DE2844777A1 - Verfahren zur herstellung von alpha -l-aspartyl-l-phenylalanin mittels hydrolyse von estern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alpha -l-aspartyl-l-phenylalanin mittels hydrolyse von esternInfo
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Description
DR. BERG DIPL -ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABS DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
Postfach 860245 · 8000 München 86 2844777
Postfach 860245 · 8000 München 86 2844777
Anwalts-Akte: 29 ^78
J3, Okt. 1978
HONSAMTO COMPANY
ST.LOUIS, MISSOURI / USA
ST.LOUIS, MISSOURI / USA
Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
mittels Hydrolyse von Estern
U3-21-443A GW 9098 17/0787
r (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swifl Code: HYPO DE MM
TELEX: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)
0524560BERGd Postscheclc München 65343-808 (BLZ 70010080)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin, insbesondere die Gewinnung
mittels Hydrolyse von Alkylestern des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
Bestimmte Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
sind als brauchbare Süßstoffe bekannt.
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin ist eine Vorstufe in einem Verfahren zur Herstellung bestimmter Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
das in der US-PS 3 93 3 7 81 beschrieben ist. Auch in der Anmeldung mit der Serial No. 754 297 wird ein
Verfahren zur Herstellung bestimmter Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin beschrieben, bei dem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
eine Rolle bei der Esterbildung spielt.
In dem Verfahren gemäß US-PS 3 93 3 7 81 wird a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
mit einem Alkanol verestert; die Bildung des gewünschten Esters erfolgt entsprechend der folgenden Reaktion
1:
.0 CH0-C-OH
0
π
π
CH0-C-OH
Il
NH0-CH-C-NH-CH-C-OH + 0
ROH
NH0-CH-C-NH-CH-C-OR
^ Il t
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-/5
Bedeutet R in der obigen Reaktion Methyl, dann ist das gebildete Produkt a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
(nachfolgend als a-APM bezeichnet), der als brauchbarer Süßstoff bekannt ist. Der Einfachheit halber wird a-APM im
folgenden als Beispiel für die Esterart verwendet, die mit der Reaktion 1 gebildet wird. Das heißt, daß α-APM für Zwecke
der Beschreibung verwendet wird und dies keine Beschränkung der Erfindung bedeutet.
In der US-PS 3 93 3 7 81 sind verschiedene Trenn- und Reinigungsschritte
zur Gewinnung von a-APM in praktisch reiner Form beschrieben. So ist es z.B. nach der Veresterung von
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin gemäß Reaktion 1 normalerweise
erwünscht, das a-APM von den folgenden, ebenfalls während der Veresterungsreaktion entstehenden unerwünschten Nebenprodukten
abzutrennen:
Il
CH0 - C - 0 - R 0
I ^ Ii
^ Il I
(nachfolgend als "Diester" bezeichnet) und
-/6
909817/0767
CH0 - C - O - R O
I l
I!
^ !1 I
(nachfolgend als "Aspartylester" bezeichnet). Wird a-APM hergestellt» dann bedeutet R in den obigen Formeln
Methyl.
Der hier verwendete Begriff "Alkylester des ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin"
umfaßt die oben erwähnten verschiedenen Esterformen, die bei der Veresterung des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
entstehen. Insbesondere umfaßt der Begriff die angestrebte, in Reaktion 1 dargestellte Esterform, den Diester
und den Aspartylester.
Auf Grund der Ähnlichkeit der vorhandenen Stoffe sind die Abtrennungs- und Reinigungsschritte zur Gewinnung von a-APM
in praktisch reiner Form schwierig. Eine völlige Abtrennung ist oftmals unmöglich, so daß in diesen Abtrennungs- und
Reinigungsschritten das a-APM nicht mit voller Ausbeute gewonnen werden kann.
Die Entstehung unerwünschter Ester und die unvollständige Gewinnung des a-APM in den Trennungs- und Gewinnungsschritten
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führen in Verfahren zur a-APM-Herstellung zu geringeren
Gesamtausbeuten. Zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens werden daher wirksame Gewinnungsverfahren
benötigt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin aus Alkylestern des ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
Das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann dann zur Herstellung von a-APM gemäß Reaktion 1 wiederverwendet
werden. Die Vorteile, die sich aus geringeren Abfallmengen und verbesserter Ausbeute ergeben, sind für den
Fachmann offensichtlich.
Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen.
Erfindungsgemäß werden Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin hydrolisiert, indem man die Ester mit einer Bariumionen enthaltenden wässrigen Lösung bei einem Reaktions-pH von mehr als 7
in Kontakt bringt.
Die Hydrolyse ist selektiv, d.h. die Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
werden mit hoher Ausbeute zu a-L-Aspartyl-L-phenylalanin umgewandelt, während andere Produkte, die man
als Ergebnis der Hydrolyse erwarten könnte, vermieden werden. Werden Alkylester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin hydrolysiert,
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dann sind mehrere Ergebnisse möglich. So kann die Hydrolyse -von cc-APM eine oder mehrere der folgenden Reaktionen zur
Folge haben:
-/9
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-JiT-
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tv.
σ
CJ
ο.
η:
CJ
ι ο
Ιτ· μ
α -—α
ο —-υ
Il
O I
O O
O Γ CJ
CJ-
σ ο = cj
ο ο
CJ OJ
υ —
CO
ί-τΗ
CJ—;
| O = | O | OJ | |
| CJ | rc | ||
| 1 | — CJ_ | ||
| tr. | |||
| ο | |||
| ι | |||
| ί? | |||
| 1-1-H | O := | ι | |
| ■10 | O | ||
| ο | OJ | ||
| O | I | tu | |
| OJ | |||
| tr, | tu | ||
| CJ | -ο- | ||
| ο | O |
| O | |
| O | I |
| OJ | |
*■*■■* M-I M-I
O ο —
OJ
-/10
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Die Reaktion a) stellt die Bildung eines substituierten Dxketopiperazxn dar. In Reaktion b) wird die Dipeptidbindung
des a-L-Aspartyl-L-phenylalaninesters gespalten, so
daß sich L-Asparaginsäure und ein Alkylester des Phenylalanin bilden. Dieser in Reaktion b) gebildete Alkylester
des Phenylalanin kann weiter zu L-Phenylalanin hydrolysiert
werden. In Reaktion c) wird a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
gebildet.
Eine Hydrolyse des Diesters und des Aspartylesters kann,
im allgemeinen entsprechend den obigen Reaktionen, ebenfalls zu verschiedenen Produkten führen. Bei der Hydrolyse des
Diesters kann zusätzlich ein Monoester gebildet werden, wenn nur eine Estergruppe hydrolysiert wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, mit dem bei der Hydrolyse von Alkylestern des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin selektiv
ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin hergestellt wird. Die Hydrolyse
verläuft praktisch der Reaktion c) entsprechend, die Reaktionen a) und b) werden im wesentlichen vermieden. Diese
Ergebnisse sind unerwartet und waren von den Fachleuten nicht vorauszusehen. Sie sind ferner z.B. bei der Herstellung
von a-APM gemäß US-PS 3 9 33 7 81 brauchbar, da das a-L-Aspartyl-Lr-phenylalanin
leicht wiederverwendet und erneut verestert werden kann, wodurch auf wirtschaftliche Weise wertvolle
Ausbeuteverbesserungen zu erzielen sind.
-/11
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28U777
Bei der Hydrolyse von Alkylestern des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden größere Mengen a-L-Aspartyl-L-phenylalanin erzeugt. Nach der Hydrolyse
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden in dem Produkt nur kleinere Mengen eines substituierten Diketopiperazin
festgestellt, und es gab praktisch keine Anzeichen einer Spaltung der Dipeptidbindung. Da die Entstehung unerwünschter
Produkte vermieden wird, werden auch die schwierigen und kostspieligen Trennmaßnahmen reduziert, die notwendig
wären, um z.B. ot-L-Aspartyl-L-phenylälanin in einer
für die Wiederverwendung in einem a-APM-Herstellungsverfahren geeigneten Form zu gewinnen.
Die Hydrolyse erwies sich als wirksam für alle Esterformen des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin, d.h. die in Reaktion 1
dargestellte Esterform, den Diester und den Aspartylester. Die Hydrolyse kann für eine Esterform oder für ein Gemisch
aus verschiedenen Esterformen durchgeführt werden. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe dieser Ester eine Niedrigalkylgruppe.
Bevorzugt werden Ester, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, am besten sind die Methylester
geeignet.
Es ist möglich, daß die Ester als Säuresalz vorliegen, z.B. bedingt durch das für die a-APM-Herstellung verwendete
Verfahren. Die Esterhydrolyse kann jedoch trotzdem mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren erfolgen, wenn das Säuresalz
— /1 9
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28Λ4777
vor oder während des Fly dro Iy se Vorgangs mit bekannten Mitteln
neutralisiert wird.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu gewinnenden
Ester können in den verschiedenen Nebenprodukten enthalten sein, die sich z.B. aus den Reinigungs- und Trennschritten
des Verfahrens der US-PS 3 933 781 ergeben. In diesen Produktströmen
sind normalerweise verschiedene Ester des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden. Es wurde gefunden,
daß das beschriebene Hydrolyseverfahren direkt auf diese Produktströme oder Kombinationen derselben angewandt werden
kann, ohne daß die Ester daraus isoliert werden. Je nach den in der Reaktionsmasse vorhandenen Stoffen kann jedoch die Gewinnung
des a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit dem erfindungsgemäßen
Hydrolyseverfahren durch Löslichkeit oder andere Ursachen
beeinflußt werden.
Da es sich bei dem Verfahren um ein Hydrolyseverfahren handelt,
ist es wesentlich, daß die Reaktion in Gegenwart einer wässrigen Lösung stattfindet. Das Verfahren zur Einführung
des Wassers in die Lösung ist nicht kritisch, solange geeignete Anteile eingehalten werden.
Pro Mol zu hydrolysierendem Dipeptidmonoester wird ein Mol
Wasser benötigt. Bei einem Dipeptiddiester werden zwei Mol Wasser pro Mol Dipeptiddiester für eine vollständige Hydroly-
-/13
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se benötigt. Das Molverhältnis Wasser:Dipeptidester ist
nur für die Bestimmung der Estermenge, die hydrolysiert wird, signifikant. Ein Wasserüberschuß ist für die Reaktion
nicht schädlich.
Als Lösungsmittel wird bei dieser Reaktion Wasser oder
ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verwendet, mit der Maßgabe, daß die Reaktionsteilnehmer in
dem Gemisch löslich sind und das organische Lösungsmittel die gewünschte Reaktion nicht stört. Vorzugsweise wird als
Lösungsmittel Wasser verwendet.
Überraschend wurde gefunden, daß die Gegenwart von Bariumionen in einer wässrigen Lösung eine selektive Hydrolyse
von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Alky!estern zu a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
verursacht, wenn die Lösung mit den Estern bei einem Reaktions-pH von mehr als 7 in Kontakt gebracht
wird. Bei anderen Hydrolyseverfahren wurde die Bildung wesentlicher Mengen eines substituierten Diketopiperazin
oder eine wesentliche Spaltung der Dipeptidbindung des ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Alkylesters beobachtet.
Es gibt verschiedene Verfahren zur flersteilung einer Bariumionen
enthaltenden wässrigen Lösung. Eine solche Lösung kann z.B. gebildet werden, indem man Barium, Bariumoxid
oder Bariumhydroxid und Wasser zusammenbringt. Die Verwen-
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dung von Bariumoxid oder -hydroxid wird bevorzugt. Bariumhydroxid kann als Hydrat vorliegen. Andere Stoffe, die als
Quelle für Bariumionen in Frage kommen, sind den Fachleuten
bekannt.
Es wurde nachgewiesen, daß ein Mol Bariumionen für jedes zu hydrolysierende Mol Dipeptidester benötigt wird. Die Anzahl
der Estergruppen an dem Dipeptid beeinflußt die benötigte Molmenge Bariumionen nicht. Es wird also die gleiche Molmenge
für den Monoester wie für den Diester des Dipeptide benötigt. Ist die Molmenge des Dipeptidesters größer als
die der vorhandenen Bariumionen, dann findet nur eine partielle Hydrolyse statt. Es ist nicht bekannt, daß ein Bariumionenüberschuß
für die Reaktion schädlich ist; große Überschüsse können jedoch unerwünschte Nebenreaktionen zur
Folge haben.
Vorzugsweise wird die bariumhaltige Substanz zu Wasser und hierzu dann der Ester gegeben, es ist jedoch möglich, die
Reihenfolge der Stoffzugabe zu ändern. So kann z.B. die Bariumquelle zu einem Gemisch aus Ester in Wasser gegeben
werden. Weitere Varxationsmöglichkeiten sind den Fachleuten bekannt. Die jeweilige Reihenfolge der Stoffzugabe ist nicht
kritisch.
Die Reaktion muß bei einem pH-Wert von mehr als 7 durchgeführt werden. Dieser, hier als "Reaktions-pH" bezeichnete
= -/15
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Wert ist der pH der Reaktionsmasse; diese besteht aus der die Bariumionen enthaltenden wässrigen Lösung und den
Estern, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren miteinander
in Kontakt gebracht werden. Mit zunehmendem ReaktionspH nimmt die Hydrolysegeschwindigkeit zu. Bevorzugt wird
ein Reaktions-pH von mehr als etwa 10. Besonders bevorzugt wird ein Reaktions-pH von etwa 10,5 bis 13,5. Zur pH-Einstellung
wird vorzugsweise Bariumoxid oder -hydroxid verwendet. Es können jedoch auch andere Basen, wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid, verwendet werden.
Reaktionstemperatur und -druck sind nicht kritisch. Die
Reaktion läuft bei Raumtemperatur und normalem Druck rasch ab. Es können Temperaturen von 0 0C bis 100 0C verwendet
werden. Bei höheren Temperaturen können jedoch Sekundärreaktionen wie Racemisierung eintreten. Die Reaktion wird deshalb
vorzugsweise bei unter etwa 50 C durchgeführt. Besser ist eine Temperatur von etwa 20 °C bis 40 0C.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch. Bei einem ReaktionspH von mehr als etwa 10 erfolgt die Reaktion bei Normalbedingungen
praktisch augenblicklich. Ein Verfahren, einen angemessenen Kontakt zwischen den Stoffen zu erzielen, ist
beispielsweise, die Lösung etwa 15 min bis zu 1 Stunde unter fortgesetztem Rühren unter Reaktionsbedingungen zu halten.
-/16
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Das erzeugte α-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann aus der Reaktionsmasse
durch Ausfällen und Flüssig/Fest-Trennung gewonnen werden. Eine solche Ausfällung kann z.B. durch Verschieben
des pH des Gemisches in den sauren Bereich und Abkühlen des Gemisches auf unter etwa 10 0C erreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Für die DünnschichtChromatographie (TLC) der Beispiele wurden
die folgenden Stoffe und Verfahren verwendet:
A. Platte
Silicagel F auf Glasplatte von Brinkmann Instrument
Inc., Westbury, N.Y. 11590.
B. Lösungssysteme
1. Chloroform Methanol Essigsäure Destilliertes Wasser
2. n-Propanol Destilliertes Wasser Methanol Ameisensäure '
C. Anfärbungs-Spraylösungen
1. 0,3 g Ninhydrin, gelöst in einem Gemisch aus 100 ml n-Butanol und 3 ml Eisessig.
2. 1 g Kaliumjodid und 1 g lösliche Stärke, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
-/17
| 64 | Vol.% |
| 30 | Vol.% |
| 2 | Vol.% |
| Vol.% | |
| 70 | Vol.% |
| 10 | Vol.% |
| 10 | Vol.% |
| 10 | Vol.% |
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4g 28A4777
D. Verfahren
Nach Auftragen und Entwickeln im geeigneten Lösungssystem wurde die Platte 30 min getrocknet.
Ninhydrin-Spray: Die Platte wurde besprüht und-·
15 min bei 100 C in einem Ofen belassen.
Stärke-Jod-Spray: Die Platte wurde 15 min in eine
mit tert.-Butylhypochloritdampf gesättigte Kammer
gestellt, 30 min an der Luft getrocknet, dann mit frisch zubereiteter Stärke-Jodlösung besprüht.
Die folgenden Beispile wurden bei normalem Druck durchgeführt.
Sofern nichts anderes angegeben, sind alle Prozentangaben auf das Gewicht bezogen.
Während eines Zeitraums von 20 min wurden zu einer Lösung von 287,6 g (1,875 mol) BaO in 2000 ml Wasser (40 0C)
500 g (1,7 mol) a-APM gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und zur Klärung gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit 230 ml Wasser (25 0C) ausgewaschen.
Das mit der Waschlauge vereinigte Filtrat wurde auf 0 C abgekühlt (pH = 13,3) und innerhalb von 4 1/3 Stunden wurden
unter externer Kühlung 1170 g Essigsäure zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren (Temperatur = -3 0C, pH = 3,7) wurde
der pH mit 203,2 g 37%iger HCl auf 3,0 eingestellt. Die Partie wurde 0,5 Stunden gerührt und der Niederschlag
mit Saugfilter entfernt. Der Filterkuchen wurde mit zwei 500 ml Portionen Wasser (5 0C) ausgewaschen und in einem
-/18
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Vakuumofen bei 55 0C bis 60 0C getrocknet. Die a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Ausbeute
betrug 397 g ( 84,3% des theoretischen Wertes). Die TLC-Analyse ergab 97,5% a-L-Aspartyl-L-pheny!alanin,
1,45% NaCl, weniger als 1% substituiertes Diketopiperazin und keine Spuren von a-APM, L-Asparaginsäure
oder L-Phenylalanin.
a-APM wurde im wesentlichen gemäß US-PS 3 933 7 81 hergestellt.
Die aus den verschiednen Trenn- und Reinigungsstufen erhaltenen Flüssigkeiten und Waschlaugen wurden vereinigt. Die
kombinierte Reaktionsmasse wog 12 3 8 g und enthielt ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
a-APM, Aspartylester und Diester (insgesamt 0,3 mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin als Äquivalent
für alle diese Esterformen). Das Gemisch wurde durch Abdestillieren von Wasser (45-50 0C und 40-50 mm Hg) auf 817 g
konzentriert. Mit 40 g 50%iger NaOH wurde der pH des Konzentrats
(30 C) auf 3,0 eingestellt. Dann wurde der pH mit 89 g (0,5 8 mol) BaO auf 11,7 (40 0C) eingestellt. Das Gemisch
wurde 0,5 Stunden bei 40 0C gerührt, dann auf 5 0C
abgekühlt. Während die Temperatur bei 5 bis 10 0C gehalten
wurde, wurde der pH mit 107 g 37%iger HCl auf 2,85 eingestellt, Die Partie wurde 1 Stunde bei 0 0C bis 5 0C gerührt. Der
feste Niederschlag wurde abzentrifugiert und mit 330 ml kaltem Wasser ausgewaschen. .Der Filterkuchen wurde bei 60 0C
-/19
$09817/0767
2844???
und 150 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute ergab 43,5 g
(51,7% des theoretischen Wertes) ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin;
TLC ergab 97%ige Reinheit.
Zu einer gerührten Aufschlämmung (30 0C) von 5 g (etwa
0,017 mol) rohem ct-APM (90-95% a-APM, 5-10% a-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
0,5 bis 1,5% substituiertes Diketopiperazin) in 3M- ml destilliertem Wasser, wurden innerhalb von
Minuten portionsweise 2,6 g (0,017 mol) BaO gegeben. Die erhaltene Reaktionsmasse, die einen alkalischen pH hatte,
wurde 2 Stunden bei 30 0C gerührt. Die Lösung wurde mittels
TLC analysiert, restliches a-APM wurde nicht gefunden. Die TLC-Analyse zeigte nur ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin (97,5
bis 98,5%) und substituiertes Diketopiperazin (1,5 bis 2,5%).
Die Beispiele 1 bis 3 zeigen die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens, sowie die dabei erhaltenen angestrebten Ergebnisse. Zum Vergleich wird in den Beispielen
U und 5 die Hydrolyse mit Magnesiumoxid und Kupfer-II-oxid
dargestellt, die zu unerwünschten Ergebnissen führen.
-/20
Ö09817/0767
- -Λβ- -
Hydrolyse mit Magnesiumoxid
Zu einer gerührten Aufschlämmung (30 0C) von 5 g (etwa
0,017 mol) rohem a-APM (90 bis 95% a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester,
5 bis 10% a-L-Asparty1-L-phenylalanin,
0,5 bis 1,5% substituiertes Diektopiperazin) in 94 ml destilliertem
Wasser wurden innerhalb von 5 Minuten portionsweise 0,7 g (0,017 mol) MgO gegeben. Das erhaltene Gemisch,
das einen alkalischen pH hatte, wurde 3 Stunden bei 30 0C
gerührt und abfiltriert. Die TLC-Analyse des Filterkuchens
(2g) ergab nur substituiertes Diketopiperazin, was eine
wesentliche Umwandlung in dieses unerwünschte Produkt anzeigte. Die TLC-Analyse der Mutterlauge ergab a-L-Asparty1-L-phenylalanin,
substituiertes Diketopiperazin und kein a-APM.
Hydrolyse mit Kupfer-II-oxid
Zu einer gerührten Lösung (30 0C) von 5 g (etwa 0,017 mol)
rohem a-APM (90 bis 95% a-APM, 5 bis 10% a-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
0,5 bis 1,5% substituiertes Diketopiperazin) in 3H ml Wasser wurde innerhalb von 5 Minuten portionsweise
1,M- g (0,017 mol) CuO gegeben. Das Gemisch, das einen alkalischen
pH hatte, wurde 3 Stunden bei 30 0C gerührt. Die TLC-Analyse des Gemisches ergab im wesentlichen keine Umwandlung
von ct-APM zu a-L-Asparty 1-L-phenylalanin (a-APM noch vorhanden).
Ö09817/0767
Claims (13)
1. ^erfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenvlalanin,
dadurch gekennzeichnet, daß, bei einem Reaktions-pH von mehr als 7, ein Alkylester des
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einer Bariumionen enthaltenden
wässrigen Lösung hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylanteil des Alkylesters
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß die Alkylgruppe Methyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß der Reaktions-pH höher als etwa 10 ist.
909817/0767
-12
9(089)988272 988273 988274 983310
Telegramme:
BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
(BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank MUnchen 453100 (BLZ 70020270)
Postscheck MUnchen 65343-808 (BLZ 70010080)
5. Verfahren nach Anspruch U, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkylanteil des Alkylesters
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Alkylgruppe Methyl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Bariumionen enthaltende wässrige Lösung unter Verwendung von Barium, Bariumhydroxid
oder Bariumoxid gebildet wird.
oder Bariumoxid gebildet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß Bariumhydroxid verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet
, daß Bariumoxid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß der Reaktions-pH höher als etwa
10 ist.
10 ist.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet
, daß der Alkylanteil des Alkylesters
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß die Alkylgruppe Methyl ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkylester ein Methylester ist,
und daß Bariumhydroxid oder Bariumoxid verwendet werden.
-lh
909817/0767
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/842,421 US4111925A (en) | 1977-10-14 | 1977-10-14 | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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