CN105884780B - 多环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的多环化合物具有良好的IDO和/或TDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于与IDO和/或TDO相关的免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病和免疫疾病等。

Description

多环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO1基因(也称作IDO或INDO)编码，它在多种组织中表达，例如中枢神经(CNS)、附睾、肠、胸腺、呼吸道、脾脏、胰腺、肾脏等，以及在骨髓细胞，例如巨噬细胞、树突状细胞及小胶质细胞中均有表达。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是一种可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径使色氨酸耗竭的非肝脏酶，在人类中是由TDO2基因编码，在肝脏、胎盘和脑中高表达。它可以通过色氨酸-犬尿氨酸代谢途径催化色氨酸降解的第一步限速反应，并调节***色氨酸的水平。与IDO1作用机制类似。大量数据已证实，由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如***癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子***，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO1-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
同样，TDO的表达也与许多包括癌症、精神***、抑郁、躁郁症等疾病相关，TDO的表达与人类多种癌症的发生发展相关，例如肝癌、黑色素瘤和膀胱癌等。TDO在肿瘤免疫中起到重要的作用。TDO可以通过消耗色氨酸水平并产生有生物活性的代谢产物来诱导肿瘤对宿主免疫***耐受。色氨酸的耗竭可以降低T细胞的增殖，从而造成TDO引起的犬尿氨酸抑制的抗肿瘤免疫反应并促使肿瘤细胞存活和发展。实验证明***的给予TDO2抑制剂可以使小鼠阻断TDO表达的肿瘤，这些研究证明TDO在免疫耐受和肿瘤进展中所起到的实质性的作用，抑制TDO可以重新激活免疫***进而克服肿瘤诱导的免疫抑制(Nature,2011,478,197-203)。此外，TDO功能的改变还与精神***症和情感性精神障碍的发病相关，这一途径被认为是治疗诸如认知性疾病(例如双相情感障碍)，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏症)，运动神经元疾病(例如多发性硬化、帕金森或亨廷顿)等疾病的治疗靶点(J.Neurosci.2007,27,12884–12892,Stone TW,2013,Br J of Pharmacol,169(6):1211-27)。
鉴于大量实验数据表明IDO和/或TDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO和/或TDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO和/或TDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的多环化合物具有良好的IDO1和/或TDO2抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
本发明提供了一种多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，n为1，2或3；t为1或2；
A环为5元杂芳环；
B环为苯环或5-6元杂芳环；
Z、Z1、Z2、Z3、Z4分别为N或C，并且Z3、Z4不同时为N；
A1为-CR9R9a-，其中，R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；R9a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-8元单环环烷基；
A2为-N(R5)C(＝R7)N(R5a)-、-N(R5)C(＝R7)O-、或-N(R5)C(＝R7)S-，其中，R5和R5a分别独立的选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基，或杂环烷基；
选自＝O、＝S、＝NH或＝N-OH；
R1选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-SH、-CN、-NO2、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-N(R6)C(O)OR6a、-N(R6)C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基中的一种或多种；
R2选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-SH、-CN、-NO2、或-NR6R6a中的一种或多种；
其中，R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、或取代或未取代的三环桥环基；
R4选自氢、氘、卤素、羟基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基。
所述R3优选取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基C1-3烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基C1-3烷基，或取代或未取代的C7-10三环桥环基。
所述R3中，所述取代或未取代的C3-10的环烷基优选取代或未取代的C3-6的环烷基，更优选取代或未取代的环己基。
所述R3中，所述取代或未取代的C6-10的芳基优选取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。
所述R3中，所述取代或未取代的5-10元杂芳基优选取代或未取代的5-10元氮杂、氧杂和/或硫杂芳基，更优选取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的苯并三氮唑、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的苯并异噁唑、取代或未取代的苯并噁唑、取代或未取代的苯并吡唑、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并噻唑，或取代或未取代的喹喔啉。
所述R3中，所述取代或未取代的C7-10的三环桥环基优选取代或未取代的金刚烷基。
所述R3中，所述取代或未取代的C6-10芳基C1-3烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基C1-3烷基中的C1-3烷基优选甲基或乙基。
所述R3中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、或取代的三环桥环基可被一个或多个R10基团取代在任意位置；其中，所述R10选自：卤素、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、-OR8、-SR8、-NO2、-CN、-OC(O)R8、-OC(O)NR8R8a、-NR8R8a、-N(R8)C(O)R8a、-N(R8)S(O)2R8a、-N(R8)C(O)NR8R8a、-N(R8)(CH2)rOR8、-OS(O)3H、-S(O)0-3H、-S(O)2NR8R8a、-(CH2)rS(O)0-2R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(O-R8)OH、-OP(O)(O-R8)2、-O(CH2)rNR8R8a、-O(CH2)rOR8、-C(O)OH、-(CH2)rCOOH、HOOC-(CH2)r-C(O)-、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8a、-C(O)NR8R8a、-(CH2)rC(O)NR8R8a、-(CH2)rNR8R8a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基；R8和R8a各自独立地优选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羟烷基、环烷基、杂环烷基，或者，R8和R8a与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；所述R8和R8a中，当所述的烷基，环烷基，芳基或杂芳基被取代时，可被如下1-3个基团取代在任意位置：卤素、羟基、氨基、氰基、C3-6环烷基，3-6元杂环烷基，苯基，5-6元杂芳基；r为1到8的整数；
所述R3中，所述R10中，所述取代的烷基、取代的C2-6炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基可被一个或多个R11基团取代在任意位置：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、羟烷基、卤素、氨基、-OR8、-NO2、-CN、-OC(O)R8、-OC(O)NR8R8a、-NR8R8a、-N(R8)C(O)R8a、-N(R8)S(O)2R8a、-N(R8)C(O)NR8R8a、-S(O)0-3H、-S(O)2NR8R8a、-(CH2)rS(O)0-2R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(O-R8)OH、-OP(O)(O-R8)2、-C(O)OH、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8a、-C(O)NR8R8a。
所述R3中，所述R10优选卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基、C3-8环烷基氧基、氨基、C6-10芳基氧基、-OR8、-CN、-NR8R8a、-N(R8)COR8a、-N(R8)SO2R8a、-N(R8)(CH2)rOR8、-CONR8R8a、-N(R8)CONR8R8a、-C(O)OR8、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-4炔基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-6元杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的3-8元杂环烷基；其中，R8和R8a各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基，或者R8和R8a与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单杂环烷基；
所述R3中，所述R10更优选为：氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙炔基、***啉基、1-甲基哌嗪基、哌啶基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环己基氧基、苯基氧基、苄基氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、羧基、-OH、-NO2、-CN、-OCH3、-OCF3、-CF3、氨基、乙酰胺基、苯胺基、苄胺基、苯磺酰胺基、甲基磺酰胺基、甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、
当所述R3被取代时，较佳地被1-3个R10基团取代在任意位置。
所述R3优选
所述R4中，所述取代的烷基或取代的烷氧基可被如下一个或多个R12基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、三环桥环基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-N(R6)C(O)NR6R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-(CH2)rOH、-(CH2)rNR6R6a；其中，R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；r为1到8的整数。
所述R4中，所述R12中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基可被如下一个或多个基团所取代：羟基、氨基、卤素、5-7元杂环烷基、C3-8环烷基。
所述R4中，所述R12优选羟基、烷氧基、环己基、金刚烷基或氨基。
所述R4优选氢、取代或未取代的C1-4烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基。
所述的R4更优选氢、甲基、
所述A2中，R5和R5a中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4的烷基，更优选为取代或未取代的甲基，或取代或未取代的乙基。
所述A2中，R5或R5a中，所述取代的烷基优选被如下一个或多个R14基团取代在任意位置：卤素、羟基、氨基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基。
所述A2中，所述R14中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：羟基、氨基、卤素、C3-8环烷基、5-7元杂环烷基。
所述A2中，所述R14优选C3-8环烷基，更优选环己基。
所述A2优选
所述A1中，R9和R9a中，所述取代或未取代的烷基优选取代或未取代的C1-4的烷基，更优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基，或者取代或未取代的异丙基。
所述A1中，R9中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-(CH2)rOH或-(CH2)rNR6R6a；其中，R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的单环杂环烷基；
所述A1中，R9a中，所述取代的烷基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：羟基、卤素、金刚烷基或C3-6的环烷基。
所述A1优选为
所述A环优选为5元氮杂芳环，更优选5元二氮杂芳环。
所述A环中，Z、Z1、Z2、Z3和Z4优选为如下任一情况：(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C；(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C或(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C。
所述B环中，所述5-6元杂芳环优选为噻吩环、吡啶环或嘧啶环。
所述R1和R2各自独立地优选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种。
所述R1优选为：H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、或-NH2。
所述R2优选为：H。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，Y、Y1、X和X1各自独立地为C或N；其余各取代基均同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其通式更优选为如下结构：
其中，各取代基同前所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式进一步优选为：
其中，*标注的C为手性碳，立体异构构型分别为S型、R型或消旋体，其余各取代基均同上所述。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其为如下任一方法：
方法1包括路线1或路线2：
路线1包括以下步骤：将Ia-2和R3-NH2在非质子性溶剂中反应得Ia所示化合物；其中，R7为氧或硫；路线2包括以下步骤：将Ia-1和R3-NH2在非质子性溶剂中反应得Ia所示化合物；其中，R7为氧；
方法2包括以下步骤：在非质子溶剂中，将Ic-1和R3-OH进行反应得到如Ic所示化合物；
方法3包括以下步骤：在质子溶剂中，步骤1：将Ib-1和碘甲烷进行反应得到如Ie-2所示化合物；步骤2：将1e-2和盐酸羟胺在碱性条件下反应得到如Ie所示化合物；
方法1的路线1中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述非质子性溶剂优选甲苯或四氢呋喃和/或甲苯，所述非质子性溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物Ia-2，所述反应时间优选0-24小时，温度优选0-40℃，化合物Ia-2与R3-NH2的摩尔比优选1:1～1:10。
方法1的路线2中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述非质子性溶剂优选甲苯，所述非质子性溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物Ia-1，反应时间优选0-24小时，温度优选20-110℃，化合物Ia-1与R3-NH2的摩尔比优选1:1～1:10。
方法2中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的非质子性溶剂优选甲苯，所述非质子性溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物Ib-1，温度优选室温到溶剂回流，反应时间优选0-24小时，化合物Ib-1与R3-OH的摩尔比优选1:1～1:10。
方法3中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：步骤1：所述的质子性溶剂优选乙醇，所述质子性溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物Ie-1，温度优选室温到溶剂回流，反应时间优选0-24小时，化合物Ie-1与碘甲烷的摩尔比优选1:10～1:50；步骤2：所述的质子性溶剂优选乙醇，所述质子性溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物Ie-2，所述碱优选无机碱，更优选碳酸钾，温度优选室温到溶剂回流，反应时间优选0-24小时，化合物Ie-2与盐酸羟胺和碱的摩尔比优选1:1:2～1:3:5。
在上述方法1、2、或3最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸、氯化氢、或三氟乙酸等酸性体系，或在纯化过程中，例如：制备HPLC的流动相中存在上述酸性体系时，则所述的如式Ia、Ic、或Ie所示的化合物将会是相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。
在上述方法1、2、或3中，在R3-NH2、或R3-OH中的R3基团存在其它氨基基团或羟基基团，或在如式Ia-1、Ia-2、Ic-1、Ie-1或Ie-2存在其它氨基基团或羟基基团时，该氨基基团或羟基基团均应通过保护基保护，才能避免有任何副反应。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，得到如式Ia、Ic或Ie所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢***溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行；任何合适的羟基保护基团，例如：苄基，均可以用于保护氨基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，钯碳/氢气。
所述多环化合物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如***树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂和/或色氨酸2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO抑制剂)是指可以抑制IDO1活性或表达(包括IDO1的异常活动或过表达)，并逆转IDO1-介导的免疫抑制的化合物，所述的色氨酸2,3-双加氧酶抑制剂(TDO抑制剂)是指可以抑制TDO2活性或表达(包括TDO2的异常活动或过表达)，并逆转TDO2-介导的免疫抑制的化合物。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖***感染、***性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的多环化合物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；1)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述的癌症可包括但不限于：骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子***、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性***病(MCTD)、***硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO和/或TDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)m-，它可以是支链或支链，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或双环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选5-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“双环环烷基”包括“双环桥环基”、“稠合双环环烷基”和“螺环烷基”，“双环桥环基”是指单环环烷基任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(CH2)q-形式的桥接基团，其中q是1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。“稠合双环环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：等。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“双环杂环烷基”包括“稠合双环杂环烷基”和“螺杂环基”。“稠合双环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环，稠合双环杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、和等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：等。单环杂环烷基和双环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指,环状或者非环状烷基通过硫原子和母体分子相互连接，包含烷基巯基、环烷基巯基和杂环烷基巯基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。术语“氨烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“三环桥环基”是指：1)单环桥环基任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接，或者2)从双环基团的两个环中分别选取一个非共用环原子，并通过1-3个额外的碳原子形成的直链基团桥连形成的桥环基团(所述的直链基团选自但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-)，所述的双环基团为双环环烷基，所述双环环烷基为两个单环环烷基稠合而成。三环桥环基的代表性例子包括但不限于金刚烷基或三环桥环基团可通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子。
术语“金刚烷基”是指：
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或***等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200 HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、超临界流体色谱分析仪、硅胶柱层析或薄层硅胶板分离。
高效液相色谱仪(pre-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，色谱柱为：watersxbridge Pre C18，10um，19mm*250mm。等度洗脱条件：70％溶剂A和30％溶剂B；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。
超临界流体色谱分析仪使用SFC-200(Thar，Waters)，手性拆分条件A：手性柱CHIRALPAK OD-H 50*250mm 5um(Daicel)，流动相为二氧化碳(超临界，百分数为体积百分数)：甲醇(百分数为体积百分数)＝65:35，流速为160g/min，柱温为35℃，样品浓度：16.4mg/mL，进样量：4.5mL。
本发明化合物的旋光使用RUDOLPH Automatic Polarimeter自动旋光仪测定，光源为D光，样品池长度为1cm。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：中间体1.7和1.8的合成
步骤1：中间体1.1的合成
将2-醛基苯硼酸(2.0g，13.3mmol)，1-三苯甲基-4-碘咪唑(6.1g，14.0mmol)，磷酸钾(5.6g，26.6mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(12mL)加入一个250mL的三口反应瓶中。用N2将混合体系置换，然后加入Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)，再用N2置换。将该反应体系在N2保护下加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤。滤液加入水(60mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得中间体1.1为白色固体(3.3g，产率：60％)。
m/z:[M+H]+415
步骤2：中间体1.3的合成
将中间体1.1(3.0g，7.24mmol)和中间体1.2(1.95g，8.69mmol)加入无水乙醇(15mL)中，然后加入无水碳酸钾(2.0g，14.48mmol)，加热至回流2小时。冷却后，加水(10mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取两次，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得中间体1.3为白色固体(2.8g，产率：80％)。
m/z:[M+H]+485
步骤3：中间体1.4的合成
将中间体1.3(2.5g，5.16mmol)加入甲醇(15mL)中，然后加入乙酸(5mL)。将该反应体系加热至回流并搅拌3小时。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得中间体1.4为白色固体(800mg，产率：64％)。
m/z:[M+H]+243
步骤4：中间体1.5的合成
将中间体1.4(800mg，3.3mmol)加入2N氢氧化钠(10mL)和甲醇(5mL)中，该体系在室温下反应过夜。加1N盐酸调节反应液至pH＝3，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得中间体1.5为白色固体(540mg，产率：76％)。
m/z:[M+H]+215
步骤5：中间体1.6的合成
将中间体1.5(100mg，0.47mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(12mL)的混合溶液中。然后滴加草酰氯(593mg，4.7mmol)，再将反应液加热回流0.5小时，然后直接将反应液旋干，得到中间体1.6粗品为黄色固体(100mg，产率：93％)。
步骤6：中间体1.7的合成
将中间体1.6(100mg，0.43mmol)粗品溶入丙酮(5mL)中，然后冰浴冷至0℃，滴加饱和叠氮化钠水溶液(0.5mL)，并在0℃反应0.5小时。往反应液中加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(3×10mL)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗，旋干得到中间体1.7粗品为黄色油状物(80mg，产率：78％)。
m/z:[M+H]+240
步骤7：中间体1.8的合成
将中间体1.7(80mg，0.33mmol)粗品加入到甲苯(5mL)中，然后加热回流1小时。把反应液旋干得到中间体1.8粗品为黄色油状物(40mg，产率：57％)，粗品可直接用于下步反应。
m/z:[M+H]+212
实施例2：中间体1.9～1.11的合成
利用中间体1.8的合成方法将2-醛基苯硼酸替换为2-醛基-3-氟苯硼酸，或2-醛基-4-氟苯硼酸，合成中间体1.9～1.10。
实施例3：中间体2.4的合成
步骤1：中间体2.1的合成
将化合物1.7(1g，4.20mmol)加入甲苯(12mL)和叔丁醇(3mL)中。该体系加热回流1小时，然后减压浓缩，并用硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝95：5)纯化得到中间体2.1为白色固体(210mg，产率：18％)。
步骤2：中间体2.2的合成
将化合物2.1(210mg，0.74mmol)加入二氯甲烷(5mL)和三氟醋酸(5mL)中，并在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到中间体2.2为棕色油状物(130mg，产率：96％)。
m/z:[M+H]+186
步骤3：中间体2.4的合成
将化合物2.2(100mg，0.54mmol)和化合物2.3(125mg，0.54mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，并用硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝95：5)纯化得中间体2.4为棕色固体(110mg，产率：90％)。
实施例4：中间体3.5的合成
步骤1：3-环己基丙酸甲酯的合成
将3-环己基丙酸(1.0g,6.41mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入1滴浓硫酸。然后将反应体系加热回流过夜。减压蒸馏除去大部分甲醇，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂得到3-环己基丙酸甲酯(1.0g，产率：92％)为无色液体。
步骤2：中间体3.1的合成
将二异丙胺(195mg，1.93mmol)加入到无水THF(5mL)中，冷却至-30℃，搅拌下滴加正丁基锂(2.5M，0.8mL，2.0mmol)。0℃下搅拌10分钟后，再将该反应体系冷却至-60℃，然后将3-环己基丙酸甲酯(300mg,1.76mmol)的THF(10mL)溶液滴加到该体系中。搅拌30分钟后，在-60℃下，将该反应液滴加到中间体1.1(729mg，1.76mmol)的THF(10mL)溶液中。缓慢升至室温，搅拌2小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得中间体3.1(550mg，产率：54％)为黄色固体。
步骤3：中间体3.2的合成
将中间体3.1(400mg，0.68mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(137mg，1.36mmol)，冰浴冷却下，滴加甲磺酰氯(117mg，1.02mmol)。室温下搅拌30分钟后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗品3.2(400mg，产率：89％)直接用于下一步反应。
步骤4：中间体3.3的合成
将粗品3.2(400mg,0.60mmol)加入甲醇(5mL)中，然后加入乙酸(1.2mL)。将该反应体系加热至回流并搅拌3小时。加水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏得粗品，将粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得中间体3.3(160mg，产率：82％)为淡黄色固体。
步骤5：中间体3.4的合成
将中间体3.3(160mg,0.49mmol)加入四氢呋喃/水(5mL/1mL)混合溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(41mg，0.98mmol)。将该反应体系加热至40℃并搅拌3小时。加水(30mL)，用1M的盐酸溶液调pH＝3，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏的粗品，将粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得中间体3.4(120mg，产率：79％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+311
步骤6：中间体3.5的合成
将中间体3.4(120mg，0.39mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入草酰氯(99mg，0.78mmol)和2滴DMF，然后将该反应体系室温下搅拌30分钟。减压蒸干，得到的残留物溶解在丙酮(2mL)中，然后加入到过量的饱和NaN3溶液(3mL)中，搅拌30分钟。加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂得中间体3.5(120mg，产率：91％)为黄色固体。
实施例5：中间体4.2的合成
步骤1：中间体4.1的合成
将4-氟-3-硝基苯腈(1.0g,6.02mmol)和环己醇(0.69g,6.93mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(1.5g,10.8mmol)。然后将反应体系加热至90℃过夜。过滤，滤液加入50mL水，用甲基叔丁基醚(100mLⅹ2)萃取,合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得化合物4.1(1.0g，产率：67％)为淡黄色固体。
步骤2：中间体4.2的合成
将中间体4.1(1.0g，4.06mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入钯碳(10％，100mg)，反应体系在氢气(50psi)下加热至45℃，搅拌过夜。过滤，减压旋蒸除去溶剂，得到中间体4.2(0.6g，产率：68％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+217
实施例6：中间体4.3和4.4的合成
利用中间体4.2的合成方法，用2-碘-5-硝基吡啶和哒嗪-3(2H)-酮得到中间体4.3：
利用中间体4.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和1-甲基哌嗪得到中间体4.4：
实施例7：中间体5.2的合成
步骤1：中间体5.1的合成
将3-氟-4-硝基苯腈(1.0g，6.02mmol)和2-苄氧基乙醇(1.1g，7.22mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入碳酸钾(2.5g，18.1mmol)。该体系室温搅拌至过夜，用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化得到中间体5.1为淡黄色固体(0.79g，产率：44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d):δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),7.35-7.39(m,6H),4.65(s,2H),4.35(t,J＝4.4Hz,2H),3.91(t,J＝4.4Hz,2H)。
步骤2：中间体5.2的合成
将中间体5.1(450mg，1.51mmol)溶于乙醇(20mL)中，然后加入铁粉(254mg，4.53mmol),氯化铵(405mg，7.55mmol)和水(20mL)。该体系加热至80℃下反应1个小时，减压浓缩，加水稀释(50mL)乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得粗品化合物5.2为棕色固体(450mg，产率：90％)。
m/z:[M+H]+269
实施例8：中间体5.3的合成
利用中间体5.2的合成方法，用3-氟-4-硝基苯腈和苯酚得到中间体5.3：
实施例9：中间体7.2和合成
步骤1：中间体7.1的合成
将2-氨基-4硝基苯腈(1.0g，6.13mmol)和(Boc)2O(1.72g，7.98mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.42g，11.03mmol)，该体系在室温下反应过夜。加水，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得中间体7.1(600mg，产率：37％)为白色固体。
m/z:[M-Boc]+163
步骤2：中间体7.2的合成
将中间体7.1(500mg,1.9mmol)溶解在甲醇(10mL)中。加入钯/碳(50mg,10％)。该体系在氢气(常压)下室温反应过夜。过滤，滤液蒸干，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到中间体7.2(300mg，产率68％)为淡黄色固体。
m/z:[M-Boc]+133
实施例10：中间体8.2的合成
步骤1：中间体8.1的合成
将2-氟-4-硝基苯腈(200mg，1.2mmol)和哌啶(205mg，2.4mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸钾(500mg，3.6mmol)。该体系加热至100℃搅拌5～6小时，冷却至室温，用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到化合物8.1为黄色固体(250mg，产率：90％)。
步骤2：中间体8.2的合成
将中间体8.1(250mg，1.9mmol)溶解在甲醇(8mL)中。加入钯/碳(30mg，10％)。该体系在氢气(常压)下室温反应过夜。过滤，滤液蒸干，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得到中间体8.2(210mg，产率97％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+202
实施例11：中间体8.3～8.13的合成
利用中间体8.2的合成方法，用相应的醇或氨得到中间体8.3～8.11：
利用中间体8.2的合成方法，用对氟硝基苯和相应的3-羟基苯腈或3-甲基-1,3-丁基二醇得到中间体8.12～8.13：
实施例12：中间体9.2的合成
步骤1：中间体9.1的合成
将1-碘-4-硝基苯(498mg，2.0mmol)和3-吡啶硼酸(295mg，2.4mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)中，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(140mg，0.2mmol)或者[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(81mg，0.1mmol)，和碳酸钠溶液(6.0mL，6.0mmol)。该体系用氮气交换三次，加热100℃下搅拌2～3小时，将反应液减压浓缩，残渣用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)悬浮，分离出有机相，硫酸钠干燥后过滤，滤液碱液浓缩，用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到中间体9.1为淡黄色固体(250mg，产率：62％)。
m/z:[M+H]+201
步骤2：中间体9.2的合成
将中间体9.1(120mg，0.60mmol)加入到甲醇(10mL)中，然后加入钯/碳(15mg)。该体系用氮气交换三次，室温氢化过夜后，将反应液过滤，滤液减压浓缩后得到中间体9.2为灰色固体(100mg，产率：98％)。
m/z:[M+H]+171
实施例13：中间体9.3～9.15的合成
利用中间体9.2的合成方法，用1-碘-4-硝基苯和相应的硼酸合成中间体9.3～9.4：
利用中间体9.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和相应的硼酸或硼酸片呐醇酯合成中间体9.5～9.12：
利用中间体9.2的合成方法，用2，3-二氯-5-硝基吡啶，2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶，2-氯-3-氟-5-硝基吡啶和相应的硼酸合成中间体9.13～9.15：
实施例14：中间体10.1的合成
将3-氨基-2-氯吡啶(500mg,3.8mmol)和吡啶-4-硼酸(525mg,4.2mmol)加入到二氧六环(36mL)中，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(81mg,0.12mmol)和碳酸钠溶液(12.0mL，11.6mmol)。该体系用氮气交换三次，加热100℃下搅拌2个小时，将反应液减压浓缩，残渣用水(20mL)和二氯甲烷(50mL)悬浮，分离出有机相，硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到中间体10.1为淡黄色固体(480mg，产率：72％)。
m/z:[M+H]+172
实施例15：中间体10.2～10.4的合成
利用中间体10.1的合成方法，用吡啶-4-硼酸和相应的4-溴-3-氯苯胺和4-溴-3-氟苯胺合成中间体10.2～10.3：
利用中间体10.1的合成方法，用吡啶-4-硼酸和5-氨基-2-氯嘧啶合成中间体10.4：
实施例16：中间体11.3的合成
步骤1：中间体11.1的合成
利用中间体9.1的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和(2-氟吡啶-4-基)硼酸为原料，得到中间体11.1为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+220
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ9.56(d,J＝3.0Hz,1H),8.64(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H),7.84–7.86(m,1H),7.65(s,1H).
步骤2：中间体11.2的合成
冰浴条件下将化合物11.1(219mg,1.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(25mL)中，加入3-甲基-1,3-丁二醇(219mg,1.0mmol)和叔丁醇钾(168mg,1.5mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时后加入冰水(25mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，并用盐水洗涤，分离出有机相，硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)分离纯化得到中间体11.2为淡黄色固体(100mg，产率：33％)。
m/z:[M+H]+304
步骤3：中间体11.3的合成
将中间体11.2(100mg，0.33mmol)加入到甲醇(15mL)中，然后加入钯/碳(10mg，10％)。该体系用氮气交换三次，室温氢化过夜后，将反应液过滤，滤液减压浓缩后得到中间体11.3(100mg，产率：90％)为灰白色固体。
m/z:[M+H]+274
实施例17：中间体12.2的合成
步骤1：中间体12.1的合成
冰浴条件下将化合物11.1(219mg,1.0mmol)溶于盐酸溶液(10mL,6.0M)和1,4-二氧六环(20mL)中，反应体系在100℃下搅拌2个小时后冷却至室温，溶剂减压浓缩得到中间体12.1的盐酸盐(100mg，产率：33％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+216
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H).
步骤2：中间体12.2的合成
将中间体12.1(150mg，0.59mmol)加入到甲醇(150mL)中，然后加入钯/碳(20mg)。该体系用氮气交换三次，室温氢化过夜后，反应体系用二氯甲烷稀释(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)搅拌30分钟，分离有机相，用硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到中间体12.2(50mg，产率：45％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+188
实施例18：中间体12.3的合成
利用中间体9.1的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和(2-氟吡啶-4-基)硼酸为原料，得到中间体6'-氟-5-硝基-2,3'-连吡啶。
利用中间体12.2的合成方法，用6'-氟-5-硝基-2，3'-连吡啶合成中间体12.3：
实施例19：中间体13.3的合成
步骤1：中间体13.1的合成
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.2g,10mmol)和2-苄氧基乙醇(3.0g，20mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后加入碳酸钾(4.14g，30mmol)。该体系60℃下搅拌16小时，加入水(200mL)并搅拌20分钟，将沉淀过滤，滤饼用水(300mL)后重新溶于乙酸乙酯萃取(200mL)，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到中间体13.1为淡黄色固体(2.5g，产率：71％)。
m/z:[M+H]+353
步骤2：中间体13.2的合成
将中间体13.1(1.0g，2.8mmol)和4-吡啶硼酸(420mg，3.4mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)和水(2mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(81mg，0.11mmol)，和碳酸钾(1.18g，8.6mmol)。该体系用氮气交换三次，加热100℃下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，残渣用水(30mL)和乙酸乙酯(60mL)悬浮，分离出有机相，硫酸钠干燥后过滤，滤液碱液浓缩，用快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)分离纯化得到中间体13.2为白色固体(800mg，产率：81％)。
m/z:[M+H]+351
步骤3：中间体13.3的合成
将中间体13.2(700mg，2.0mmol)溶于乙酸(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，升温至80℃加入Fe粉(280mg，5.0mmol)。该体系在80℃下搅拌30分钟后再加入Fe粉(280mg，5.0mmol)，并在该温度下搅拌2小时。过滤固体，滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，分别用氢氧化钠(80mL，2.0M)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)分离纯化得到中间体13.3为白色固体(460mg，产率：72％)。
m/z:[M+H]+321
实施例20：中间体14.1的合成
氮气保护下，将4-碘苯胺(241mg，0.96mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(161mg，1.92mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(162mg,0.23mmol)，碘化亚铜(10mg,0.06mmol)和三乙胺(10mL)混合后在45℃下搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～35％)分离纯化得到中间体14.1为白色固体(160mg，产率：95％)。
m/z:[M+H]+176
实施例21：中间体14.2和14.3的合成
利用中间体14.1的合成方法，用4-碘苯胺和相应的炔合成中间体14.2～14.3：
实施例22：中间体15.2的合成
步骤1：中间体15.1的合成
氮气保护下，将2-溴-5-硝基吡啶(450mg，2.22mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(373mg，4.43mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(311mg,0.44mmol)，碘化亚铜(21mg,0.11mmol)和三乙胺(15mL)混合后在45℃下搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)分离纯化得到中间体15.1为白色固体(440mg，产率：96％)。
步骤2：中间体15.2的合成
将化合物15.1(440mg，2.13mmol)溶于乙酸(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，升温至80℃加入Fe粉(298mg，5.3mmol)。该体系在80℃下搅拌30分钟后再加入Fe粉(298mg，5.3mmol)，并在该温度下搅拌2小时。过滤固体，滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，分别用氢氧化钠(80mL，2.0M)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～35％)分离纯化得到中间体15.2为白色固体(230mg，产率：61％)。
m/z:[M+H]+177
实施例23：中间体15.3的合成
利用中间体15.2的合成方法，用2-溴-5-硝基吡啶和相应的炔合成中间体15.3。
实施例24：中间体16.4的合成
步骤1：中间体16.1的合成
将对硝基苯甲酸乙酯(1.0g,5.12mmol)和一水合肼(385mg,7.69mmol)溶于乙醇(10mL)中，反应体系回流搅拌过夜，冷却至室温后，过滤，滤饼用冷的乙醇洗涤后真空干燥，得到中间体16.1(666mg，产率：72％)为黄色固体。
步骤2：中间体16.2的合成
中间体16.1(560mg,3.09mmol)和盐酸乙脒(440mg，4.6mmol)溶于乙醇(25mL)中，加入乙醇钠(544mg，6.18mmol)。该反应体系在室温下搅拌3小时后冷却至0℃。用水(10mL)猝灭反应，过滤，滤饼用水洗涤真空干燥，得到中间体16.2(500mg，产率：73％)为类白色固体。
步骤3：中间体16.3的合成
将中间体16.2(500mg，2.26mmol)溶于DMF(10mL)中，反应体系加热至150℃并搅拌过夜，冷却至室温后用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用快速柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0～20％)分离纯化得到中间体16.3为白色固体(150mg，产率：33％)。
m/z:[M+H]+205
步骤4：中间体16.4的合成
将中间体16.3(150mg，0.73mmol)加入到甲醇(15mL)中，然后加入钯/碳(20mg)。该体系用氮气交换三次，室温氢化过夜后，反应体系用二氯甲烷稀释(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)搅拌30分钟，分离有机相，用硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到中间体16.4(60mg，产率：47％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+175
实施例25：化合物1-1的合成
将中间体1.8(40mg，0.19mmol)加入甲苯(5mL)中，然后加入氨基环己烷(29mg，0.29mmol)。该体系在室温下反应过夜。将反应液直接减压旋干，用prep-HPLC纯化得到化合物1-1(三氟乙酸盐)为白色固体(8mg，产率：14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.51(dd,J＝7.6,16.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.12(s,1H),6.31-6.33(m,2H),5.51-5.55(m,1H),4.20-4.24(m,1H),3.63-3.71(m,1H),2.82-2.89(m,1H),1.95-1.99(m,2H),1.55-1.74(m,3H),1.16-1.40(m,5H)。
m/z:[M+H]+311
实施例26：化合物1-2和1-3的合成
用实施例25即化合物1-1的合成方法，将氨基环己烷替换为相应的胺得到化合物1-2～1-3，为三氟乙酸盐。
实施例27：化合物2-1的合成
将中间体1.7(80mg，0.33mmol)加入甲苯(5mL)中，然后加入邻氯苯胺(42mg，0.33mmol)。该体系加热至100℃ 30分钟后。将反应液直接旋干得到粗品，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物2-1(盐酸盐)(35mg，产率：28％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.59(s br,1H),8.27(d,J＝8Hz,1H),7.99(s br,1H),7.88(s br,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.44(m,3H),7.17(sbr,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝6.4Hz,1H),4.32(d,J＝15.6Hz,1H),2.96-3.03(m,1H)。
m/z:[M+H]+339
实施例28：化合物2-2～2-95的合成
用实施例27即化合物2-1的合成方法，将邻氯苯氨替换为相应的胺得到化合物2-2～2-95，为游离态或者进一步用氯化氢-甲醇溶液制备得到相应的HCl盐。
实施例29：化合物3-1和3-2的合成
步骤1：化合物3-1的合成
将化合物2-9(260mg，0.74mmol)加入甲醇(10mL)中,然后加入钯碳(20mg)。该体系用氢气置换3次，并在氢气下搅拌过夜。将反应液过滤，滤液旋干得到化合物3-1(210mg，产率：88％)为棕色固体。
m/z:[M+H]+320
步骤2：化合物3-2的合成
冰浴冷却下，将化合物3-1(50mg，0.16mmol)，吡啶(25mg，0.31mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg，0.03mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，然后加入醋酸酐(58mg，0.56mmol)，并在室温下搅拌2小时。反应液分别用盐酸(5mL，1M)，饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和食盐水洗，然后将有机相旋干得粗品，将粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物3-2(盐酸盐)(5mg，产率：8％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.10(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),7.23-7.27(m,3H),5.51-5.54(m,1H),4.11(dd,J＝4.0,14.0Hz,1H),3.57-3.63(m,1H),2.11(s,3H)。
m/z:[M+H]+362
实施例30：化合物4-1的合成
冰浴冷却下，将化合物3-1(100mg，0.31mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，然后加入苯磺酰氯(55mg，0.31mmol)，并在室温下搅拌2小时。反应液分别用水和饱和食盐水洗，然后将有机相旋干得粗品，将粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物4-1(盐酸盐)(15mg，产率：9％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.93(s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.62(d,J＝7.6,1H),7.54-7.58(m,2H),7.41-7.48(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.14-7.18(m,3H),6.93-6.97(m,2H),5.43-5.46(m,1H),4.02-4.07(m,1H),3.52-3.57(m,1H)。
m/z:[M+H]+460
实施例31：化合物5-1的合成
将化合物2.4(110mg，0.48mmol)和对氨基苯腈(69mg，0.58mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，在室温下搅拌过夜。将反应液直接旋干的粗品，将粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物5-1(盐酸盐)(31mg，产率:18％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),9.26(s,1H),8.46(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.70-7.75(m,3H),7.53-7.63(m,4H),6.00-6.02(m,1H),4.55-4.60(m,1H),4.13-4.20(m,1H)。
m/z:[M+H]+346
实施例32：化合物5-2的合成
用实施例29即化合物5-1的合成方法，将对氰基苯氨替换为对氯苯胺得到化合物5-2(盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.37(s br,1H),7.60-7.56(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.28-7.25(m,3H),7.21(s br,1H),5.92-5.88(m,1H),4.77-4.73(m,1H),3.40-3.33(m,1H)。
m/z:[M+H]+355
实施例33：化合物6-1的合成
氮气保护下，将中间体1.9(110mg，0.43mmol，)和对氰基苯胺(61mg，0.51mmol)加入到甲苯中加热回流0.5小时，反应液直接旋干得到粗品，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5)纯化后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物6-1(盐酸盐)(57mg，产率：35％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49-9.50(d,J＝4.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.62-7.73(m,4H),7.47-7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.38-7.42(t,J＝8.8Hz,1H),6.94-6.97(t,J＝6.2Hz,1H),6.06-6.08(m,1H),4.23-4.29(m,1H)。
m/z:[M+H]+348
实施例34：化合物6-2的合成
用实施例33即化合物6-1的合成方法，将中间体1.9替换为中间体1.10得到化合物6-2(盐酸盐)。
(HCl盐)1H NMR(400M Hz，DMSO-d6):δ14.7(s,1H),9.49(s,1H),9.43(s,1H),8.01(s,1H),7.61-7.66(m,4H),7.46-7.50(m,3H),6.80-6.83(t,J＝6.2Hz,1H),5.91-5.93(t,J＝4.6Hz,1H),4.18-4.24(m,1H),3.77-3.83(m,1H)。
m/z:[M+H]+348
实施例35：化合物7-1的合成
氮气保护下，将化合物3-1(35mg，0.11mmol，)和4-氰基苯异氰酸酯(19mg，0.13mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌2小时，反应液直接旋干得到粗品，粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝19:1)纯化得化合物7-1(10mg，产率：45％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+464
实施例36：化合物8-1的合成
将化合物3.5(120mg，0.35mmol)和对氨基苯腈(110mg，0.46mmol)加入甲苯(5mL)中，将该反应体系回流搅拌30分钟。加水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏的粗品，将粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)后，将得到的固体溶于甲醇(2.0mL)中，冰浴下缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物8-1(盐酸盐)(25mg，产率：17％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.71(br s,1H),9.61-9.63(m,1H),9.47(s,1H),7.85-7.99(m,2H),7.64-7.72(m,3H),7.58-7.61(m,2H),7.47-7.52(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.92(d,J＝2.8Hz,1H),4.70-4.75(m,1H),1.77-1.82(m,1H),1.57-1.61(m,5H),1.32-1.35(m,1H),1.04-1.17(m,4H),0.83-0.86(m,1H),0.70-0.73(m,1H)。
m/z:[M+H]+426
实施例37：化合物9-2的合成
步骤1：化合物9-1的合成
将中间体1.7(150mg，0.63mmol)加入甲苯(10mL)中，然后加入中间体7.2(196mg，0.73mmol)。该体系加热至100℃ 30分钟后。将反应液直接减压旋干，用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)分离纯化得到化合物9-1为淡黄色固体(193mg，产率：69％)。
m/z:[M+H]+480
步骤2：化合物9-2的合成
将化合物9-1(190mg，0.21mmol)加入到甲醇(4mL)中，冰浴下缓慢加入氯化氢-甲醇溶液(1.0mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到化合物9-2(盐酸盐)为白色固体(110mg，产率：62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):14.64(br s,1H),9.45(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.56-6.54(m,1H),5.83-5.81(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.74-3.69(m,1H)。
m/z:[M+H]+345
实施例38：化合物9-3的合成
利用实施例37化合物9-2的合成方法，用中间体1.7和8.9合成化合物9-3(盐酸盐)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.77(br s,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),8.25(s,3H),7.88-7.94(m,2H),7.73-7.86(m,1H),7.32-7.54(m,4H),7.10-7.42(br s,1H),6.94-6.96(m,1H),5.82-5.83(m,1H),4.14-4.26(m,3H),3.67-3.74(m,1H),3.25-3.26(m,2H)。
m/z：[M+H]+389
实施例39：化合物10-2的合成
步骤1：化合物10-1的合成
将化合物5-2(500mg，1.4mmol)加入乙醇(50mL)中，然后加入碘甲烷(1.5mL)。该体系加热回流2小时后。将反应液直接减压旋干，用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)分离纯化得到化合物10-1为黄色固体(210mg，产率：40％)。
m/z:[M+H]+355
步骤2：化合物10-2的合成
将化合物10-1(210mg，0.57mmol)加入到乙醇(50mL)中，然后加入盐酸羟胺(59mg，0.85mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)。将反应体系加热至50℃，反应过夜，冷却至室温后过滤，滤液旋干后用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)分离纯化得到化合物10-2为类白色固体(32mg，产率：16％)。
m/z:[M+H]+354
实施例40：化合物12-2的合成
步骤1：化合物12-1的合成
将中间体1.7(175mg，0.73mmol)加入甲苯(10mL)中，然后加入中间体5.2(196mg，0.73mmol)。该体系加热至100℃ 30分钟后。将反应液直接减压旋干，用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)分离纯化得到化合物12-1为淡黄色固体(200mg，产率：57％)。
m/z:[M+H]+480
步骤2：化合物12-2的合成
将化合物12-1(100mg，0.21mmol)加入到甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中，然后加入氢氧化钯/碳(50mg)。该体系用氮气交换三次，室温氢化过夜后，将反应液过滤，滤液减压旋干，用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离纯化得到化合物12-2为淡黄色固体(15mg，产率：18％)。
m/z:[M+H]+390
实施例41：化合物12-3和12-4的合成
用实施例40即化合物12-2的合成方法，将化合物5.2替换为化合物8.10或13.3得到化合物12-3和12-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),9.07(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.72-7.74(m,1H),7.49-7.57(m,4H),6.90-6.92(m,1H),6.56-6.60(m,1H),5.82-5.84(m,1H),4.80-5.00(m,1H),4.20-4.24(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.73-3.78(m,3H).
m/z:[M+H]+390
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56-8.59(m,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(br s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.36(dd,J＝1.6,8.0Hz 1H),7.30–7.34(m,1H),7.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,1H),5.46(t,J＝5.6Hz,1H),4.20(t,J＝4.8Hz,2H),3.93–3.99(m,2H),3.53-3.62(m,1H).
m/z:[M+H]+442
实施例42：化合物13-1的合成
将化合物2-76(130mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氯化氢甲醇溶于(0.5mL，4.0M)，反应体系在室温下搅拌5分钟后减压旋干，得到化合物13-1的盐酸盐(125mg，产率：99％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),9.11(s,1H),7.90(s,1H),8.58(s,1H),7.93(br s,3H),7.86-7.90(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.54-7.62(m,2H),6.82(br s,1H),6.73(br s,1H),5.87(t,J＝4.8Hz,1H),4.17-4.25(m,1H),3.76-3.85(m,1H).
m/z:[M+H]+372
实施例43：化合物1-3a和1-3b的制备
将化合物1-3(4.7g)通过手性拆分条件A，拆分得到化合物1-3a(2.1g，收率：45％，保留时间：RT＝2.61分钟，e.e.值＝100％)和化合物1-3b(1.7g，收率：36％，保留时间：RT＝3.22分钟，e.e.值＝100％)为白色固体。
1-3a：[α]D 25＝140.7(C＝0.051，甲醇)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.90(s,1H),7.62-7.68(m,3H),7.52-7.58(m,3H),7.39-7.43(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.16(s,1H),6.52-6.55(m,1H),5.44-5.47(m,1H),3.92-3.98(m,1H),3.54-3.61(m,1H)。
m/z:[M+H]+330
1-3b：[α]D 25＝-143.4(C＝0.051，甲醇)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),7.90(s,1H),7.62-7.68(m,3H),7.52-7.58(m,3H),7.39-7.43(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.16(s,1H),6.53-6.57(m,1H),5.44-5.47(m,1H),3.92-3.98(m,1H),3.54-3.61(m,1H)。
m/z:[M+H]+330
生物测试实施例：IDO1生物活性的测定
实施例1：IDO1酶活性测试实验
本发明中，化合物的生物活性是用文献报道的方法来测定的(Sono,M.et alJ.Biol.Chem.1980,255,1339-45)，检测原理是测量用人重组的IDO1酶将色氨酸底物氧化为N-甲酰基犬尿氨，紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于IDO氧化产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。具体实验方法如下：
本发明的多环化合物用10％(v/v)DMSO水溶液溶解至待测浓度，本发明中的抑制反应都在室温下进行。加入人重组IDO(BPS Bioscience)，使其在反应缓冲液(200μL)的浓度是200nM，500nM的色氨酸，抗坏血酸(20mM)，亚甲基蓝(10μM)，过氧化氢酶(10g/mL)和磷酸钠缓冲溶液pH6.5(100mM)。取10μL的待测化合物溶液加入到上述反应液(200μL)中，使DMSO在所有的反应孔中的终浓度为0.5％，百分数为体积百分数。反应混合物温育80分钟后，使用酶标仪(TECAN Infinite M1000)读取紫外吸收信号。阴性对照(空白)用10μL测定缓冲液的溶液代替IDO1。
实验用到的所有试剂(不包括人重组IDO1)均来自Sigma Aldrich,MO,USA。
待测化合物各个浓度的活性百分数按下列公式计算：％活性＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中，A＝化合物存在下的吸收信号，Ab＝空白溶液的吸收信号，At＝化合物不存在下的吸收信号。抑制百分数按下列公式计算：％抑制＝100-％活性。数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
IC50值报告的范围为：+表示1-2μM，++表示0.5-1μM，+++表示0.1-0.5μM，++++表示0.05-0.1μM，+++++表示<0.05μM。
实施例2：基于HeLa细胞的IDO1抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO1，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO1。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述多环化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示1-0.5μM，++表示0.5-0.1μM，+++表示<0.1μM。
实施例3：基于HeLa细胞的IDO1抑制活性测试(3-point)
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μl的培养基，细胞和5％的CO2在37℃共培养过夜后分别加入10，100，1000nM的待测化合物(用培养基稀释)和IFNγ(最终浓度为100ng/mL)在37℃下共孵化18小时。将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN Infinite M1000 Pro)记录其在480nm处有的吸光度。每个浓度重复三次，吸光度用Graphpad Prism软件分析。将所有数据中没有待测化合物，仅有100ng/mL IFNγ是的吸光度定义为(At)100％，将所有数据中的空白对照的吸光度定义为(Ab)0％，每个待测化合物的吸光度利用以下公式计算：
％吸光度＝(A-Ab)/(At-Ab),A＝待测化合物和IFNγ同时存在下的吸光度，Ab＝空白对照的吸光度,At＝没有待测化合物仅有IFNγ存在下的吸光度。之后％吸光度和化合物浓度的比值可以确定。
以下化合物的IDO1抑制活性测试在待测化合物浓度为1000nM时大于50％：化合物2-3,2-11,2-12,2-13,2-14,2-18,2-20,2-25,2-34,2-40,2-442-54,2-59,2-60,2-61,2-71,2-72,2-74,2-75,2-80,2-82,2-90,9-2,12-2,12-4,13-1。
以下化合物的IDO1抑制活性测试在待测化合物浓度为100nM时大于50％：化合物2-17,2-55,2-65。
实施例4：TDO2酶活性测试实验
TDO2酶活性测试实验是通过测试重组TDO2和L-色氨酸作为底物的紫外吸收得到的。紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于TDO2氧化产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。本发明的多环化合物用10％(v/v)DMSO水溶液溶解至待测浓度，将5μL的待测化合物的DMSO水溶液加入到100μL的反应中使得DMSO在所有的反应孔中的终浓度为0.5％，百分数为体积百分数。所有的反应均在室温下进行，100μL的TDO2测试缓冲液中包括50nM的TDO2，测试所需浓度的待测化合物，200μM的色氨酸以及其它反应试剂。反应混合物在室温下孵育75分钟后读取UV吸收信号。阴性对照(空白)是将TDO2替换为5μL的测试缓冲液得到。
紫外吸收信号可以用酶标仪(TECAN Infinite M1000 Pro)读取。所有浓度的反应均为平行测试两遍，待测化合物各个浓度的活性百分数按下列公式计算：％活性＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中，A＝化合物存在下的吸收信号，Ab＝空白溶液的吸收信号，At＝化合物不存在下的吸收信号。抑制百分数按下列公式计算：％抑制＝100-％活性。数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
IC50值报告的范围为：+表示1-2μM，++表示0.5-1μM，+++表示<0.5μM。
化合物编号 TDO2IC<sub>50</sub>
1-3b +++

Claims (14)

1.一种多环化合物(I)或药学上可接受的盐；
其中，n为1，2或3；t为1或2；
A环为5元杂芳环；并且Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；
B环为苯环；
A1为-CR9R9a-，其中，R9为氢；R9a为氢；
A2为-N(R5)C(＝R7)N(R5a)-，其中，R5和R5a分别独立的为氢；
为＝O或＝S；
R1为氢或卤素；
R2为氢；
R3为取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5-10元杂芳基；
所述R3中，所述取代的C6-10芳基、或取代的5-10元杂芳基被1-3个R10基团取代在任意位置；其中，所述R10选自：卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-OR8、-CN、-N(R8)COR8a、-N(R8)SO2R8a、-CONR8R8a、-N(R8)CONR8R8a、-C(O)OR8、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-4炔基、苯基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；
所述R10中，所述取代的C1-6烷基、取代的C2-4炔基或取代的5-6元杂芳基被一个或多个R11基团取代在任意位置；其中，所述R11选自：C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤素、-OR8、-N(R8)C(O)R8a或-N(R8)S(O)2R8a；
R4为氢；
R8和R8a各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基；所述R8和R8a中，当所述的C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基被取代时，任选被如下1-3个基团取代在任意位置：羟基或氰基。
2.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3中，所述取代或未取代的C6-10的芳基为取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基；
和/或，所述R3中，所述取代或未取代的5-10元杂芳基为取代或未取代的5-10元氮杂、氧杂和/或硫杂芳基；
和/或，所述R10为：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环己基氧基、苯基氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、羧基、-OH、-CN、-OCF3、-CF3、乙酰胺基、苯磺酰胺基、甲基磺酰胺基、
3.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3中，所述取代或未取代的5-10元杂芳基为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的苯并三氮唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并异噁唑基、取代或未取代的苯并噁唑基、取代或未取代的苯并吡唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的苯并噻唑基，或取代或未取代的喹喔啉基。
4.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐，其特征在于：
所述R1为：H、F、Cl或Br；
和/或，所述A1为
和/或，所述A2为
和/或，所述R3为
5.如权利要求1所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐，其特征在于：
其结构通式如式(IC)所示：
其中，X和X1分别独立地为C；
*标注的C为手性碳，立体异构构型分别为S型或R型；A环、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R7、n和t的定义如权利要求1所述。
6.一种多环化合物为如下任一结构：
7.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～6任一项所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
9.如权利要求1～6任一项所述多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求7或8所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂和/或色氨酸2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求1～6任一项所述多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求7或8所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
11.如权利要求1～6任一项所述多环化合物(I)或药学上可接受的盐或如权利要求7或8所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。
12.一种药物组合物，其包括如权利要求1～6任一项所述的多环化合物(I)或药学上可接受的盐，或如权利要求7所述的药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号通路抑制剂中的一种或多种。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的吲哚胺2，3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶介导的相关疾病为病毒感染、癌症或自身免疫性疾病。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于：所述的癌症为骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子***、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性***病、***硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、丙型肝炎病毒、人类***状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
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