CN101704852B

CN101704852B - 一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物

Info

Publication number: CN101704852B
Application number: CN 200910229882
Authority: CN
Inventors: 杨明贵
Original assignee: HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-11-17
Filing date: 2009-11-17
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2029-11-17
Also published as: CN101704852A

Abstract

一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物，具体地说，采用克林霉素作为起始反应原料，经羟基保护后，再经磷酰化和水解反应得到克林霉素磷酸酯化合物。本发明方法选用特定的催化剂，用三氯氧磷作为磷酰化剂，相对于现有技术，大大降低三氯氧磷量，降低生产成本，工艺更适于工业化。

Description

一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物

技术领域

本发明涉及一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物，属于药物合成领域。

背景技术

克林霉素(Clindarnycin)，化学名为7(s)-氯-7-脱氧林可霉素，和林可霉素具有相同的抗菌机制和抗菌谱，但抗菌效果可提高4-8倍。对革兰氏阳性菌尤其是厌氧菌的作用突出是本品的一大特点。克林霉素以盐酸盐形式口服后吸收良好，胃和十二指肠中的食物不影响它的吸收；血浆半衰期为2-5h，大部分在体内已代谢，只有约10％从尿中排出；血浆半衰期在肾功能不全的病人中略有延长，但不需调整剂量，使用前不需进行过敏性试验，对青霉素、红霉素、林可霉素耐药的细菌有效。

克林霉素磷酸酯(Clindarnycin phosphate)作为克林霉素的酯化物给药后很快水解为克林霉素，它可通过胃肠外途径如肌注、静注给药以减少口服给药时对胃肠产生的副作用。克林霉素磷酸酯具有良好的脂溶性和渗透性，骨中含药浓度高，研究表明，克林霉素磷酸酯水解为克林霉素后大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比盐酸克林霉素的生物利用度高，适用于敏感细菌所致的各种感染，尤其对骨髓炎和各种厌氧菌引起的感染效果明显。

克林霉素磷酸酯，其化学名称为：(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式：C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量：504.97，结构式为：

文献报道的克林霉素磷酸酯合成工艺中，对3、4位羟基进行保护，通常用形成亚芳基和亚丙基的方法。但由于亚芳基难于脱除，在生产中不被采用；亚丙基保护具有易于操作，脱保护条件温和、成本低等优点，在生产中被广泛采用。但由于后者为一可逆反应，反应不完全而导致最终产物中相关物质过高不符合药典标准要求。同时，保护后的克林霉素磷酰化须在大量无水吡啶溶剂中进行，由于吡啶价格昂贵，毒性大，回收纯化困难，导致生产成本过高，缺乏市场竞争力。随着原料药市场竞争的加剧和质量标准的提高，开展克林霉素磷酸酯合成新工艺的研究，对提高产品质量，保证用药安全、降低生产成本，参与国际市场竞争具有重要的实际意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯化合物的合成方法，解决了现有技术存在的问题，从一定程度上提高了产品质量，降低了生产成本，保障了临床应用的安全性。

本发明提供的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(POCl₃)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的步骤，

其特征在于：所述的催化剂为N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶。

其中，上述所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2∶1，催化剂N，N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素重量比为0.1∶1。

上述所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10～5℃、优选0～5℃。

上升所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为四氯化碳。

优选地，上述所说的合成方法，其还包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反应生成式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素的步骤，和由式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步骤，

其中，所述的合成方法，其特征在于：

(1)将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，生成式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素；

(2)将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保护，然后加入N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到0℃，缓慢滴加三氯氧磷，维持反应温度不超过5℃，反应生成式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯；

(3)将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加热，生成式(I)的克林霉素磷酸酯。

最优选地，上述所述的合成方法，其特征在于：

(1)将式(IV)的克林霉素加入到丙酮中，再加入氯化锌粉末，室温搅拌反应，减压蒸馏，然后加入碳酸氢钠溶液和***，搅拌，静置，分层，洗涤，干燥，减压蒸馏得粘稠物，用乙酸乙酯重结晶，得式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素；

(2)将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保护，然后加入N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到0℃，缓慢滴加三氯氧磷，维持反应温度不超过5℃，搅拌反应，静置，分层，洗涤，干燥，减压浓缩，得式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯。

(3)将式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到乙酸和水中，然后加热到85℃，反应，再减压蒸除乙酸，然后加入水和无水乙醇，冷却到5℃，搅拌，析出固体，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得式(I)的克林霉素磷酸酯。

优选地，上述所述的合成方法，步骤(1)和步骤(2)中静置分层后，有机相用水分多次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。

作为本发明另一目的，还提供一种式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的合成方法，包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(POCl₃)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得的步骤，

其中，所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2∶1，催化剂N，N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素重量比为0.1∶1。

其中，所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10～5℃、优选0～5℃；所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，优选所述的溶剂为四氯化碳。

文献采用三氯氧磷作为反应试剂，使用量比较大，且需要大量吡啶，且反应温度比较低-40℃，比较难工业化，本合成方法采用适当的羟基保护后，然后选用特定的催化剂，用三氯氧磷作为磷酰化剂，且使用量只有1.5倍，取得了很好效果，特别是大大降低三氯氧磷和吡啶类催化剂的用量，提高产品纯度和质量，工艺更适于工业化生产，为工业化改进奠定了基础。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1 3，4-氧代-异亚丙基克林霉素的合成

将100克(0.24mol)的克林霉素加入到1500ml的丙酮中，然后加入35克(0.26mol)氯化锌粉末，在室温搅拌反应12小时，减压蒸馏回收大部分丙酮，然后加入5％的碳酸氢钠溶液500ml和500ml***，搅拌，静置，分层，有机相分别用300ml的蒸馏水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粘稠物，用乙酸乙酯重结晶，得产品99.2克，收率89％，纯度为99.9％。

实施例2 3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的合成

将50克(0.11mol)3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到300ml的四氯化碳中，通入氮气保护，然后加入N，N-二异丙基乙胺100ml和N，N-二甲氨基吡啶5克，将此混合物冷却到0℃，缓慢滴加23克的三氯氧磷，维持反应温度不超过5℃，然后在0℃反应1小时，静置，分层，有机相分别用200ml的水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，在50℃减压浓缩，得产品54.5克，收率92％，纯度为99.7％。

实施例3克林霉素磷酸酯的合成

将40克的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯加入到200ml乙酸和40ml水中，然后加热到85℃，反应1.5小时，然后减压蒸馏出去大部分乙酸，再加入100ml水和300ml无水乙醇，冷却到5℃，搅拌，析出固体，过滤，用乙醇洗涤，60℃干燥，得产品33.3克，收率90％，纯度为99.7％，Mp：209℃。

元素分析C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS 分子量：504.97

理论值C：42.8％，H：6.8％，N：5.5％，O：25.4％，P：6.1％，Cl：7.0％，S：6.4％；

实测值C：42.7％，H：6.9％，N：5.6％，O：25.3％，P：6.0％，Cl：7.2％，S：6.3％₁HNMR(CD₃OD)δ7.2-7.45(5H，m，Ph-H)，5.47(1H，d，CONH)，5.11(2H，m，ArCH₂O)，4.1-4.8(5H，m，50CH^-)，3.89(1H，m，R-CHCl)，3.76(2H，m，2NCH^-)，2.2-2.5(3H，m，N-CH₃)，2.18(3H，S，S-CH₃)，0.8(3H，T，CH₂CH₃)，1.24(3H，m，CH₃CHCl)，1.45(6H，m，3HCH₂)。

Claims

1.一种式(I)所示的克林霉素磷酸酯的合成方法，其包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(POCl₃)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的步骤，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2∶1，催化剂N，N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素重量比为0.1∶1。

3.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10～5℃。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在0～5℃。

5.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃或氯仿。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳。

7.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其还包括由式(IV)所示的克林霉素和丙酮反应生成式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素的步骤，和由式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯水解生成式(I)所示的克林霉素磷酸酯的步骤。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：

(2)将式(III)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素加入到四氯化碳中，通入氮气保护，然后加入N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲氨基吡啶，将此混合物冷却到0℃，缓慢滴加三氯氧磷，维持反应温度不超过5℃，搅拌反应，静置，分层，洗涤，干燥，减压浓缩，得式(II)的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯；

10.一种式(II)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素磷酸酯的合成方法，包括由式(III)所示的3，4-氧代-异亚丙基克林霉素和磷酰化剂三氯氧磷(POCl₃)在催化剂存在下进行磷酰化反应制得的步骤，

11.根据权利要求10所述的合成方法，其中所述的催化剂N，N-二异丙基乙胺和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素体积重量比为2∶1，催化剂N，N-二甲氨基吡啶和3，4-氧代-异亚丙基克林霉素重量比为0.1∶1。

12.根据权利要求10或11所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在-10～5℃；所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃或氯仿。

13.根据权利要求12所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的温度控制在0～5℃。

14.根据权利要求12所述的合成方法，其中所述的磷酰化反应的溶剂为四氯化碳。