体，为顺式-1,4-双(溴甲基)环己烷(收率77.3％)。
步骤B：1-((顺式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(90毫克，0.37毫摩尔)，乙腈(3.0毫升)，无水碳酸钾(154毫克，1.12毫摩尔)。得到到85毫克黄色固体1-((顺式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率53.1％)。
MS(ESI)M/Z：431,433[M+H+]。
步骤C：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。1-((顺式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(85毫克，0.20毫摩尔)，乙腈(2.0毫升)中，四氢吡咯(140毫克，1.97毫摩尔)以及无水碳酸钾(81.6毫克，0.59毫摩尔)。得到6.0毫克黄色油状化合物，为6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率7.2％)。
MS(ESI)M/Z：422[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.84(s,2H),8.19–8.08(m,2H),8.04(s,1H),5.78(s,2H),4.23(d,J＝7.6Hz,2H),3.80–3.60(m,,2H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.20–3.05(m,2H),2.28–1.91(m,6H),1.70–1.46(m,6H),1.45–1.30(m,2H)。
实施例58：(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：(S)-3-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己-1-醇
往30毫升高压反应器中，依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.50克，1.19毫摩尔，1.00当量),(S)-庚烷-1,3-二醇(1.57克，11.93毫摩尔，10.00当量；参见(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基的合成)己-1-醇2,2,2-三氟的合成)以及叔丁醇钾(0.40克，3.67毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，将反应物于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。将有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。将浓缩后的粗产物经制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并减压冻干，得到的68毫克白色固体，为(S)-3-((4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)己-1-醇(收率11.4％)。
MS(ESI)M/Z:502,504[M+H]+。
步骤B：(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
详见4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈的合成。(S)-3-((4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)己-1-醇(68毫克，0.14毫摩尔，1.00当量),氰化锌(31毫克，0.27毫摩尔，2.00当量)，锌粉(17毫克，0.27毫摩尔，2.00当量)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(15毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)，四三苯基磷钯(31毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(3.0毫升)。得到4.4毫克类白色固体，为(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率7.0％)。
MS(ESI)M/Z:449[M+H]+。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.36–7.25(m,5H),5.48–5.34(m,3H),3.69–3.65(m,4H),2.68–2.51(m,4H),1.98–1.89(m,2H),1.85–1.83(m,4H),1.78–1.61(m,2H),1.54–1.31(m,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例59：(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：(R)-3-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己-1-醇
详见(S)-3-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己-1-醇的合成,步骤A。6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.50克，1.19毫摩尔，1.00当量),(R)-庚烷-1,3-二醇(1.57克，11.93毫摩尔，10.00当量；参见(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基的合成)以及叔丁醇钾(0.40克，3.67毫摩尔，3.00当量)。得到72毫克类白色固体，为(R)-3-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己-1-醇(收率12.1％)。
MS(ESI)M/Z:502,504[M+H]+。
步骤B：(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
详见4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈的合成,步骤B。(S)-3-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己-1-醇(72毫克，0.14毫摩尔，1.00当量),氰化锌(33毫克，0.29毫摩尔，2.00当量)，锌粉(18毫克，0.29毫摩尔，2.00当量)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(16毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)，四(三苯基磷)钯(33毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(3.00毫升)。得到3.5毫克类白色固体，为(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率5.6％)。
MS(ESI)M/Z:449[M+H]+。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.42-7.24(m,5H),5.57-5.30(m,3H),3.76-3.60(m,4H),2.68-2.49(m,4H),2.00-1.99(m,2H),1.97-1.88(m,4H),1.78-1.63(m,2H),1.52-1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例60：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(7-溴庚基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见1-(3-溴丙基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.62毫摩尔)，N,N-二甲基乙酰胺(8.0毫升)，1,7-二溴庚烷(450毫克，1.86毫摩尔)，碳酸钾(257毫克，1.86毫摩尔)。得到45毫克白色固体1-(7-溴庚基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率17.3％)。
MS(ESI)M/Z：419，421[M+H+]。
步骤B：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。1-(7-溴庚基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(45毫克，0.11毫摩尔)，N,N-二甲基乙酰胺(5.0毫升)，碳酸钾(44毫克，0.32毫摩尔)和吡咯烷(23毫克，0.32毫摩尔)。得到5.7毫克浅灰色固体6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率12.6％)。
MS(ESI)M/Z：410[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.57–8.52(m,2H),7.97(s,1H),7.54(d,J＝6.0Hz,2H),5.54(s,2H),4.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.53–2.51(m,4H),2.44–2.30(m,2H),2.05–1.76(m,6H),1.52–1.42(m,2H),1.38–1.13(m,6H)。
实施例61：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-氯-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，1.18毫摩尔)的乙腈(5.0毫升)溶液中依次加入无水碳酸钾(342毫克，2.48毫摩尔)和4-氯甲基吡啶(670毫克，2.48毫摩尔)。将所得反应液于80℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温，向反应液中加水(10毫升)淬灭。所得混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并后的有机相先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，收集产物并减压浓缩，得到240毫克黄色固体6-氯-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率78％)。
MS(ESI)M/Z：261[M+H+]。
步骤B：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(240毫克，0.92毫摩尔)，乙腈(10.0毫升)，叔丁醇钾(309毫克，2.76毫摩尔)和(2-甲基-吡啶-4-基)甲醇(340毫克，2.76毫摩尔)。得到17.8毫克白色固体6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率5.6％)。
MS(ESI)M/Z：348[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.59–8.53(m,2H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),5.53(s,2H),5.49(s,2H),5.45(s,2H),2.61(s,3H)。
实施例62：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：反式-1,4-双(溴甲基)环己烷
详见1,4-二溴甲基环己烷的合成。反式-环己烷-1,4-二基二甲醇(10.0克，69.4毫摩尔)，甲苯(100毫升)以及三溴化磷(18.8克，69.4毫摩尔)。得到15.5克黄色油状反式-1,4-双(溴甲基)环己烷(收率82.7％)。
步骤B：1-((反式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.83毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，无水碳酸钾(154毫克，1.12毫摩尔)和(1r，4r)-1,4-双(溴甲基)环己烷(670毫克，2.48毫摩尔)。得到190毫克黄色固体1-(((1r，4r)-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率53.4％)。
MS(ESI)M/Z：431,433[M+H+]。
步骤C：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。1-((反式-4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(190毫克，0.44毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，四氢吡咯(313毫克，4.41毫摩尔)以及无水碳酸钾(182.5毫克，1.32毫摩尔)。得28.0毫克黄色油状化合物，为6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率15.0％)。
MS(ESI)M/Z：422[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.57–8.49(m,2H),7.97(s,1H),7.55–7.49(m,2H),5.54(s,2H),4.07(d,J＝7.1Hz,2H),3.24–2.89(m,4H),2.87–2.58(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.90–1.70(m,3H),1.65–1.49(m,3H),1.05–0.85(m,4H)。
实施例63：6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见化合物6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500毫克，1.46毫摩尔)，(4-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(682.2毫克，4.37毫摩尔)，叔丁醇钾(490毫克，4.38毫摩尔)以及乙腈(10.0毫升)。得到33.6毫克白色固体6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率5.0％)。
MS(ESI)M/Z：463[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.07(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–7.00(m,2H),5.54(s,2H),5.48(s,2H),4.36(s,2H),3.85(s,3H),3.55–3.02(m,2H),3.23–2.95(m,2H),2.28–2.11(m,2H),2.10–1.90(m,2H)。
19F NMR(300MHz,Methanol-d4)δ-138.0。
实施例64和65：(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈和(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
详见4-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)甲基)苯甲醛的合成。6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.06克，4.03毫摩尔)，四氢呋喃(50.0毫升)，氢化钠(176毫克，4.43毫摩尔)以及3-(溴甲基)苯甲醛(1.19克，6.05毫摩尔)。得到754.2毫克淡黄色固体3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率48.9％)。
MS(ESI)M/Z：384,386[M+H+]。
步骤B：3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
详见4-((4-氨基-6-溴-2-氯-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶)甲基)苯甲醛的合成。3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(754.2毫克，1.96毫摩尔)以及氨的异丙醇溶液(2摩尔/升，32.1毫升，62.8毫摩尔)。得到360.2毫克棕色固体，为3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率45.6％)。
MS(ESI)M/Z：365,367[M+H+]。
步骤C：6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成。3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(360.3毫克，0.99毫摩尔)，二氯甲烷(20.0毫升)，吡咯烷(210.1毫克，2.97毫摩尔)以及醋酸硼氢化钠(627.1毫克，2.97毫摩尔)。得到290.3毫克淡黄色半固体，为6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率70.0％)。
MS(ESI)M/Z：420,422[M+H+]。
步骤D：6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见6-溴-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成。6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(280.3毫克，0.67毫摩尔)，2-戊醇(1.17克，13.3毫摩尔)以及叔丁醇钾(229.8毫克，1.99毫摩尔)。得到124.1毫克棕色固体，为6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率39.4％)。
MS(ESI)M/Z：472,474[M+H+]。
步骤E：(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈和(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气氛围下，向20毫升的高压反应器中依次加入6-溴-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120毫克，0.25毫摩尔)，氰化锌(58.9毫克，0.51毫摩尔)，锌粉(32.5毫克，0.51毫摩尔)，二茂铁(28.2毫克，0.05毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(58.8毫克，0.05毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)。随后，将反应液于130℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温。向反应液中加水(30毫升)淬灭。所得混合液用二氯甲烷(30毫升×2)萃取。将合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。将浓缩后得到残余物用二甲基亚砜(4.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到93毫克棕色固体4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
将93毫克消旋体4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈进行手性拆分。分离条件如下，手性柱名称：Repaired CHIRALAD；手性柱大小：0.46cm*10cm，5um；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)/乙醇＝90/10；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到42.5毫克白色固体，认定为(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率40.5％)以及40.6毫克白色固体，认定为(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率38.7％)。化学结构的绝对构型尚未做。现构型的认定是由SAR数据来完成的。用化学法确认构型将在申报材料递交后开展。
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
MS(ESI)M/Z：420[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)7.41-7.18(m,5H),5.40(s,2H),5.40-5.22(m,1H),3.69(s,2H),2.71–2.53(m,4H),1.88–1.76(m,4H),1.76-1.65(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.49-1.37(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.03-0.89(m,3H)。
e.e.％＝99.28％
实施例66：6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见化合物6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(330毫克，0.29毫摩尔)，叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)以及6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)。得到40.9毫克白色固体为，6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率33.7％)。
MS(ESI)M/Z：420[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.00(s,1H),7.35-7.26(m,4H),6.24(s,1H),5.47(s,2H),5.46(s,2H),3.77(s,2H),2.83-2.70(m,4H),2.42(s,3H),2.91-1.81(m,4H)。
实施例67：6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(叔丁基)5-乙基异二氢吲哚-2,5-二羧酸酯
向乙基异吲哚啉-5-羧酸乙酯盐酸盐(426毫克，1.88毫摩尔)的四氢呋喃(30.0毫升)溶液中，依次加入三乙胺(569毫克，5.63毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(819毫克，3.7559毫摩尔)以及4-二甲氨基吡啶(23毫克，0.1878毫摩尔)。将所得反应液于室温下反应6小时。
后处理：向反应液中加水(50毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)水洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)收集产物并减压浓缩，得到480毫克白色固体2-(叔丁基)5-乙基异二氢吲哚-2,5-二羧酸酯(收率87.7％)。
MS(ESI)M/Z：292[M+H+]。
步骤B：5-羟甲基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
在0℃下，向2-(叔丁基)5-乙基异二氢吲哚-2,5-二羧酸酯(480毫克，1.65毫摩尔)的四氢呋喃(50.0毫升)溶液中，分批次加入四氢铝锂(32毫克，0.8247毫摩尔)。随后，将反应液缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌2小时。
后处理：向反应液中加入冰水(50毫升)。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。将浓缩后的残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)。收集产物并减压浓缩，得到380毫克粉色固体5-羟甲基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(收率92.5％)。
MS(ESI)M/Z：250[M+H+]。
步骤C：5-((甲基磺酰氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，向5-羟甲基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(200毫克，0.80毫摩尔)的二氯甲烷(20.0毫升)溶液中，依次加入三乙胺(244毫克，2.42毫摩尔)以及甲磺酰氯(138毫克，1.21毫摩尔)。随后，将反应液缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌3小时。
后处理：向反应液中加入冰水(20毫升)。所得混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到282毫克无色液体，为5-((甲基磺酰氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(粗产物)。无需纯化，该化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：328[M+H+]。
步骤D：((4-氨基-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
在0℃下，向6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(166毫克，0.80毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)溶液中，加入氢化钠(35毫克，0.88毫摩尔)。将所得反应液在0℃下搅拌30分钟后，向反应液中加入282毫克5-((甲基磺酰氧基)甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(粗产物)。加完后，将反应液缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌3小时。
后处理：向反应液中加入冰水(20毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。将浓缩后的粗产物用N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶解后，通过中低压液相色谱纯化。纯化方法如下，流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:45毫升/分钟；梯度：在36分钟内，乙腈从10％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩得到白色固体112毫克((4-氨基-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。(两步收率32.0％)
MS(ESI)M/Z：439[M+H+]。
步骤E：6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向((4-氨基-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(112毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(6.0毫升)溶液中，加入三氟乙酸(2.0毫升)。随后，将所得反应液于室温下搅拌16小时。
后处理：将反应液真空减压浓缩至干。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到24.6毫克白色固体6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率28.0％)。
MS(ESI)M/Z：339[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.28–7.17(m,3H),5.44(s,2H),4.61(s,1H),4.39(t,J＝6.6Hz,2H),4.24(s,3H),1.83–1.73(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例68：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-氯-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-氯-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.59毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，无水碳酸钾(171毫克，1.24毫摩尔)和2-氯甲基吡啶(335毫克，1.24毫摩尔)。得到110毫克黄色固体6-氯-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率72％)。
MS(ESI)M/Z：261[M+H+]。
步骤B：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(110毫克，0.42毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，叔丁醇钾(174毫克，1.26毫摩尔)和(2-甲基-吡啶-4-基)甲醇(155毫克，1.26毫摩尔)。得1.8毫克白色固体6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率1.2％)。
MS(ESI)M/Z：348[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.79–7.64(m,1H),7.38–7.25(m,3H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(s,2H),5.46(s,2H),2.50(s,3H)。
实施例69：6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向25毫升单口圆底烧瓶中，依次加入6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(60毫克，0.18毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，碳酸钾(73毫克，0.53毫摩尔)以及碘代异丙烷(91毫克，0.53毫摩尔)。将反应液搅拌均匀后，于60℃下搅拌16小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液过滤。收集滤液并将滤液真空减压浓缩至干。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到85％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到5.2毫克白色固体6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率7.6％)。
MS(ESI)M/Z：381[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.96(s,1H),7.23–7.17(m,3H),5.43(s,2H),4.39(t,J＝6.6Hz,2H),3.95(s,4H),2.83–2.75(m,1H),1.83–1.73(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例70和71：(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
步骤A：2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成。叔丁醇钾(0.65克，5.83毫摩尔)，1-(吡啶-4-基)丁-1-醇(2.32克，15.28毫摩尔),2-氯-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.70克，1.91毫摩尔)和乙腈(150毫升)。得到0.48克棕色固体2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率52.3％)。
MS(ESI)M/Z：482[M+H+]。
步骤B：2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成。2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.48克，0.99毫摩尔)，三氟乙酸(20毫升)，二氯甲烷(10毫升)，甲醇(40毫升)，水(20毫升)，碳酸钾(0.41克，2.99毫摩尔)。得到290毫克黄色固体2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率83.5％)。
MS(ESI)M/Z：352[M+H+]。
步骤C：4-((4-氨基-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
详见4-((4-氨基-2-丁氧基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛的合成。碳酸钾(0.26克，2.48毫摩尔)，对醛基苄溴(0.18克，0.91毫摩尔)，2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.29克，0.83毫摩尔)和乙腈(50毫升)。得到0.15克4-((4-氨基-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率38.5％)。
MS(ESI)M/Z：470[M+H+]。
步骤D：2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成。吡咯烷(0.027克，0.38毫摩尔)，4-((4-氨基-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.15克，0.32毫摩尔)，二氯甲烷(15.0毫升)以及醋酸硼氢化钠(0.16克，1.61毫摩尔)。得到45毫克白色固体，为2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
将此消旋体进行手性拆分,拆分条件如下，色谱柱：CHIRAL Cellulose-SB0.46cm*15cm,5um；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)和乙醇；流速:1毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从10％升到22％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩至干，得到6.4mg白色固体，构型认定为(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率3.8％)和5.8mg白色固体，构型认定为(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.5％)。化学结构的绝对构型尚未做。现构型的认定是由SAR数据来完成的。用化学法确认构型将在申报材料递交后开展。
(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：525[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝6.0Hz,2H),7.78–7.38(m,2H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,3H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),5.93(m,1H),5.34(d,J＝16.2Hz,1H),5.16(d,J＝16.2Hz,1H),3.51(s,2H),2.46–2.35(m,4H),1.89–1.75(m,2H),1.71-1.63(m,4H),1.42–1.21(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
ee％＝100％
(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：525[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝6.0Hz,2H),7.78–7.38(s,2H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,3H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),5.93(m,1H),5.34(d,J＝16.2Hz,1H),5.16(d,J＝16.2Hz,1H),3.51(s,2H),2.46–2.35(m,4H),1.89–1.75(m,2H),1.71–1.63(m,4H),1.42–1.28(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
ee％＝100％
实施例72：7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
详见6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。叔丁醇钾(194毫克，1.7242毫摩尔)，2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.2873毫摩尔)以及1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(534毫克，4.5978毫摩尔)。得到14.7毫克无色半固体7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率9.6％)。
MS(ESI)M/Z：436[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.16(s,1H),7.67–7.43(m,4H),5.55(s,2H),5.43–5.20(m,1H),4.37(s,2H),4.01–3.96(m,2H),3.49–3.32(m,4H),3.19(s,2H),2.28–2.13(m,2H),2.02–1.89(m,3H),1.84–1.75(m,1H),1.73–1.70(m,1H),1.57–1.46(m,2H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例73：(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向20毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(900.0毫克，2.36毫摩尔)，(3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己-3-醇(531.1毫克，23.6毫摩尔)以及叔丁醇钾(264.8毫克，4.72毫摩尔)。将所得混合液于110度下搅拌7小时。
后处理：将反应冷却至室温，残余物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10为洗脱剂)，得到240毫克黄色固体产物1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(18％收率)
MS(ESI)M/Z：509[M+H+]
步骤B：(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
在氮气气氛下，向1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(240.0毫克，0.42毫摩尔)的甲醇(5.0毫升)溶液加入水(1.0毫升)和醋酸(1.0毫升)。所得混合液于56度下搅拌16小时。
后处理：将反应液减压浓缩，得到180.0毫克黄色液体粗产物(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇。无需纯化，该化合物克直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]
步骤C：(R)-6-((1-氯己烷-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛，0℃下，向(R)-6-((1-氯己烷-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(180.0毫克，0.38毫摩尔)中加入二氯亚砜(5.0毫升)。将所得反应液于50℃下搅拌24小时。
后处理：将反应液减压浓缩，得到200.0毫克黄色固体粗产物(R)-6-((1-氯己烷-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，该化合物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：443[M+H+]。
步骤D：(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气保护下，往20毫升高压反应器中，依次加入(R)-6-((1-氯己烷-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100.0毫克，0.18毫摩尔)，碳酸钾(48.7毫克，0.36毫摩尔)，二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0mol/L,8.0mL)。将反应液于80℃下搅拌48小时。
后处理：待反应冷却至室温，将反应液过滤除去碳酸钾，所得滤液减压浓缩。将浓缩后的残余物用制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下，色谱柱：X Bridge C18 19mm*150mm；流动相：水(0.1％甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从10％升到15％；检测波长：254nm。收集产物并低温冻干，得45.5毫克黄色油状液体(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率46％)。
MS(ESI)M/Z：452[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4,ppm):δ7.99(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),5.52–5.41(m,2H),5.36–5.32(m,1H),4.27(s,2H),3.27–3.13(m,6H),2.80(s,6H),2.19–1.95(m,6H),1.88–1.58(m,2H),1.53–1.30(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
ee％＝100％
实施例74：4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(1.62克，11.7毫摩尔)、6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.97克，3.9毫摩尔)、7-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.96克，4.3毫摩尔)以及乙腈(50毫升)。将反应混合物于80℃下搅拌1小时。
后处理：待反应装置冷却至室温，将反应液减压浓缩。浓缩后的残余物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)。收集产物并减压浓缩，得到1.01克黄色固体6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：434,436[M+H+]。
步骤B：6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向50毫升高压反应器中依次加入叔丁醇钾(0.10克，0.9毫摩尔)、6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.3毫摩尔)以及正丁醇(20.0毫升)。然后，将反应液于120℃下搅拌10小时。
后处理：在反应装置冷却至室温后，向反应液中加入冰水(50毫升)。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)水洗，然后经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。浓缩后的残余物用二甲基亚砜(4.0毫升)溶解至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到0.12克棕黄色固体6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：472,474[M+H+]。
步骤C：4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向30毫升单口瓶，依次加入6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.12克，0.3毫摩尔)、三二亚苄基丙酮二钯(0.06克，0.06毫摩尔)、1,1’-双二苯基膦二茂铁(0.04克，0.06毫摩尔)、氰化锌(0.07克，0.6毫摩尔)、锌粉(0.04克，0.6毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(6.00毫升)。将反应液于100℃下搅拌10小时。
后处理：在反应装置冷却至室温后，将反应液过滤。滤液经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到14.5毫克白色固体4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率11.5％)。
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.52(m,2H),7.45(s,1H),7.35–7.11(m,2H),6.96(s,1H),5.34(s,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.99–3.81(m,1H),3.35–3.16(m,2H),3.15–3.02(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.47–1.37(m,2H),1.31–1.29(d,6H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例75：6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-甲基烟酸甲酯
向250毫升三口烧瓶中，依次加入6-甲基烟酸(10.0克，73.0毫摩尔)以及无水甲醇(80.0毫升)。原料搅拌溶解后，向反应液中缓慢滴加氯化亚砜(40.0毫升)。所得反应液在60℃下搅拌过夜。
后处理：待将反应冷却至室温后，将反应液减压浓缩。向浓缩后的残余物中加水(50毫升)稀释，再用碳酸氢钠水溶液调节PH至7到8。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。将合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。得到9.89克浅黄色固体6-甲基烟酸甲酯(收率89.2％)。
MS(ESI)M/Z：152[M+H+]。
步骤B：6-(溴甲基)烟酸甲酯
在氮气氛围下，向250毫升三口烧瓶中，依次加入6-甲基烟酸甲酯(9.89克，52.6毫摩尔)，四氯化碳(100.0毫升)以及N-溴代丁二酰亚胺(9.36克，52.6毫摩尔)。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩。向浓缩后的残余物中加入二氯甲烷(100毫升)，并室温下搅拌15分钟。将混合物抽滤，收集滤液并减压浓缩。得到10.1克棕色液体6-(溴甲基)烟酸甲酯(粗品)。无需纯化，粗产物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：230,232[M+H+]。
步骤C：6-(吡咯烷-1-基甲基)烟酸甲酯
向250毫升圆底烧瓶中，依次加入6-(溴甲基)烟酸甲酯(10.0克，43.5毫摩尔)，乙腈(150.0毫升)，吡咯烷(9.26克，130.4毫摩尔)以及无水碳酸钾(18.0克，130.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液抽滤，收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×2次)。将合并后的滤液真空减压浓缩。浓缩后的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得到,2.65克棕褐色半固体6-(吡咯烷-1-基甲基)烟酸甲酯。
MS(ESI)M/Z：220[M+H+]。
步骤D：(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下，向6-(吡咯烷-1-基甲基)烟酸甲酯(1.0克，4.52毫摩尔)的四氢呋喃(30.0毫升)溶液中，分批次缓慢加入四氢锂铝(0.52克，13.6毫摩尔)。加料完成后，将反应装置移至室温下搅拌过夜。
后处理：在0℃下，向反应液中加水(10毫升)淬灭。将混合液过滤，收集滤液。将滤液用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。将合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，真空减压浓缩。浓缩溶剂后得到残余物，通过柱层析层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)。收集产物并检验浓缩，得到635毫克棕色固体(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲醇(收率72.8％)。
MS(ESI)M/Z：193[M+H+]。
步骤E：5-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐
在0℃下，向6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲醇(635.0毫克，3.31毫摩尔)的二氯甲烷(10.0毫升)溶液中，加入氯化亚砜(2.5毫升)。加料完成，将所得混合液移至室温下搅拌2小时。
后处理：将反应液真空减压浓缩，得到821毫克棕色半固体5-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐(粗品)。无需纯化，粗产物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：211[M+H+]。
步骤F：6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.72毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)溶液中，分批次缓慢加入氢化钠(86.6毫克，2.16毫摩尔，60％in oil)。将所得混合物移至室温搅拌30分钟后，于0℃下，向反应液中加入5-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐(214毫克，0.86毫摩尔)。加料完成后，将反应液缓慢升至室温并在室温下继续搅拌5小时。
后处理：在0℃下，向反应液中加水(15毫升)淬灭。所得混合液用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。将合并后的有机相先用饱和氯化钠溶液(30毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。浓缩得到的残余物用二甲基亚砜(4毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在80分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到40.4毫克棕色固体6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率14.6％)。
MS(ESI)M/Z：382[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.91–7.47(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,2H),2.43(d,J＝6.0Hz,4H),1.73-1.54(m,6H),1.50–1.31(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例76：6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：2-(吡咯烷-1-基甲基)异烟酸甲酯
向50毫升圆底三口烧瓶中，依次加入2-溴甲基-4-吡啶羧酸甲酯(1.00克，4.37毫摩尔)，乙腈(15.0毫升)以及四氢吡咯(621毫克，8.74毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。
后处理：将反应液减压浓缩，得到固体残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。收集产物并减压浓缩，得到320毫克棕色油状液体2-(吡咯烷-1-基甲基)异烟酸甲酯(收率33.3％)。
MS(ESI)M/Z：221[M+H+]。
步骤B：(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲醇
在0℃下，向2-(吡咯烷-1-基甲基)异烟酸甲酯(320毫克，1.45毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，缓慢加入氢化铝锂(55毫克，1.45毫摩尔)。在加料过程中，控制反应液温度不超过10℃。加料完成后，将反应液在冰水浴下继续搅拌1小时。
后处理：在0℃下，向反应液中缓慢滴加水(5毫升)淬灭反应。然后向混合液中加入无水硫酸钠(50克)并搅拌15分钟。将混合物抽滤，收集滤液并减压浓缩。得到固体残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)，收集产物并减压浓缩，得到260毫克棕色油状液体(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲醇(收率93.3％)。
MS(ESI)M/Z：193[M+H+]。
步骤C：4-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐
在冰水浴下，向(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲醇(50毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中，缓慢滴加氯化亚砜(92毫克，0.78毫摩尔)。滴加完毕，将反应液移至室温下搅拌30分钟。
后处理：将反应液直接减压浓缩，得到50毫克棕色半固体(50毫克)4-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐。粗产物无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：211[M+H+]。
步骤D：6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(49毫克，0.24毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，分批次缓慢加入氢化钠(9.5毫克，60％wt，0.24毫摩尔)。反应混合物在冰水浴下搅拌15分钟后，将4-(氯甲基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶盐酸盐(50毫克，0.24毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)溶液滴加到反应混合物中。滴加完成，将反应装置移至室温下搅拌4小时。
后处理：向反应液中加水(40毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)。将合并后的有机相先用饱和食盐水洗涤(50毫升×1次)，然后用硫酸钠干燥，最后减压浓缩。浓缩后的残余物用N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶解后，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X timate C18 21.2mm*250mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到29.9毫克白色固体6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率25.2％)。
MS(ESI)M/Z：382[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.26(d,J＝4.4Hz,2H),5.56(s,2H),4.51(s,2H),4.43(t,J＝6.5Hz,2H),3.76–3.37(m,4H),2.10–1.98(m,4H),1.82–1.73(m,2H),1.55–1.43(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
19F NMR(282MHz,Methanol-d4)δ-77.2。
实施例77：6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺二甲酸盐
在氮气气氛下，向100毫升高压反应器中，依次加入6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150.2毫克，0.34毫摩尔)以及二甲胺醇溶液(3.0摩尔/升，100毫升)。将原料搅拌溶解后，混合液在氮气保护下油浴加热150℃反应过夜。
后处理：待反应冷却至室温后，将反应液浓缩。得到的残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到19.6毫克棕色固体6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺二甲酸盐(收率10.6％)。
MS(ESI)M/Z：459[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.00(d,J＝5.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),6.79(s,1H),6.68(d,J＝5.3Hz,1H),5.45(d,J＝9.6Hz,4H),4.31(s,2H),3.26–3.19(m,4H),3.08(s,6H),2.17-1.98(m,4H)。
实施例78：4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(1.62克，11.7毫摩尔)、6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.97克，3.9毫摩尔)、6-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.96克，4.3毫摩尔)以及乙腈(50毫升)。将原料搅拌混合后，于80℃下加热1小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)。收集产物并减压浓缩，得到0.98克黄色固体6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：436[M+H+]。
步骤B：6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向50毫升高压反应器中，依次加入叔丁醇钾(0.10克，0.9毫摩尔)、6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.3毫摩尔)以及正丁醇(20.0毫升)。当原料搅拌溶解后，于120℃下加热10小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，向反应液中加入冰水(50毫升)。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用水(20毫升×3次)水洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到的粗品用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到0.13克棕黄色固体6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：472，474[M+H+]。
步骤C：4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向30毫升单口瓶中，依次加入6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.12克，0.3毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.06克，0.06毫摩尔)、二茂铁(0.04克，0.06毫摩尔)、氰化锌(0.07克，0.6毫摩尔)、锌粉(0.04克，0.6毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(6.0毫升)。随后，将反应液加热至100℃下反应10小时。
后处理：待反应体系冷却至室温后过滤，收集滤液。将滤液直接用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到4.3毫克白色固体4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率3.4％)。
MS(ESI)M/Z：419[M+H+]。
19F NMR(300MHz,CD3OD)δ-77.2。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),7.35–7.20(m,3H),5.48(s,2H),4.72–4.51(m,2H),4.46(s,2H),3.77-3.65(m,2H),3.60–3.47(m,1H),3.26–3.13(m,2H),1.89–1.79(m,2H),1.60–1.23(m,8H),1.02(t,J＝9.0Hz,3H)。
实施例79和80：(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
合成方案
步骤A：(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
在氮气气氛下，向10毫升的高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)，叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)，(S)-己烷-1,3-二醇(342毫克，2.9毫摩尔)。在原料搅拌混合均匀后，将反应液于80℃下搅拌4小时。
后处理：待反应装置冷却至室温后将反应液过滤。所得滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X timate C18 21.2mm*250mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：35％乙腈,20分钟；检测波长：254nm。收集产物，冻干，得到1.0毫克类白色固体(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(收率0.8％)和2.8毫克类白色固体(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇(收率2.3％)。
(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇：
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.95(s,1H),7.31–7.19(m,4H),5.42–5.38(m,3H),3.67–3.61(m,2H),3.54(s,2H),2.58–2.45(m,4H),1.93–1.89(m,2H),1.74–1.59(m,6H),1.47–1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
ee％＝97.96％
(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇：
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.36–7.20(m,4H),5.46(s,2H),4.58–4.50(m,2H),3.87–3.76(m,1H),3.63(s,2H),2.58–2.45(m,4H),2.05–1.93(m,1H),1.86–1.80(m,5H),1.58–1.40(m,4H),0.98–0.93(m,3H)。
ee％＝96.82％
实施例81：1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400.0毫升，2.35毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中，分批次缓慢加入氢化钠(188.2毫克，4.71毫摩尔)。加料完成后，将反应液移至室温下搅拌30分钟。随后，在0℃下，向反应液中加入氯化苄(270毫克，2.11毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)。最后，将反应液缓慢升温至室温，并在室温下搅拌4小时。
后处理：向反应液中加水(50毫升)淬灭，所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。将合并后有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到110毫克黄色固体1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率18.0％)。
MS(ESI)M/Z：260[M+H+]。
步骤B：1-苄基-6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向10毫升高压反应器中，依次加入1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(110.0毫克，0.42毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，(2-氯吡啶-4-基)甲醇(607.2毫克，4.25毫摩尔)以及叔丁醇钾(142.0毫克，1.27毫摩尔)。原料搅拌混合均匀后，于100℃下加热过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液真空减压浓缩。所得的残余物通过柱层析层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)。收集产物并减压浓缩，得到98.2毫克浅黄色固体1-苄基-6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率63.2％)。
MS(ESI)M/Z：367[M+H+]。
步骤C：1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向100毫升高压反应器中，依次加入1-苄基-6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(98.2毫克，0.26毫摩尔)以及甲胺的甲醇溶液(30％wt，75毫升)。将原料搅拌溶解后，于150℃下加热36小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液真空减压浓缩。残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在80分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到4.2毫克白色固体1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率4.3％)。
MS(ESI)M/Z：362[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.95–7.86(m,1H),7.34–7.15(m,5H),6.67–6.56(m,2H),5.41(d,J＝4.4Hz,4H),2.85(s,3H)。
实施例82和83：(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
合成方案
步骤A：(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇和(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇
在氮气气氛下，向10毫升的高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)，叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)以及(S)-己烷-1,3-二醇(342毫克，2.9毫摩尔)。搅拌混合均匀后，将反应液置于80℃下搅拌4小时。
后处理：待反应装置冷却至室温后，将反应液过滤。所得滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X timate C18 21.2mm*250mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：等度35％乙腈,20分钟；检测波长：254nm。收集产物，冻干，得到2.5毫克类白色固体(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(收率2.0％)和6.0毫克类白色固体(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇(收率4.9％)。
(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇：
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.33–7.19(m,4H),5.46(s,2H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.74(m,1H),3.61(s,2H),2.52–2.38(m,4H),2.04–1.94(m,1H),1.86–1.79(m,5H),1.63–1.37(m,4H),0.95(t,J＝6.7Hz,3H)。
ee％＝99％
(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇：
MS(ESI)M/Z：425[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.33–7.20(m,4H),5.42–5.38(m,3H),3.69–3.61(m,4H),2.60–2.52(m,4H),1.96–1.89(m,2H),1.74–1.61(m,6H),1.57–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例84：6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向10毫升封管中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100.0毫克，0.29毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，4-氟苯甲醇(368.2毫克，2.9毫摩尔)以及叔丁醇钾(98.2毫克，0.87毫摩尔)。反应物搅拌混合均匀后，于100℃下搅拌加热过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温后，将反应液减压浓缩。所得残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化，纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到50.0毫克白色固体6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率32％)。
MS(ESI)M/Z：433[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.90-7.77(m,1H),7.72-7.58(m,1H),7.56–7.44(m,2H),7.27–7.09(m,6H),5.35(d,J＝3.3Hz,4H),3.51(s,2H),2.45-2.32(m,4H),1.72–1.61(m,4H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-114.7。
实施例85：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：合成1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升封管中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.44毫摩尔),(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.45克，4.4毫摩尔)和叔丁醇钾(0.15克，1.32毫摩尔)。将反应装置100摄氏度搅拌1.5小时。
后处理：减压浓缩得到的残余物经过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到白色固体1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(11.4毫克,收率：6.4％)。
MS(ESI)M/Z：409[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.35–7.21(q,J＝9.0,4H),5.42(s,2H),4.21–4.46(m,2H),3.71–3.95(m,4H),3.65(s,2H),2.71–2.81(m,1H),2.51–2.61(m,4H),2.08–2.09(m,1H),1.73–1.85(m,5H).
实施例86：6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：合成(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇
氮气气氛，0度下，向3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸(500毫克，3.91毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入硼烷二甲硫醚(3.91毫升，7.81毫摩尔)。然后将反应也在室温下搅拌过夜。
后处理：0度下冰水(4毫升)淬灭反应。乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇(500毫克，粗品)。
步骤B:合成6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.35毫摩尔)的乙腈(0.5毫升)溶液中加入叔丁醇钾(147毫克，1.31毫摩尔)，(3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇(500毫克，3.5毫摩尔)，将上述反应液在100度下搅拌过夜。
后处理：过滤，滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到无色固体6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12.6毫克，3％收率)。
MS(ESI)M/Z：421[M+H+]
1H NMR(300MHz,Methanol-d4):δ8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.76–7.26(m,4H),5.55(s,2H),4.46(d,J＝7.5Hz,2H),4.36(s,2H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.70(dt,J＝8.4,1.5Hz,2H),3.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.18(d,J＝6.9Hz,2H),2.18–1.99(m,4H),1.85–1.81(m,2H),1.29(tt,J＝7.3,3.4Hz,1H).
实施例87：(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
取25毫升三口烧瓶，0℃下，依次加入(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(100毫克，0.235毫摩尔)，乙腈(10毫升)，碳酸钾(65毫克，0.705毫摩尔)以及碘甲烷(33毫克，0.235毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液减压抽滤，收集滤液。滤饼用乙腈(5.0毫升×2次)淋洗。将合并后的滤液减压浓缩。浓缩后的残余物用N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶至澄清，粗产物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X timate C18 21.2mm*250mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：乙腈:在20分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到63.2毫克白色固体(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率61.4％)。
MS(ESI)M/Z：439[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.95–7.80(m,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),5.42(s,2H),5.23–5.19(m,1H),4.53(s,2H),3.58–3.31(m,6H),2.87(s,3H),2.18–2.03(m,4H),1.81–1.72(m,2H),1.59–1.54(m,2H),1.43–1.23(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例88：2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在冰浴下，往250毫升的单口圆底烧瓶中依次加入4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(1.00克,3.28毫摩尔),甲醇(20毫升)。将原料搅拌溶解后，向反应液中缓慢滴加氯化亚砜(10毫升)。所得反应液在室温下搅拌2小时。
后处理：将反应液减压脱溶剂，得到960毫克黄色油状物4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐。无需纯化，粗产物直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：220[M+H+]。
步骤B：4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
往50毫升三口圆底烧瓶中依次加入4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(620毫克,2.83毫摩尔)，1,2-二氯甲烷(15毫升)以及多聚甲醛(1.50克,50.0毫摩尔)。搅拌半小时后，向反应液中分批次缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.50克,3.16毫摩尔)。三小时后，LC-MS监测显示反应完全。
后处理：往反应体系中加水(10毫升)稀释。所得混合液用二氯甲烷萃取(20毫升×3次)。将合并后的有机相，先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。浓缩后的残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。收集产物并减压浓缩，得到620毫克淡黄色固体4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(收率94.0％)。
MS(ESI)M/Z：234[M+H+]。
步骤C：(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醇
在氮气气氛下，向50毫升的圆底单口烧瓶中，依次加入化合物4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(620毫克,2.66毫摩尔)以及四氢呋喃(20毫升)。搅拌溶解后，在0℃下，向上述反应液中分批缓慢加入四氢锂铝(320毫克,8.20毫摩尔)。室温下搅拌3小时后，LC-MS监测显示反应完全。
后处理：把反应液缓慢倒入冰水中(20毫升)。所得混合液用乙酸乙酯萃取(20毫升×3次)。将合并后的有机相，先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。浓缩后的残余物通过硅胶柱纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/10)。收集产物并减压浓缩，得到240毫克淡黄色固体(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醇(收率34.1％)。
MS(ESI)M/Z：206[M+H+]。
步骤D：4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基哌啶
冰浴下往50毫升的单口圆底烧瓶中依次加入4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醇(240毫克,1.17毫摩尔),二氯甲烷(5毫升)和氯化亚砜(1毫升)。0℃下搅拌1小时后，TLC监测显示原料消失。
后处理：将反应液减压浓缩，得到80毫克黄色油状物粗产物4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基哌啶，无需纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：206[M+H+]。
步骤E：2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
在零摄氏度下，往10毫升圆底烧瓶中依次加入2-丁氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20毫克,0.097毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(1.00毫升)。将原料搅拌溶解后，向上述反应液中分批缓慢加入钠氢(12毫克,0.29毫摩尔)。加料结束，将反应瓶移至室温下搅拌15分钟。向反应液中缓慢滴入4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基哌啶(26毫克,0.112毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1毫升)。并于室温搅拌3小时。
后处理：将混合物倒入冰水(5毫升)中淬灭，所得混合液用乙酸乙酯萃取(10毫升×3次)。将合并后的有机相，先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。浓缩后的残余物用N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：8分钟内，乙腈从10％到80％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到30.5毫克黄色半固体2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率62.0％)。
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
1H NMR:(300MHz,CD3OD,ppm)δ8.15–8.00(m,5H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),6.07(s,2H),5.29–5.15(m,2H),4.43–4.28(m,2H),3.90–3.80(m,2H),3.70–3.53(m,4H),2.78–2.48(m,6H),2.27–1.17(m,2H),1.74(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例89：6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：N-(4-溴乙基)-三氟乙酰胺
氮气气氛下，向1000毫升的三口烧瓶中依次加入2-(4-溴苯基)乙胺(50.0克，250毫摩尔)，二氯甲烷(500.0毫升)以及三乙胺(30.3克，300毫摩尔)，搅拌混合均匀。随后，冰水浴下，向反应液中缓慢滴加三氟乙酸酐(63.0克，300毫摩尔)。滴完后，将反应液移至室温下搅拌2小时。
后处理：向反应液中加水(500毫升)。混合液静置分层，分出下层有机相。将有机相减压浓缩至干，得到72.5克白色固体N-(4-溴乙基)-三氟乙酰胺(收率97.9％)。
MS(ESI)M/Z:296，298[M+H+]。
步骤B：1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮
将N-(4-溴乙基)-三氟乙酰胺(72.5克，0.25摩尔)加入到浓硫酸(419.0毫升)和冰乙酸(628.2毫升)的混合溶液中。搅拌混合均匀后，向反应液中分批加入多聚甲醛(22.1克，0.74摩尔)。随后，室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液倒入冰水(1200毫升)中。所得混合液用乙酸乙酯(1000毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先分别用饱和碳酸氢钠水溶液(1000毫升)和饱和氯化钠溶液(1000毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。收集产物，减压浓缩，得到71.8克白色固体1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(收率95.2％)。
MS(ESI)M/Z:308,310[M+H+]。
步骤C：2-三氟乙酰基-四氢异喹啉-7-甲腈
氮气气氛下，向1000毫升圆底烧瓶中依次加入1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(32.0克，104.2毫摩尔)，氰化亚铜(18.6克，207.2毫摩尔)以及甲基吡咯烷-2-酮(300.0毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液在170℃下加热4小时。
后处理：待反应液冷却到室温，将反应液倒入冰水(500毫升)中淬灭。所得混合液用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(500毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到24.7克黄色固体2-三氟乙酰基-四氢异喹啉-7-甲腈。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:255[M+H+]。
步骤D：1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈
向500毫升圆底烧瓶中，依次加入2-三氟乙酰基-四氢异喹啉-7-甲腈(24.7克，96.8毫摩尔)，无水碳酸钾(24.7克，179.0毫摩尔)，甲醇(200.0毫升)和水(40.0毫升)。室温下搅拌2小时。
后处理：将反应液减压浓缩，向浓缩液中加水(100毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到12.6克黄色固体1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:159[M+H+]。
步骤E：2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈
在氮气气氛，冰水浴下，向1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈(12.6克，79.2毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(150.0毫升)中，分批加入氢化钠(4.7克，60％wt，118.8毫摩尔)。随后，将反应装置移至室温下搅拌。半小时后，将反应液再次移至冰水浴中，缓慢加入碘代异丙烷(53.8克，316.4毫摩尔)。加料完成，将反应液移至室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(100毫升)稀释，所得混合液用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，收集产物，减压浓缩，得到5.1克黄色固体2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈。
MS(ESI)M/Z:201[M+H+]。
步骤F：2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛
在-10℃，氮气气氛下，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，10.0毫升，15.0毫摩尔)缓慢滴入2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈(2.01克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(20.0毫升)中。滴加完毕，将反应装置移至冰水浴下，继续搅拌4小时。
后处理：冰水浴下，向反应液中缓慢滴加水(30毫升)淬灭。所得混合液用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，收集产物，减压浓缩。得到1.93克黄色油状液体2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛(收率95.1％)。
MS(ESI)M/Z:204[M+H+]。
步骤G：(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲醇
冰水浴下，向2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲醛(500.0毫克，2.45毫摩尔)的无水乙醇(10.0毫升)溶液中，分批次缓慢加入硼氢化钠(47.2毫克，1.23毫摩尔)。加料完成，将反应装置移至室温下搅拌3小时。
后处理：冰水浴下，向反应液中缓慢滴加水(10毫升)淬灭。将混合液减压浓缩，除去乙醇。浓缩液加水(20毫升)稀释，用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(15毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到527毫克白色固体(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲醇。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:206[M+H+]。
步骤H：7-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
冰水浴下，向(2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲醇(520毫克，2.55毫摩尔)的二氯甲烷(10.0毫升)溶液中，缓慢滴加加氯化亚砜(953毫克，8.01毫摩尔)。滴加完毕，将反应装置移至室温下搅拌2小时。
后处理：将反应液浓缩得到542毫克白色固体7-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:260[M+H+]。
步骤I：6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛，冰水浴下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300.0毫克，1.76毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)溶液中，分批次加入氢化钠(282.3毫克，60％wt，7.05毫摩尔)。接着，将反应装置移至室温下搅拌。半小时后，冰水浴下，向反应液中加入7-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(542.2毫克，2.11毫摩尔)。加料完成，将反应液移至室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(10毫升)淬灭，所得混合液乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，合并有机相。有机相先用饱和氯化钠溶液(30毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。收集产物，减压浓缩，得到164毫克白色固体6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率25.6％)。
MS(ESI)M/Z:357[M+H+]。
步骤J：6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向20毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150.0毫克，0.42毫摩尔)，正丁醇(15.0毫升)以及叔丁醇钾(142.1毫克，1.26毫摩尔)。原料混合均匀后，反应液在100℃下，搅拌过夜。
后处理：将反应液浓缩，残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％NH3·H2O)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到15.2毫克白色固体6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率9.1％)。
MS(ESI)M/Z:395[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),5.42(s,2H),5.33(s,2H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.94-3.76(m,1H),3.21-2.76(m,4H),1.89–1.73(m,2H),1.62–1.47(m,4H),1.38–1.13(s,6H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例90：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，乙腈(5.0毫升)，(2-甲基-吡啶-4-基)甲醇(539毫克，4.42毫摩尔)以及叔丁醇钾(147毫克，1.31毫摩尔)。搅拌溶解后，将反应液于150℃下搅拌过夜。
后处理：待反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干得到11.3毫克棕色固体6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率6％)。
MS(ESI)M/Z:430[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.95–7.60(m,2H),7.27(s,1H),7.26-7.14(m,4H),7.04–6.96(m,1H),5.38(s,2H),5.34(s,2H),3.49(s,2H),2.45(s,3H),2.40–2.30(m,4H),1.69-1.61(m,4H)。
实施例91：4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
在氮气气氛，冰水浴下，向6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.00克，7.49毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0毫升)中，分批次加入氢化钠(329.6毫克，60％wt，8.24毫摩尔)。搅拌0.5小时后，向反应液中加入3-(溴甲基)苯甲醛(1.64克，8.24毫摩尔)。随后，将反应装置移至室温下搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全。
后处理：向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(50毫升)，淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次次)，合并有机相。将有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。向浓缩后的固体残余物中加入乙酸乙酯(10毫升)，搅拌10分钟后，将混合物抽滤。收集滤饼并烘干，得到1.60克黄色固体3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率55.6％)。
MS(ESI)M/Z:384，386[M+H+]。
步骤B：3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向20毫升高压封管中，依次加入3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(1.60克，4.16毫摩尔)以及氨的异丙醇溶液(15.0毫升，2.0M，30.0毫摩尔)。搅拌溶解后，将反应液于120℃下搅拌过夜。
后处理：待反应液冷却至室温，将反应液浓缩至干。浓缩物用二氯甲烷(30毫升)溶解。将该有机溶液先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到1.50克黄色固体3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率99％)。无需再次纯化，该化合物可直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:365，367[M+H+]。
步骤C：6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在冰水浴下，将3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(770毫克，2.12毫摩尔)，吡咯烷(448毫克，6.31毫摩尔)以及三乙酰氧基硼氢化钠(892毫克，4.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中。室温反应过夜。
后处理：将反应液减压浓缩至干。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶至澄清，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:60毫升/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从0％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩至干，得到300毫克黄色油状6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率33.9％)。
MS(ESI)M/Z:420,422[M+H+]。
步骤D：6-溴-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向20毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300毫克,0.71毫摩尔)，正丁醇(15.0毫升)以及叔丁醇钾(240毫克,2.14毫摩尔)。搅拌溶解后，将反应液于90℃下搅拌过夜。
后处理：待反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯(50毫升)溶解。然后将该有机溶液先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。得到210毫克黄色油状6-溴-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率64.4％)。
MS(ESI)M/Z:458,460[M+H+]。
步骤E：4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
向10毫升微波管中依次加入6-溴-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(210毫克，0.46毫摩尔)，氰化锌(53.7毫升，0.46毫摩尔)，四三苯基磷钯(53.1毫克，0.046毫摩尔)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁(25.5毫克，0.046毫摩尔)以及N,N-二甲基甲酰胺(5.00毫升)。在氮气保护下，将反应液微波加热至120℃下反应20分钟。
后处理：将反应物过滤，收集滤液。滤液用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集有机相并低温冻干，得到24.1毫克白色固体4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率10％)。
MS(ESI)M/Z:405[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.63–7.45(m,4H),7.45–7.33(m,1H),5.55(s,2H),4.56(t,J＝6.5Hz,2H),4.40(s,2H),3.51–3.40(m,2H),3.17–3.07(m,2H),2.31–1.92(m,4H),1.90–1.78(m,2H),1.64–1.37(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例92：4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成路线
步骤A：6-溴-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.36毫摩尔)乙腈(4.0毫升)，(4,4-二氟环己基)甲醇(540毫克，3.6毫摩尔)以及叔丁醇钾(120毫克，1.10毫摩尔)。原料混合均匀后，反应液于120℃下加热4小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩。浓缩物用二氯甲烷(30毫升)溶解，将该有机溶液先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。得到180毫克黄色液体6-溴-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(粗产物)。无需纯化，该化合物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:534,538[M+H+]。
步骤B：4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向25毫升三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(180毫克，粗产物)，N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，氰化锌(93毫克，0.8毫摩尔)，四三苯基磷钯(46毫克，0.04毫摩尔)，锌粉(52毫克，0.8毫摩尔)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(44毫克，0.08毫摩尔)。搅拌混合均匀后，于110℃下搅拌16小时。
后处理：待反应液冷却至室温，过滤。所得滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％TFA)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到27.3白色固体毫克4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(两步收率12.7％)。
MS(ESI)M/Z:481[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,J＝5.1Hz,2H),7.38–7.27(m,3H),5.42(s,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,2H),2.78–2.61(m,4H),2.17–2.01(m,2H),1.98–1.70(m,9H),1.55–1.38(m,2H)。
1F NMR(300MHz,Methanol-d4)δ–92.76(d,J＝251.7Hz,1F),–103.47(d,J＝251.7Hz,1F)。
实施例93：4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
合成方案
步骤A：6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-
基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向30毫升高压反应器中，依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20克，0.48毫摩尔，1.00当量),(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.85克，4.77毫摩尔，10.00当量)，无水乙腈(4.00毫升)以及叔丁醇钾(0.21克，1.91毫摩尔，4.00当量)。原料搅拌混合均匀后，将反应液于100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机相。将有机相先用饱和氯化钠水溶液(100毫升×3)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到81毫克黄色油状物6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率25％)。
MS(ES,M/Z):561,563[M+H+]。
步骤B：4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈三氟乙酸盐&甲酸盐
在氮气保护下，向25毫升三口瓶中依次加入6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(81毫克，0.12毫摩尔，1.00当量),氰化锌(34毫克，0.29毫摩尔，2.00当量)，锌(19毫克，0.30毫摩尔，2.00当量)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁(16毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)，四(三苯基膦)钯(33毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)以及N,N-二甲基甲酰胺(5.00毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰盐水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相。将有机相先用饱和盐水(3×100毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩至干。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.1％甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；在8分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到18.8毫克白色固体4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈三氟乙酸盐&甲酸盐(收率27％)。
MS(ESI)M/Z：508[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.95–7.63(m,3H),7.43(s,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.55(s,2H),5.30(s,2H),3.73(s,2H),2.67–2.55(m,4H),1.82–1.67(m,4H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6,ppm)δ-66.53。
实施例94：6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升高压反应器中，依次加入叔丁醇钾(1.37克，12.2毫摩尔)，乙腈(50.0毫升)，4-吡啶甲醇(3.85克，35.3毫摩尔)以及2,6-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.96克，2.8毫摩尔)。原料搅拌混合均匀后，将反应液120℃加热并搅拌10小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液倒入冰水(100毫升)中。所得混合液用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)。将合并的有机相用水洗涤(50毫升×3次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到1.08克黄色固体6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：406[M+H+]。
步骤B：6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.08克，2.7毫摩尔)以及三氟乙酸(30.0毫升)。反应液在60℃下加热搅拌2小时。随后，将反应液减压浓缩。向浓缩残余物中加入甲醇(30.0毫升)、水(20.0毫升)以及碳酸钾(1.54克)。搅拌溶解后，将反应液于50℃下加热两小时。
后处理：待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50毫升)稀释，将反应液真空浓缩除去甲醇。得到的水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到1.07克黄色固体的粗品6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。无需纯化，直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z：276[M+H+]。
步骤C：4-((4-氨基-6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
向100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(0.42克，3.0毫摩尔)，对醛基苄溴(0.28克，1.1毫摩尔)，6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.28克，1.0毫摩尔)和乙腈(50.0毫升)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。
后处理：将反应液抽滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×2次)。将合并的滤液减压浓缩。浓缩残余物通过硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，收集产物并减压浓缩，得到0.26克黄色固体4-((4-氨基-6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛。
MS(ESI)M/Z：394[M+H+]。
步骤D：6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐
向100毫升单口瓶中，依次加入吡咯烷(0.05克，0.6毫摩尔)，二氯甲烷(20.0毫升)4-((4-氨基-6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(0.20克，0.5毫摩尔)以及醋酸硼氢化钠(0.32克，1.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。
后处理：将反应液减压浓缩。浓缩后的残余物用二甲基亚砜(5.0毫升)溶解至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在9分钟内，乙腈从15％升到75％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到59毫克浅黄色固体6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(收率26.3％)。
MS(ESI)M/Z：449[M+H+]。
19F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-74.61。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.9Hz,2H),7.90(d,J＝5.9Hz,2H),7.78–7.50(m,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.67(s,1H),5.60(s,2H),5.28(s,2H),4.31(s,2H),3.43–3.00(m,4H),2.14–1.79(m,4H)。
实施例95：4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.20克，0.48毫摩尔，1.00当量),(2-甲基-吡啶-4-基)甲醇(0.59克，4.77毫摩尔，10.00当量)，无水乙腈(4.00毫升)以及叔丁醇钾(0.16克，1.43毫摩尔，3.00当量)。原料搅拌溶解后，将反应液于100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并有机相。将有机相先用饱和盐水(100毫升×3)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干,得到78毫克黄色油状物6-溴-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率31％)。
MS(ES,M/Z):507,509[M+H+]。
步骤B：4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气气氛下，向25毫升三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(78毫克，0.15毫摩尔，1.00当量),氰化锌(36毫克，0.31毫摩尔，2.00当量)，锌(20毫克，0.31毫摩尔，2.00当量)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁(18毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)，四(三苯基膦)钯(36毫克，0.03毫摩尔，0.20当量)以及N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应液中加入冰盐水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相。将有机相先用饱和盐水(100毫升×3)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。浓缩后的残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干得到15.9毫克白色固体4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率23％)。
MS(ES,M/Z):454[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.93–7.53(m,2H),7.42(s,1H),7.26–7.18(m,4H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.40(s,2H),5.29(s,2H),3.50(s,2H),2.51(s,3H),2.42–2.30(m,4H),1.76–1.60(m,4H)。
实施例96：6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：合成6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见化合物6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。(5-甲基异恶唑-3-基)甲醇(330毫克，0.29毫摩尔)，叔丁醇钾(97毫克，0.87毫摩尔)以及6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)。得到40.9毫克白色固体为，6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率33.7％)。
MS(ESI)M/Z：420[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.00(s,1H),7.35-7.26(m,4H),6.24(s,1H),5.47(s,2H),5.46(s,2H),3.77(s,2H),2.83-2.70(m,4H),2.42(s,3H),2.91-1.81(m,4H)。
实施例97和98：2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇和1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇
合成方案
步骤A：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的混合物
向10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.73毫摩尔)，1，2-戊二醇(490毫克，4.72毫摩尔)，叔丁醇钾(99毫克，0.87毫摩尔)以及乙腈(3.0毫升)。原料搅拌混合均匀后，油浴100℃加热过夜。
后处理：待反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩。残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到65％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后得到4.5毫克白色固体1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇甲酸盐和25.2毫克白色固体2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇甲酸盐(纯度80％)。
用N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)将25.2毫克2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇甲酸盐(纯度80％)溶至澄清，混合物再次通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温冻干后得到17.5毫克白色固体2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇三氟乙酸盐。
1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇甲酸盐
MS(ESI)M/Z：411[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.00(s,1H),7.51-7.33(m,4H),5.49(s,2H),4.51-4.15(m,4H),4.07-3.89(m,1H),3.22(s,4H),2.04(s,4H),1.69-1.36(m,4H),0.98(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例99：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(噻唑-5-基)丁-1-醇
在氮气气氛，-78摄氏度下，向噻唑-5-甲醛(5.0克，44.2毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中，缓慢滴加丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(2摩尔/升，44.2毫升，88.4毫摩尔)。加料完成，将反应液移至冰水浴下，搅拌2小时。
后处理：冰水浴下，向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(150毫升)。所得混合液用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相。将有机相先用饱和氯化钠溶液(100毫升×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩，得到4.32克无色液体1-(噻唑-5-基)丁-1-醇(收率61％)。
MS(ESI)M/Z:158[M+H+]。
步骤B：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中，依次加入将6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.29毫摩尔)，1-(噻唑-5-基)丁-1-醇，乙腈(5.0毫升)以及叔丁醇钾(97.9毫克，0.88毫摩尔)。原料混合均匀后，反应液于100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到13.6毫克棕色固体1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率10.0％)。
MS(ES,M/Z):464[M+H]+
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.43–7.32(m,2H),7.29(s,2H),6.44(t,J＝6.9Hz,1H),5.48(s,2H),5.37(s,2H),3.81–3.60(m,2H),2.82–2.50(m,4H),2.31-2.14(m,1H),2.07–1.92(m,1H),1.91–1.78(m,4H),1.55–1.38(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例100：4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
合成方案
步骤A：6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向250毫升封管中，依次加入6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.00克，15.0毫摩尔)以及氨的异丙醇溶液(100毫升，250毫摩尔，2摩尔/升)。随后，将反应装置在120℃下搅拌24小时。
后处理：待反应装置冷却至室温，将将反应液减压浓缩。向浓缩后的残余物中加入二氯甲烷(50毫升)以及水(50毫升)，并在室温下搅拌10分钟。将反应液静置分层，分出下层有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。得到0.97克黄色固体6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：247,249[M+H+]。
步骤B：6-溴-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向100毫升单口瓶中，依次加入碳酸钾(1.62克，11.7毫摩尔)、6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.97克，3.9毫摩尔)、7-(氯甲基)-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.96克，4.3毫摩尔)和乙腈(50毫升)。随后，将反应混合物于80℃下搅拌1小时。
后处理：带反应装置冷却至室温，将反应液减压浓缩。得到的固体残余物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)。收集产物并减压浓缩，得到1.01克黄色固体6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：434,436[M+H+]。
步骤C：6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向50毫升高压反应器中依次加入叔丁醇钾(0.10克，0.9毫摩尔)、6-溴-2-氯-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.3毫摩尔)、吡啶-4-基甲醇(0.32克，3.0毫摩尔)和乙腈(30毫升)。然后，将反应装置于100℃下加热10小时。
后处理：待反应装置冷却至室温，将反应液减压浓缩。浓缩后的粗品用二甲基亚砜(4.0毫升)溶解至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从15％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到0.11克棕黄色固体6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：507,509[M+H+]。
步骤D：4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈
在N2气氛下，向30毫升单口瓶中，依次加入6-溴-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.11克，0.2毫摩尔)、三二亚苄基丙酮二钯(0.04克，0.04毫摩尔)、1,1’-双二苯基膦二茂铁(0.03克，0.04毫摩尔)、氰化锌(0.05克，0.4毫摩尔)、锌粉(0.03克，0.4毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)。将反应液在100℃下搅拌10小时。
后处理：带反应装置冷却至室温，将反应液过滤。滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:30毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到2毫克白色固体4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈(收率2.2％)。
MS(ESI)M/Z：454[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝6.0Hz 2H),7.92–7.59(m,2H),7.49–7.32(m,3H),7.00–6.79(m,3H),5.43(s,2H),5.24(s,2H),3.57(s,2H),2.70–2.57(m,4H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例101：6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向50毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(250.0毫克，0.73毫摩尔)，乙腈(25.0毫升)，(2-氯吡啶-4-基)甲醇(1.04克，7.29毫摩尔)以及叔丁醇钾(245.2毫克，2.19毫摩尔)。将原料混合均匀后，反应液于100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温，向反应液中加水(15毫升)淬灭。所得混合液用乙酸乙酯(25毫升×2次)萃取。合并有机相，将有机相先用饱和氯化钠溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)。收集产物，减压浓缩，得到230.2毫克无色液体6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率70.1％)。
MS(ES,M/Z):450[M+H+]。
步骤B：6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐
向100毫升高压反应器中，依次加入6-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(153.5毫克，0.34毫摩尔)以及甲胺的甲醇溶液(30％wt，75.0毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液于150℃下继续搅拌36小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液浓缩。残留物用无水甲醇(4.0毫升)溶至澄清，并通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干。得到22.6毫克棕色固体6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率11.4％)。
MS(ES,M/Z):445[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.89(d,J＝5.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.46(s,2H),5.42(s,2H),4.31(s,2H),3.31–3.21(m,4H),2.88(s,3H),2.13–2.02(m,4H)。
实施例102：N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
合成方案
步骤A：(3-(氨基甲基)苯基)甲醇
在氮气气氛、冰水浴下，向3-甲酰基苯甲腈(5.0克，38.2毫摩尔)的四氢呋喃溶液(150.0毫升)中，分批次缓慢加入四氢锂铝(4.34克，114.4毫摩尔)。将反应液在冰水浴下搅拌半小时后，移至室温下搅拌过夜。
后处理：在0℃下，向反应液中缓慢滴加水(10毫升)。然后，向上述混合液中加入无水硫酸钠(20克)，并搅拌20分钟。将反应混合物过滤除去白色固体，收集滤液。滤液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到2.87克淡黄色液体(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(收率54.9％)。
MS(ESI)M/Z：138[M+H+]。
步骤B：3-(乙酰氨基甲基)苄基乙酸酯
在氮气气氛、冰水浴下，向(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(2.87克，20.28毫摩尔)的二氯甲烷(100.0毫升)溶液中，加入三乙胺(6.14克，60.87毫摩尔)，并搅拌10分钟。随后，向反应液中缓慢滴加乙酸酐(6.21克，60.87毫摩尔)。滴加完成，将反应液移至室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(20毫升)稀释，所得混合液用二氯甲烷萃取(100毫升×2次)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(150毫升×1次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到3.12克黄色液体3-(乙酰氨基甲基)苄基乙酸酯(收率67.4％)。
MS(ESI)M/Z：222[M+H+]。
步骤C：N-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺
在室温下，向3-(乙酰氨基甲基)苄基乙酸酯(3.12克，13.96毫摩尔)的甲醇(30.0毫升)和水(10.0毫升)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(5.86克，139.6毫摩尔)。所得反应液在室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(100毫升)稀释，然后将反应液减压浓缩除去甲醇。浓缩后的水溶液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100毫升×1次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到1.7克白色固体N-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺(收率67.5％)。
MS(ESI)M/Z：180[M+H+]。
步骤D：N-(3-(氯甲基)苄基)乙酰胺盐酸盐
在冰水浴下，向N-(3-(羟甲基)苄基)乙酰胺(1.7克，5.58毫摩尔)的二氯甲烷(30.0毫升)溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(1.64克，13.90毫摩尔)。滴加完成，将反应液移至室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液减压浓缩，得到1.5克淡黄色固体N-(3-(氯甲基)苄基)乙酰胺盐酸盐(收率67.6％)。
MS(ESI)M/Z：198[M+H+]。
步骤E：6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛、冰水浴下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7.50克，44.1毫摩尔)的四氢呋喃(150.0毫升)溶液中，缓慢加入氢化钠(2.32克，60％wt，52.9毫摩尔)。将反应液在室温搅拌30分钟。随后，在0℃下，向反应液中缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(8.83克，57.3毫摩尔)。所得反应液在室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(100毫升)淬灭反应，所得混合液用乙酸乙酯萃取(100毫升×2次)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200毫升×1次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到6.5克黄色液体，为6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的混合物。
MS(ESI)M/Z：300[M+H+]。
步骤F：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-(吡啶-4-基甲氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向250毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-氯-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的混合物(6.5克，21.67毫摩尔)，乙腈(100.0毫升)，叔丁醇钾(7.29克，65.1毫摩尔)以及4-吡啶甲醇(11.8克，108.3毫摩尔)。搅拌混合均匀后，将反应液于100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液浓缩。向浓缩物中加水(100毫升)稀释，所得混合液用乙酸乙酯萃取(150毫升×2次)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(250毫升×1次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到4.32克黄色液体，为6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-(吡啶-4-基甲氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的混合物。
MS(ESI)M/Z：373[M+H+]。
步骤G：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和6-(吡啶-4-基甲氧基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的混合物(4.32克，11.58毫摩尔)溶于三氟乙酸(40毫升)中，室温搅拌过夜。
后处理：将反应液减压浓缩。向浓缩后的残余物中加入饱和的碳酸氢钠溶液，并调节溶液PH到9。混合液用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(150毫升×1次)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向浓缩后的残余物中加入石油醚(50毫升)和乙酸乙酯(5毫升)，并搅拌30分钟。将上述混合液抽滤，收集滤饼并烘干，得到1.25克黄色固体6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：243[M+H+]。
步骤H：N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
向6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.82毫摩尔)的乙腈(20.0毫升)溶液中，加入N-(3-(氯甲基)苄基)乙酰胺盐酸盐(240毫克，0.99毫摩尔)以及无水碳酸钾(340.7毫克，2.47毫摩尔)。将反应混合物于70℃下搅拌5小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液抽滤，收集滤液。滤饼用乙酸乙酯洗涤(20毫升×2次)。将合并后的滤液减压浓缩。残余物用二甲基亚砜(4毫升)溶解后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到17.3毫克白色固体N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺(收率5.2％)。
MS(ESI)M/Z：404[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝6.0Hz,2H),8.36–8.23(m,1H),7.99(s,1H),7.90–7.60(m,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,2H),7.26–7.10(m,3H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),5.43(s,2H),5.33(s,2H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),1.83(s,3H)。
实施例103：4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成路线
步骤A：6-溴-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.36毫摩尔)乙腈(4.0毫升)，(4-氟环己基-3-烯-1-基)甲醇(468毫克，3.6毫摩尔)以及叔丁醇钾(120毫克，1.10毫摩尔)。随后，将反应液于110℃下搅拌12小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩。浓缩物用二氯甲烷(50毫升)溶解。将得到的有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得粗产物通过柱层析纯化，(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。收集产物并减压浓缩，得到130毫克黄色液体6-溴-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率70％)。
MS(ESI)M/Z：514，516[M+H+]。
步骤B：4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气气氛下，向25毫升三口圆底烧瓶中依次加入6-溴-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(130毫克，0.25毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，氰化锌(93毫克，0.8毫摩尔)，四三苯基磷钯(46毫克，0.04毫摩尔)，锌粉(52毫克，0.8毫摩尔)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(44毫克，0.08毫摩尔)。随后，将反应物于110℃下搅拌16小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液过滤。所得滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干，得到24.6毫克白色固体毫克4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率21.3％)。
MS(ESI)M/Z：461[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.45–7.21(m,5H),7.38–7.27(m,3H),5.43(s,2H),5.27–5.11(m,2H),4.42–4.18(m,2H),3.79(s,2H),2.79–2.52(m,4H),2.49–2.17(m,3H),2.13–1.91(m,3H),1.90–1.88(m,4H),1.68–1.50(m,1H)。
1F NMR(300MHz,Methanol-d4)δ–104.3。
实施例104：4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
在0℃下，向6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.00克，3.75毫摩尔)的四氢呋喃溶液(30毫升)中，分批次缓慢加入氢化钠(164.8毫克，4.12毫摩尔)。加料完成，将反应装置移至室温下搅拌半小时。随后，在0℃，向反应液中滴加3-(溴甲基)苯甲醛(820毫克，4.12毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液。加料完成，将反应液缓慢升温至室温下搅拌过夜。
后处理：向反应液中加水(40毫升)稀释，所得混合液用乙酸乙酯萃取(50毫升×2次)。将合并后的有机相先用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。向浓缩后的残余物中，加入乙酸乙酯(10毫升)，并搅拌10分钟。将混合物减压抽滤，保留滤饼并烘干，得到600毫克黄色固体3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率41.6％)。
MS(ESI)M/Z：384,386[M+H+]。
步骤B：3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛
将3-((6-溴-2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(600毫克，1.56毫摩尔)溶于氨的异丙醇(10毫升，2摩尔/升，20毫摩尔)溶液中。将反应液搅拌溶解后，于120℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系却至室温，将反应液减压浓缩至干。将浓缩后的残余物用二氯甲烷(50毫升)溶解。所得有机相先用水反洗(50毫升×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。得到450毫克黄色固体3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(收率78.9％)。无需纯化，粗产物直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：365,367[M+H+]。
步骤C：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，依次将3-((4-氨基-6-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯甲醛(450毫克,1.23毫摩尔)和吡咯烷(262毫克，3.69毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷中。随后，向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(782毫克，3.69毫摩尔)。所得反应液在室温反应过夜。
后处理：相反应液中加入纯水(10毫升)淬灭。所得混合液用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)。将合并后的有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10毫升×3次)，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空减压浓缩。得到400毫克黄色固体6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率77.2％)。
MS(ESI)M/Z：420,422[M+H+]。
步骤D：6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，依次将6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400毫克,0.95毫摩尔)，4-羟甲基吡啶(310毫克，2.84毫摩尔)和叔丁醇钾(320毫克，2.85毫摩尔)溶于10毫升乙腈中。将所得反应液于90℃下搅拌过夜。
后处理：将反应液过滤，收集滤液并减压浓缩。浓缩后的残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:80毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从20％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到324毫克棕色固体6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(收率69.2％)。
MS(ESI)M/Z：493,495[M+H+]。
步骤E：4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐
在氮气气氛下，依次将6-溴-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(324毫克,0.66毫摩尔)，氰化锌(77毫克，0.66毫摩尔)，四三苯基膦钯(76.1毫克，0.066毫摩尔)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(36.6毫克，0.066毫摩尔)以及锌粉(85.5毫克，1.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)中。所得混合物于110℃下反应3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压抽滤。将滤液经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:80毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得到47.0毫克黄色半固体4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈三氟乙酸盐(收率16.3％)。
MS(ESI)M/Z：440[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ8.81(d,J＝6.0Hz,2H),8.11(d,J＝6.0Hz,2H),7.59–7.41(m,3H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝6.7Hz,1H),5.78(s,2H),5.48(s,2H),4.38(s,2H),3.51–3.41(m,2H),3.29–3.11(m,2H),2.35–1.88(m,4H)。
实施例105和106：(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和(R)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100毫克，0.22毫摩尔)溶于无水乙醇(5.0毫升)中，经手性拆分手性拆分。纯化条件如下，色谱柱：CHIRALPAK AD-3 0.46cm*10cm,3μm；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)和乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在10分钟内，维持正己烷的浓度为50％；检测波长：254nm。前峰出峰时间约为2.6min，后峰出峰时间约为3min。分别收集两个组分，并减压浓缩至干。
收集前峰，并减压浓缩至干。得到12.3毫克白色固体，为(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率12.3％)。
MS(ESI)M/Z：457[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.48(d,J＝5.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.21–5.95(m,1H),5.45–5.21(m,2H),3.61(s,2H),2.60–2.40(m,4H),2.11–1.66(m,6H),1.61–1.44(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
e.e.％＝99.64％
收集后峰，并减压浓缩至干。得到15毫克89％纯度的白色固体。将该白色固体用N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％碳酸氢铵)和乙腈；流速:80毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从20％升到80％；检测波长：254nm。得到5.9毫克白色固体，为(R)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐甲酸盐(收率5.9％)。
MS(ESI)M/Z：457[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.74–8.36(m,2H),7.94(s,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.15–6.00(m,1H),5.58–5.21(m,2H),4.17(s,2H),3.25-3.00(m,4H),2.07–1.82(m,6H),1.62–1.46(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
e.e.％＝99.86％
实施例107：1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.6198毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(8.0毫升)溶液中，依次加入(溴甲基)环己烷(327毫克，1.860毫摩尔)以及碳酸钾(257毫克，1.860毫摩尔)。随后将反应液于60℃下搅拌16小时。
后处理：待反应体系降至室温，将反应液过滤，收集滤液。将滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物并低温减压冻干，得到36.6毫克白色固体1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率17.4％)。
MS(ESI)M/Z：339[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝6.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.90–7.50(m,2H),7.40(d,J＝6.0Hz,2H),5.40(s,2H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),1.81–1.73(m,1H),1.57(s,3H),1.47–1.28(m,2H),1.09(s,3H),0.90–0.83(m,2H).
实施例108：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(3-溴丙基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.6198毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(8.0毫升)溶液中，依次加入1,6-二溴己烷(450毫克，1.860毫摩尔)以及碳酸钾(257毫克，1.860毫摩尔)。将所得混合物于60℃下搅拌16小时。
后处理：待体系降至室温，将反应液过滤，收集滤液。将滤液通过中压液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Flash Column C18 80g 20-35μm,流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:50毫升/分钟；梯度：在40分钟内，乙腈从10％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到92毫克白色固体1-(3-溴丙基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率36.7％)。
MS(ESI)M/Z：405，407[M+H+]。
步骤B：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向1-(3-溴丙基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(92毫克，0.2277毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(5.0毫升)溶液中，依次加入碳酸钾(94毫克，0.6831毫摩尔)和吡咯烷(49毫克，0.6831毫摩尔)。随后，将所得反应液在60℃下搅拌16小时。
后处理：待反应体系降至室温，将反应液过滤，收集滤液。将滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物并低温减压冻干，得到17.6毫克浅灰色固体6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率19.5％)。
MS(ESI)M/Z：396[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.54(d,J＝6.0Hz,2H),5.54(s,2H),4.25(t,J＝6.9Hz,2H),2.52–2.50(m,4H),2.42–2.37(m,2H),1.89–1.77(m,6H),1.53–1.43(m,2H),1.36–1.28(m,4H)。
实施例109：(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：(S)-1-((4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)己-3-醇
往30毫升高压反应器中，依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.50克，1.19毫摩尔，1.00当量),(S)-庚烷-1,3-二醇(1.57克，11.93毫摩尔，10.00当量)以及叔丁醇钾(0.40克，3.67毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，将反应物于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，往反应液中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。浓缩后的残余物通过中压液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并减压冻干，得到150毫克白色固体(S)-1-((4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)己-3-醇。
MS(ESI)M/Z:502，504[M+H+]。
步骤B：(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气气氛下，向25毫升三口瓶中，依次加入(S)-1-((4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)己-3-醇(150毫克，0.30毫摩尔，1.00当量),氰化锌(69毫克，0.60毫摩尔，2.00当量)，锌粉(38毫克，0.60毫摩尔，2.00当量)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(33毫克，0.06毫摩尔，0.20当量)，四(三苯基膦)钯(69毫克，0.06毫摩尔，0.20当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(5.00毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液于100℃下搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(30毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。将合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩至干。粗产物通过制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。减压冻干，得到18.4毫克类白色固体(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(收率14％)。
MS(ESI)M/Z:449[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.35–7.27(m,5H),5.42(s,2H),4.54–4.49(m,2H),3.83–3.78(m,1H),3.65(s,2H),2.57(s,4H),2.04–1.93(m,1H),1.87–1.75(m,5H),1.58–1.34(m,4H),1.01–0.90(m,3H).
实施例110：(R)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
合成方案
步骤A：(R)-1-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己基-3-醇
向30毫升高压反应器中，依次加入6-溴-2-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.50克，1.19毫摩尔，1.00当量),(R)-庚烷-1,3-二醇(1.57克，11.93毫摩尔，10.00当量)以及叔丁醇钾(0.40克，3.67毫摩尔，3.00当量)。搅拌溶解后，将反应物加热至100℃并搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，往反应液中加入冰水(30毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。将合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。所得浓缩物通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并减压冻干，得到120毫克(R)-1-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己基-3-醇(收率20％)。
MS(ESI)M/Z:502,504[M+H+]。
步骤B：(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
在氮气气氛下，往25毫升三口瓶中，依次加入(R)-1-(4-氨基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)己基-3-醇(120毫克，0.24毫摩尔，1.00当量),氰化锌(56毫克，0.48毫摩尔，2.00当量)，锌粉(31毫克，0.48毫摩尔，2.00当量)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(27毫克，0.05毫摩尔，0.20当量)，四(三苯基膦)钯(55毫克，0.05毫摩尔，0.20当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(5.00毫升)。原料搅拌溶解后，将反应液加热至100℃并搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，向反应液中加入冰水(30毫升)稀释。所得混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相。将合并后的有机相先用饱和盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。浓缩后的残余物用制备型高效液相色谱纯化。分离条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物并减压冻干，得到10.2毫克类白色固体(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈。
MS(ESI)M/Z:449[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.35–7.23(m,5H),5.41(s,2H),4.86–4.46(m2H),3.83–3.80(m,1H),3.64(s,2H),2.55(s,4H),2.04–1.93(m,1H),1.84–1.75(m,5H),1.52–1.31(m,4H),0.97–0.93(m,3H)。
实施例111：(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
合成方案
步骤A：2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异烟酸甲酯
往50毫升圆底三口烧瓶中依次加入6氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4胺(500毫克，2.96毫摩尔)，乙腈(30毫升)，碳酸钾(1.23克，8.88毫摩尔)以及2-溴甲基-4-吡啶羧酸甲酯(678毫克，2.96毫摩尔)。所得混合物在室温搅拌过夜。
后处理：将反应液抽滤，收集滤液。将滤液减压浓缩，得到的固体残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)。收集产物并减压浓缩，得到317毫克棕色固体2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异烟酸甲酯(收率33.7％)。
MS(ESI)M/Z：319[M+H+]。
步骤B：(2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)甲醇
在零摄氏度下，向2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)异烟酸甲酯(317毫克，0.99毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中，缓慢加入氢化铝锂(38毫克，0.99毫摩尔)。随后，将反应液在零摄氏度下继续搅拌4小时。
后处理：在零摄氏度下，向反应液中缓慢滴加水(5毫升)淬灭反应。随后，向上述混合液中加入无水硫酸钠(10.0克)并搅拌15分钟。将所得混合物抽滤，收集滤液并减压浓缩。浓缩后的固体残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。收集产物，并减压浓缩，得到210毫克白色固体(2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)甲醇(收率73.1％)。
MS(ESI)M/Z：291[M+H+]。
步骤C：6-氯-1-((4-(氯甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在零摄氏度下，将(2-((4-氨基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)甲醇(200毫克，0.69毫摩尔)缓慢加入氯化亚砜(15毫升)中。将所得反应液在零摄氏度下搅拌1小时。
后处理：将反应液直接减压浓缩，得到220毫克黄色半固体(220毫克)6-氯-1-((4-(氯甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。所得粗产物无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：309[M+H+]。
步骤D：6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
往25毫升三口烧瓶中依次加入6-氯-1-((4-(氯甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(220毫克，0.71毫摩尔)，乙腈(15毫升)，碳酸钾(2.13毫摩尔)以及四氢吡咯(76毫克，1.07毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
后处理：将反应液过滤，收集滤液并检验浓缩。浓缩后得到的固体残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)。收集产物并减压浓缩，得到170毫克淡黄色固体6-氯-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率69.8％)。
MS(ESI)M/Z：344[M+H+]。
步骤E：1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己基-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向10毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120毫克，0.35毫摩尔)，叔丁醇钾(118毫克，1.05毫摩尔)以及(3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己-3-醇(7.7毫克，3.5毫摩尔)。将所得反应液在100℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却至室温，向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)以及水(0.5毫升)溶解至澄清。所得溶液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到78毫克棕色固体1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己基-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率43.8％)。
MS(ESI)M/Z：510[M+H+]。
步骤F：(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇
向10毫升单口烧瓶中，依次加入1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(((3R)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)己基-3-基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(78毫克，0.15毫摩尔)，对甲苯磺酸(14毫克，0.08毫摩尔)以及甲醇(5毫升)。将所得反应液在室温下搅拌5小时。
后处理：将反应液过滤，滤液直接通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并减压浓缩，得到16.5毫克无色半固体(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇(收率25.9％)。
MS(ESI)M/Z：426[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.33–7.31(m,1H),7.00(s,1H),5.58(s,2H),5.41–5.33(m,1H),3.65–3.56(m,4H),2.68–2.40(m,4H),1.91–1.85(m,2H),1.83–1.73(m,4H),1.68–1.57(m,2H),1.49–1.31(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例112：1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐
向1-((4-(溴甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50毫克,0.116毫摩尔)的乙腈(3.0毫升)溶液中，依次加入3,3-二氟吡咯盐酸盐(50毫克，0.351毫摩尔)以及无水碳酸钾(48毫克，0.348毫摩尔)。随后，将反应液于100℃下搅拌18小时
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液过滤，收集滤液并减压浓缩。浓缩后的残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:80毫升/分钟；梯度：在20分钟内，乙腈从20％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到17.1毫克白色固体1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺甲酸盐(收率29.5％)。
MS(ESI)M/Z：458[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ8.60–8.53(m,2H),7.96(s,1H),7.54–7.52(m,2H),5.54(s,2H),4.10–4.05(m,2H),3.10–2.95(m,2H),2.86–2.70(m,2H),2.40–2.22(m,4H),1.83–1.79(m,3H),1.55–1.36(m,3H),1.04–0.77(m,4H)。
1F NMR(300MHz,Methanol-d4)：δ-97.08。
实施例113：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：1-(8-溴辛基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500毫克，2.96毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(30.0毫升)溶液中。依次加入1,6-二溴己烷(2.40克，8.88毫摩尔)，碳酸钾(1.22克，8.88毫摩尔)。所得混合物于60℃下加热16小时。
后处理：将反应液冷却至室温，将反应液过滤，取滤液通过中压液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Flash Column C18 120g 20-35μm,流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:50毫升/分钟；梯度：在40分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩除去溶剂，得到270毫克白色固体1-(8-溴辛基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率25％)。
MS(ESI)M/Z：360，362[M+H+]。
步骤B：6-氯-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向1-(8-溴辛基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(270毫克，0.75毫摩尔)的N,N-二甲基乙酰胺(20.0毫升)中，依次加入碳酸钾(311毫克，2.26毫摩尔)和吡咯烷(160毫克，2.26毫摩尔)。随后将反应液于60℃下搅拌16小时。
后处理：将反应体系冷却至室温，将反应液过滤。取滤液，并将滤液通过中压液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Flash Column C18 120g 20-35μm,流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:50毫升/分钟；梯度：在40分钟内，乙腈从5％升到100％；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩除去溶剂，得到136毫克白色固体6-氯-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率51.6％)。
MS(ESI)M/Z：351[M+H+]。
步骤C：6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
详见化合物6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。6-氯-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(136毫克，0.39毫摩尔)，乙腈(10.0毫升)，吡啶-4-基甲醇(425毫克，3.90毫摩尔)以及叔丁醇钾(131.0毫克，1.17毫摩尔)。得到80.7毫克白色固体6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率48.9％)。
MS(ESI)M/Z：424[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.58–8.52(m,2H),7.97(s,1H),7.54(d,J＝6.3Hz,2H),5.54(s,2H),4.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.55–2.53(m,4H),2.47–2.41(m,2H),1.88–1.73(m,6H),1.53–1.48(m,2H),1.28–1.20(m,8H)。
实施例114：(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇
在氮气保护，-10℃下，将(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(7.8毫升，2M甲苯溶液)滴加到硼烷二甲硫醚(43.0毫升，86.0毫摩尔)的四氢呋喃(100.0毫升)溶液中。随后，向上述反应液中，逐滴滴入1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(10.0克，78.1毫摩尔)。在滴加过程中，控制反应液温度不超过0℃。滴加完毕，维持反应液温度在0至5摄氏度下搅拌10分钟。TLC监测原料消失。
后处理：在0℃下，向反应液中缓慢加入盐酸(2N，100毫升)淬灭，并持续搅拌1小时。随后，向混合液中加入氯化钠直至溶液饱和。接着，向上述混合液中加入甲基叔丁基醚(300毫升)，搅拌5分钟后过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(100毫升)洗涤。将滤液静置分层，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取(50毫升×5次)直至水相中检测不到目标产物。合并有机相，将有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至干。将浓缩后的粗产物，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。收集产物，并减压浓缩，得4.6克淡黄色液体(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇。该化合物的e.e.值通过步骤B中产物的e.e.值确定，为64.85％。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.06–3.91(m,2H),3.52(p,J＝6.2Hz,1H),3.35(tt,J＝11.6,2.0Hz,2H),2.09(s,1H),1.82–1.68(m,1H),1.58–1.22(m,4H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤B：(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮气保护下，向10毫升高压反应器中依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.44毫摩尔)，(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(600毫克，4.62毫摩尔)以及叔丁醇钾(100毫克毫克，0.89毫摩尔)。随后，将反应物于100℃下搅拌10小时。
后处理：待反应液冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)洗涤。收集滤液,将滤液通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从10％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到52毫克白色固体。通过检测，该化合物的e.e.值为64.85％。
将52毫克白色固体(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(e.e.＝64.85％)通过手性色谱进行拆分。分离条件如下，手性柱名称：CHIRALPAK IC-3；手性柱大小：10cm*0.46cm,3.0μm；流动相:正己烷(含有0.01％二乙胺)/乙醇＝50/50；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产物，减压浓缩得到39.0毫克白色固体(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
MS(ESI)M/Z：437[M+H+]。
e.e.＝96.94％
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.33–7.24(m,4H),5.44(s,2H),5.15(m,1H),4.00–3.96(m,2H),3.65(s,2H),3.51–3.33(m,2H),2.57(s,4H),1.90–1.80(m,6H),1.68–1.64(m,1H),1.56–1.39(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例115：合成1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：合成1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向30毫升封管中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.44毫摩尔),四氢-2H-吡喃-4-醇(0.45克，4.4毫摩尔)和叔丁醇钾(0.15克，1.32毫摩尔)。将反应装置在100摄氏度下搅拌1.5小时。
后处理：减压浓缩得到的残余物经过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到白色固体1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(20.7毫克，收率：11.6％)。
MS(ESI)M/Z：409[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.36–7.20(q,J＝8.1,4H),5.44(s,2H),5.29(m,1H),3.99(m,2H),3.72–3.55(m,4H),2.55(m,4H),2.10(m,2H),1.81(m,6H).
实施例116：合成6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
合成方案
步骤A：合成4-羟甲基氧杂环庚烷
在40mL样品瓶中加入氧杂环庚烷-4-羧酸(500毫克,3.47毫摩尔)溶解在四氢呋喃(5mL)中，在0摄氏度下搅拌十分钟，然后缓慢注射硼烷二甲硫醚(3.47毫升,6.94毫摩尔)，室温下搅拌过夜。
后处理：冰水(3毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色油状粗产品4-羟甲基氧杂环庚烷(500毫克)，无需纯化直接下一步反应。
步骤B：合成6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
向4-羟甲基氧杂环庚烷(500毫克,3.85毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)溶液中加入氢化钠(185毫克,4.62毫摩尔,60％的质量纯度)，室温下搅拌20分钟，然后加入4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基甲烷亚磺酸盐(298毫克，0.77毫摩尔)氮气保护，40摄氏度下搅拌过夜。
后处理：过滤，滤液用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长：254nm。收集产物并冻干，得到白色固体6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(110毫克，30％收率)
MS(ESI)M/Z：437[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),7.99(s,1H),7.71–7.14(m,4H),5.49(s,2H),4.33(s,2H),4.25(d,J＝6.7Hz,2H),3.94–3.77(m,2H),3.75–3.62(m,2H),3.29(t,J＝4.0Hz,3H),2.23–1.36(m,11H).
实施例117和118：合成(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯和(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
合成方案
步骤A:合成(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯和(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
将80毫克消旋体6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯进行手性拆分。分离条件如下，手性柱名称：RepairedCHIRALPAK ID；手性柱大小：0.46cm*5cm，3um；流动相：正己烷(含有0.1％二乙胺)/乙醇＝85/15；流速：1.00毫升/分钟；温度：25摄氏度；检测波长：254nm。收集产品并减压浓缩，得到两个白色固体，假定为(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(10.8毫克，2.5％收率)和(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(6.2毫克，1.4％收率)
假定为(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯,其绝对构型没有确定。
MS(ESI)M/Z：437[M+H+]
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.47–6.99(m,4H),5.45(s,2H),4.25(d,J＝6.7Hz,2H),3.99-3.78(m,2H),3.75–3.60(m,4H),2.58–2.56(m,4H),2.14(dd,J＝6.7,3.3Hz,1H),2.04–1.92(m,2H),1.92–1.68(m,5H),1.67–1.25(m,3H).
ee％>99％
假定为(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯,其绝对构型没有确定。
MS(ESI)M/Z：437[M+H+]
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(s,1H),7.47–7.08(m,4H),5.45(s,2H),4.25(d,J＝6.7Hz,2H),3.89–3.77(m,2H),3.74–3.63(m,4H),2.57(br s,4H),2.23–2.05(m,1H),2.05–1.91(m,2H),1.90–1.68(m,5H),1.67–1.23(m,3H).
ee％>96.8％
实施例119：6-异丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-异丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
取10毫升高压反应器，依次加入6-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80毫克，0.23毫摩尔),异丁醇(539毫克，4.42毫摩尔)以及叔丁醇钾(147毫克，1.31毫摩尔)。将原料混合均匀后，于100℃下加热搅拌3小时。
后处理：待反应体系冷却至室温，将反应液减压浓缩至干。所得残余物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xselect C18 19mm*150mm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在80分钟内，乙腈从5％升到75％；检测波长：254nm。收集产物，低温减压冻干得到30.5毫克白色固体6-异丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率34.3％)。
MS(ESI)M/Z：381[M+H+]。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.97(s,1H),7.36-7.21(m,4H),5.44(s,2H),4.16(d,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,2H),2.58(d,J＝5.9Hz,4H),2.19-1.98(m,1H),1.92-1.72(m,4H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例120：6-(苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
合成方案
步骤A：6-(苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
往30毫升高压反应器中，依次加入6-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.20毫克，0.58毫摩尔，1.00当量),苯甲醇(3.00毫升)和叔丁醇钾(0.20克，1.76毫摩尔，3.00当量)。原料搅拌溶解后，将反应液于150℃下搅拌过夜。
后处理：待反应体系冷却到室温，往反应体系中加入冰水(30毫升)淬灭反应。所得混合液用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，合并有机相。将有机相先用饱和盐水(50毫升×3)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(4.0毫升)溶至澄清后，通过制备型高效液相色谱纯化。制备条件如下，色谱柱：X select C18 19mm*150mm；流动相：水(0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在7分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长：254nm。收集产物，减压冻干，得20.8毫克白色固体6-(苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(收率8.6％)。
MS(ES,M/Z):415[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.98(s,1H),7.92–7.52(m,2H),7.47–7.44(m,2H),7.39–7.28(m,3H),7.23–7.13(m,4H),5.37(s,2H),5.35(s,2H),3.51(s,2H),2.48–2.31(m,4H),1.76–1.58(m,4H).
HEK-Blue hTLR7/8细胞中药物活性筛选实验
实验步骤
1.细胞铺板:
a)提前将HEK-BlueTM Detection检测试剂和PBS放置37℃预热。
b)将培养瓶中的培养基弃掉，用预热的PBS清洗一次。
c)加入适量PBS到培养瓶，在37℃放置5min。
d)轻拍培养瓶使细胞脱落，用含有10％FBS的培养基终止消化反应。
e)细胞悬液转移到15mL无菌离心管中，1000rpm，5min离心。
f)弃去上清，用HEK-BlueTM Detection检测试剂重悬细胞，并计数。
g)在HEK-BlueTM Detection检测试剂中将细胞密度稀释到2.2X105/mL。
h)向384孔板中接种45μL稀释好的细胞悬液，即每孔10000个细胞。
2.药物处理:
a)待测化合物用DMSO制成10mM储液。
b)化合物制备
待测化合物和对照化合物GS-9620：
最大浓度从10mM稀释到2mM，然后3倍稀释，10个梯度，DMSO做阴性对照。取2μL稀释好的化合物加入38μL HEK-BlueTM Detection检测试剂进行20倍中间稀释。
c)化合物对细胞处理
取5μL中间稀释好的化合物加入到已接种45μL细胞的384孔板中，对药物进行10倍稀释，DMSO的终浓度为0.5％。
■待测化合物与对照化合物的最终作用浓度为
10000,3333,1111,370,123,41,13,4.6,1.5,0.5,0.0nM。
d)将384孔板放入37℃，5％CO2的培养箱孵育16小时。
3.检测
使用仪器Envision检测SEAP在620nm的光吸收。人外周血单核细胞中TLR7/TLR8激动实验
实验步骤:
步骤一：人血采集
1.无菌采集一名捐赠者血液15mL。
2. 15mL血液可进行3个化合物的复孔检测。
步骤二：人外周血单核细胞的分离
1.PBMC的分离应当在血液采集后2小时内分离。
2.向15mL无菌离心管中加入6mL人血分离液，放置室温平衡。
3.将5mL血液贴壁缓慢加入至6mL分离液中，使其自然分层，切忌在分离液液面以下加入。
4.室温离心30分钟，离心转速400g。
5.离心后缓慢取出离心管，小心去除最上层的血浆层。
6.去除血浆后将含单核细胞的白膜层转移到新的无菌15mL离心管。
7.取10mL的PBS到含单核细胞的离心管中，充分混匀。
8.室温离心10分钟，离心转速300g。
9.弃去上清，用10mL PBS重悬细胞，充分混匀。
10.室温离心10分钟，离心转速300g。
11.重复步骤9，10，弃去上清，用1mL培养基重悬细胞计数，培养基为RPMI1640+10％FBS+1％PS。
12.接种细胞密度为1.5X106/mL，96孔板接种细胞悬液100μL，每孔15万细胞。
13.将96孔板放置37℃，5％CO2培养箱。
步骤三：稀释检测化合物
1.待测化合物用DMSO制成10mM储液。
2.待测化合物从10mM起开始3倍梯度稀释，制备9个浓度。
3.对照化合物14个浓度(从储液3倍稀释或者1.5倍稀释)。
4.DMSO为阴性对照。
5.在培养基中进行10倍的中间稀释(5μL梯度稀释化合物到45μL培养基)。
步骤四：化合物对细胞处理
1.每孔补加98μL培养基，使总体积为198μL。
2.取2μL中间稀释好的化合物(步骤三)到对应的96孔板，DMSO的终浓度为0.1％，待测化合物终浓度为10000，3333，1111，370，123，41，13，4.6，1.5，0.0nM。对照化合物终浓度为10000，3333，2222，1481，987，658，219，146，98，65，43，29，19，13，0nM。
步骤五：细胞孵育
将加化合物的96孔板放置37℃，5％CO2培养箱孵育20小时。
步骤六：MSD实验检测
1.室温离心96孔板5分钟，离心转速1500rpm。
2.吸取上清进行MSD实验。
MSD实验中TNF-α检测步骤
步骤一：标准品和样品的制备
1.标准品制备：向标准品干粉中加入250μL Diluent 2，充分混匀，5分钟后即可使用。然后进行梯度稀释，4倍稀释7个梯度，Diluent 2作为零点。
2.样品制备：样品室温离心5分钟，离心转速为1500rpm，吸取上清待用。
3.抗体制备：抗体储液浓度为50X，使用浓度为1X。抗体用Diluent 3稀释。
4.检测液制备：储液浓度为4X，使用浓度为2X，用蒸馏水稀释。
5.洗液制备：储液为20X，使用浓度为1X，用蒸馏水稀释。
步骤二：MSD试剂盒检测TNF-α的使用步骤
1.加样品：每孔中分别加入50μL样品，标准品或对照品，封板膜密封，放置振荡器室温孵育2小时，振荡速度为650rpm。
2.洗板：每孔300μL 1X洗液洗板3次，将最后一次洗液清除干净。
3.加抗体：每孔加入25μL配制好的抗体，封板膜密封，放置振荡器室温抚育2小时，振荡速度为650rpm。
4.洗板：每孔300μL 1X洗液洗板3次，将最后一次洗液清除干净。
5.检测：每孔加入150μL 2X检测液，使用MSD仪器检测。需注意的是，加入检测液后不需孵育即可检测。
MSD实验中IFN-α检测步骤
步骤一：标准品和样品的制备
1.标准品制备：标准品储液为1μg/mL，作用起始浓度为2500pg/mL，然后进行梯度稀释，4倍稀释7个梯度，Diluent 2作为零点。
2.样品制备：样品室温离心5分钟，离心转速为1500rpm，吸取上清待用。
3.抗体制备：抗体储液浓度为50X，使用浓度为1X。抗体用Diluent 3稀释。
4.检测液制备：储液浓度为4X，使用浓度为2X，用蒸馏水稀释。
5.洗液制备：储液为20X，使用浓度为1X，用蒸馏水稀释。
步骤二：MSD试剂盒检测IFN-α的使用步骤
1.加Diluent 2：每孔加入25μL的Diluent 2，室温振荡30分钟，振荡速度为650rpm。
2.加样品：每孔中分别加入25μL样品或标准品，封板膜密封，放置振荡器室温孵育2小时，振荡速度为650rpm。
3.洗板：每孔300μL 1X洗液洗板3次，将最后一次洗液清除干净。
4.加抗体：每孔加入25μL配制好的抗体，封板膜密封，放置振荡器室温孵育2小时，振荡速度为650rpm。
5.洗板：每孔300μL 1X洗液洗板3次，将最后一次洗液清除干净。
6.检测：每孔加入150μL 2X检测液，使用MSD仪器检测。需注意的是，加入检测液后不需孵育即可检测。
表1.离体生物学活性测试结果：
表2.hPBMC活性测试结果：
表1和表2数据显示，本发明的化合物具有高TLR7活性及高TLR8选择性。其高活性也在hPBMC试验中得到了证实。

Claims (17)

1.一种五元杂环并嘧啶类化合物，包括，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；其中，
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、甲酰基、乙酰基；
当Y为N时，R1不存在；
Z选自C、N或S；其中，
当Z为C时，R2选自氢原子、卤素或C1-C3烃基，优选氢原子、氟原子及甲基，其中所述C1-C3烃基各自任选地被R10取代，；
当Z为N或S时，R2不存在；并且当Z为N时，Y仅为N；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷或环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)--CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基；其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-1)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
Y选自C或N；
当Y为C时，R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；
当Y为N时，R1不存在；
R3为C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基，双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在；当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基，其中R可选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基,优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢、C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为为具有式(I-2)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；
其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；任选地，由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，各自任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被任选一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-3)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R3选自C1-C8烃基，优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R3和R5直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-或7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-，其中所述C3-10环烃基、C3-10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷-1,4-、双环[1.1.1]戊烷-1,3-、7-氧双环[2.2.1]庚烷-1,4-任选地被一个或多个R10取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，并且任选地被一个或多个R10取代；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与A形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-4)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-5)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，各自任选地被R10取代；R6和R7可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R4为不存在或选自C1-C8直链烃基，其各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4直链烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被SR8或N(R8)2取代；当R9是甲基时，R4不是-CH(CH2OCH3)-；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
其中，当-R4-B-R9部分是丁基时，A基团不是苯环，或-N(R6)R7存在且R6或R7中的一个与R5形成环且由R6或R7和R5形成的环与A基团稠和在一起。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-6)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基或乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S、N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-或4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻的基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-7)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R5为不存在或选自C1-C8烃基；优选-(CH2)n-；其中n为1、2、3、4或5；
-N(R6)R7可以存在或不存在，当其存在时，R6和R7各自独立地选自氢或C1-C8烃基，任选地被R10取代；R6和R7可通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；由R6和R7形成的环也可以和苯环稠和在一起；优选地，-N(R6)R7选自-N(CH3)2、四氢化吡咯-1-、哌啶-1-吗啉-1-、4-R-哌嗪-1-；任选地，R6或R7中的一个可以与R5形成环，由R6或R7和R5形成的环可与苯环稠和在一起；任选地，R6或R7中的一个可以与苯环形成共价键而形成环；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R9和相邻的基团直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；当B基团选自C3-C10环烃基或芳基，其中所述C3-C10环烃基、芳基任选地被一个或多个R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子；优选地，B基团选自苯基、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，其所选基团可被一个或多个各自独立选择的R10取代，其中R10所选基团或包含氢原子、或基团一定含有一个或多个杂原子。
当B基团存在时，R9为不存在；当B基团不存在时，R9选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8、N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个R10取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
R1选自H、CN、CF3、卤素、烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或四元至八元杂芳基任选地被R10取代，优选地，R1选自CN、CF3、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基；
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-、-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R可以选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选取的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基、杂环芳基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选地被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有式(I-8)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，
其中：
X选自O、S或NR8；
R6选自氢或C1-C8烃基，其中所述C1-C8烃基任选地被R10取代；
R4选自C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基各自任选地被一个或多个R10取代；优选地，R4为C1-4烷基，任选地被R10取代；更优选地，R4选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7-n)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(CH2NR2)-或-CH(CH2CH2NR2)-；
R10选自卤素、氰基、-R、-OR、、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR、或任选地被-OH、-SH、-NH2取代的C1-C8烷基；其中R选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，也可以被＝O、-OH、-NH2、-SH取代；
当R10选自-NR2时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；
B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R4和R9直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C3-C10环烃基、C3-C10杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R10取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个R10取代；
R9为不存在或选自C1-C8烃基，优选C3-C5烷基，其中所述C1-C8烃基或C3-C5烷基任选被OR8、SR8或N(R8)2取代；
R8选自氢或C1-C3烃基，其中所述C1-C3烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R10取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，其中所述化合物选自：
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(S)-1-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-2-醇，
(S)-2-(4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)丁-1-醇，
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-N-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(环戊基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(S)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-2-(2-戊氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
2-丁氧基-6-溴-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-6-甲基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛，
2-丁氧基-6-(乙氧基甲基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮，
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-6-氯-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-2-醇，
2-((4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁-1-醇，
2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇，
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(戊-2-基氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
1-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(S)-3-((4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
2-丁氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-((1-甲氧基戊-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲氧基戊基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
1-苄基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(异噁唑-3-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(戊-2-基氧基)-1-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
3-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-((顺式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-((1-羟基己-3-基)氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(1-羟基己-3-基氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(7-(吡咯烷-1-基)庚基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(4-氟-3-甲氧基苄氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(戊-2-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-(异二氢吲哚-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基异二氢吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-2-(1-(吡啶-4-基)丁氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(三氟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-((1-(二甲基氨基)己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-丁氧基-1-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(R)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
1-苄基-6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-3-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
(S)-1-((4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-3-醇，
6-((4-氟苄基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-((1-甲氧基己-3-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
6-丁氧基-1-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
6-氯-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-2-((2-甲基吡啶-4-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
6-((5-甲基异恶唑-3-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-1-醇，
1-(4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)戊-2-醇，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(噻唑-5-基)丁氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
4-氨基-7-((2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-腈，
6-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-((4-氨基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基)乙酰胺，
4-氨基-2-((4-氟环己基-3-烯-1-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
4-氨基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(S)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(R)-6-(1-苯基丁氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(6-(吡咯烷-1-基)己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-4-氨基-2-(3-羟基己氧基)-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈，
(R)-3-((4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)己-1-醇，
1-((4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)甲基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(吡啶-4-基甲氧基)-1-(8-(吡咯烷-1-基)辛基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
(S)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，
6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯，
(R)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯，
(S)6-(氧杂环丁烷-4-基甲氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-甲酸甲酯。
12.一种药物组合物，包括权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，以及药学上可接受的载体。
13.一种化合物或药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途，其中所述化合物包括权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括权利要求12所述的药物组合物。
14.一种化合物或药物组合物在制备用于治疗肝脏相关疾病的药物中的用途，所述肝脏相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物毒性肝病、肝病性肝损伤、肝功能性衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌，优选地所述肝脏相关疾病为乙肝和丙肝，其中所述化合物包括权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括权利要求12所述的药物组合物。
15.一种化合物或药物组合物在制备用于***的药物中的用途，其中，所述化合物包括权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括权利要求12所述的药物组合物。
16.一种药物组合在制备用于***的药物中的用途，所述肿瘤优选地选自白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或非小细胞肺癌，所述药物组合包括根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、代谢产物及前药或权利要求12的药物组合物；PD-1抗体、PD-L1抗体或PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂。
17.一种化合物或药物组合物在制备用于治疗艾滋病的药物中的用途，其中所述化合物包括权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药；所述药物组合物包括权利要求12的药物组合物。
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