CN103804456B - 醋酸乌利司他中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及醋酸乌利司他中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了多种用于制备3,3,20,20‑双(亚乙二氧基)‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯(即式VII化合物)的中间体及其制备方法，所述中间体的结构如本文式I、式II、式III、式IV或式V所示。本发明还公开了一种采用上述中间体用于制备式VII化合物的方法。该方法原料易得，反应条件温和，收率高，成本较低，且反应过程中副产物少，目标产物纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域。具体地，本发明公开了用于制备醋酸乌利司他的中间体及其制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他是由HRA制药公司开发的选择性的***受体调节剂(SPRM)，用于无保护***或避孕失败后5天内(120小时)的紧急避孕。避孕机理是阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白，从而达到避孕的效果。
3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(以下称式VII化合物)是合成醋酸乌利司他的关键中间体，结构式如下式VII所示。
目前式VII化合物的主要合成方法有：
一、WO9630390公开的方法：以三缩酮为起始原料，经过4步反应得到VII化合物，总收率为55%。工艺路线如路线一所示。
路线一
此路线在第1步使用了剧毒试剂丙酮氰醇，丙酮氰醇对生产人员的职业健康和环境都有很大的危害，而且该步骤的反应温度为-70℃，需要深冷设备。在第3步反应中使用到了危险试剂锂砂，锂砂极易发生***。因此，此方法不适合工业化生产。
二、CN101466723公开的方法：同样采用三缩酮为起始原料，经过5步反应得到式VII化合物，总收率为46%。工艺路线如路线二所示。
路线二
该方法避免了使用丙酮氰醇，但是每步反应的副反应多，且产物不容易纯化，所得产物的纯度低。
因此，本领域仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效且适合工业化的制备3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的方法。
发明内容
本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(式VII化合物)制备方法。
本发明另一个目的是提供用于制备式VII化合物的中间体以及这些中间体化合物的制备方法。
在本发明第一方面中，提供了式I化合物：
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在另一优选例中，R选自下组：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃；或
c)其中，R2为-(CHR1)m-；m为4-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基。
在另一优选例中，R2中的取代基R1不同时为H。
在另一优选例中，R1为甲基。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
在本发明第二方面中，提供了如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，包括步骤：在醚类溶剂中，在卤化氢/醚类溶剂存在下，于-20-0℃，将雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物进行反应，从而得到式I化合物；
式中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H；
所述的醚类溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、乙二醇二***、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、或其组合；
所述的卤化氢/醚类溶剂选自下组：氯化氢/二氧六环、氯化氢/四氢呋喃、溴化氢/四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的二醇衍生物为HO-(CHR1)n-OH，R1定义同前。
在另一优选例中，所述的二醇衍生物为1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、2,3-丁二醇、2,4-戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,4-戊二醇。
在另一优选例中，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物的摩尔比为1：1-1.2(优选为1：1.05-1.10)。
在本发明第三方面中，提供了式II化合物：
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在本发明第四方面中，提供了式III化合物：
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在本发明第五方面中，提供了式IV化合物：
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在本发明第六方面中，提供了式V化合物：
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在本发明第七方面中，提供了如本发明第三方面所述的式II化合物的制备方法，包括步骤：将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
其中，R定义同本发明第三方面所述。
在另一优选例中，式I化合物按本发明第二方面所述的制备方法制得。
在另一优选例中，该步骤为：在惰性溶剂中，在碱存在下，将式I化合物与乙炔气体进行乙炔化反应，从而得到式II化合物。
在本发明第八方面中，提供了如本发明第四方面所述的式III化合物的制备方法，包括步骤：将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
其中，R定义同本发明第四方面所述。
在另一优选例中，该步骤为：在卤代烃溶剂中，在三乙胺和乙酸的存在下，将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
在另一优选例中，该步骤中，式II化合物、苯基次磺酰氯、乙酸、三乙胺的摩尔比为1：2-4：1-1.2：3-6。
在另一优选例中，式II化合物按本发明第七方面所述的制备方法制得。
在本发明第九方面中，提供了如本发明第五方面所述的式IV化合物的制备方法，包括步骤：在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
其中，R定义同本发明第五方面所述。
在另一优选例中，式III化合物按本发明第八方面所述的制备方法制得。
在本发明第十方面中，提供了如本发明第六方面所述的式V化合物的制备方法，包括步骤：在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
其中，R定义同本发明第六方面所述。
在另一优选例中，式IV化合物按本发明第九方面所述的制备方法制得。
在本发明第十一方面中，提供了式VI化合物的制备方法，包括步骤：
(i)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(ii)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在另一优选例中，所述的式IV化合物按本发明第九方面所述的制备方法制得。
在本发明第十二方面中，提供了一种式VII化合物的制备方法，包括步骤：
(1)将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
(2)将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
(3)在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
(4)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(5)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
(6)将式VI化合物与乙二醇进行反应，从而得到式VII化合物。
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。
在另一优选例中，式I化合物按本发明第二方面所述的制备方法制得。
在另一优选例中，所述步骤(1)为：在惰性溶剂中，在碱存在下，将式I化合物与乙炔气体进行乙炔化反应，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)的反应温度为-10-40℃；优选-10-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)为：在卤代烃溶剂中，在三乙胺和乙酸的存在下，将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物。
在另一优选例中，所述步骤(2)的反应温度为-10-10℃；优选-10-0℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，式II化合物、苯基次磺酰氯、乙酸、三乙胺的摩尔比为1：2-4：1-1.2：3-6。
在另一优选例中，所述步骤(3)的反应温度为30℃-70℃；优选50-70℃。
在另一优选例中，所述步骤(6)为：在原甲酸三甲酯和对甲酸苯磺酸存在下，将式VI化合物与乙二醇进行反应，从而得到式VII化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了在式IV化合物制备式VI化合物的过程中，使用分布水解的方式，使得反应的条件更温和，且有效地控制了反应副产物(即式VIII化合物)的含量，从而可获得纯度更高的式VI化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用，所述的“C1-3直链烷基”是指含有1-3个碳原子的直链烷基，如甲基、乙基、正丙基。
如本文所用，所述的“卤化氢/醚类溶剂”是指卤化氢气体在醚类溶剂的溶液。所述的卤化氢气体优选氯化氢气体、溴化氢气体等。所述的醚类溶剂为适合用于制备卤化氢气体溶液的溶剂，如四氢呋喃、二氧六环等。
中间体
本发明给出了多个结构新颖的用于制备醋酸乌利司他的中间体化合物。其结构分别为:结构如式I所示的化合物、结构如式II所示的化合物、结构如式III所示的化合物、结构如式IV所示的化合物、结构如式V所示的化合物。
其中，R为-O-(CHR1)n-O-；其中，n为2-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基；并且R1不同时为H。所述的“R1不同时为H”应按如下理解：例如当n为2时，两个R1不同时为H；当n为3时，三个R1不同时为H，以此类推。
优选地，R为选自下组的基团：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃；
c)其中，R2为-(CHR1)m-；m为4-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基。
在另一优选例中，R2中的取代基R1不同时为H。
在另一优选例中，R1为甲基。
在另一优选例中，所述式I化合物为选自下组的化合物：
制备方法
本发明提供了本发明中间体的制备方法。应理解，本发明的中间体也可以通过本领域常用的方法或条件制得。
优选地，中间体式I化合物的制备方法，包括步骤：在醚类溶剂中，在卤化氢/醚类溶剂存在下，于-20-0℃，将雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物(HO-(CHR1)n-OH，R1定义同上)进行反应，从而得到式I化合物；
式中，R定义同前。
其中，所述的醚类溶剂可选自：乙二醇二甲醚、乙二醇二***、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、或其组合；所述的卤化氢/醚类溶剂可选自：氯化氢/氧六环、氯化氢/四氢呋喃、溴化氢/四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的二醇衍生物为1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、2,3-丁二醇、2,4-戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、或1,4-戊二醇。
在另一优选例中，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物的摩尔比为1：1-1.2；优选为1：1.05-1.10。
本发明还提供了一种式VII化合物的制备方法，优选地，所述制备方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)中，在碱(如叔丁醇钾、氢化化钾)存在下，于一定温度(如-10-40℃；优选-10-20℃)下，将式I化合物与乙炔气体进行乙炔化反应，从而得到式II化合物。
(2)在卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷)中，在三乙胺和乙酸的存在下，于一定温度(如-10-10℃；优选-10-0℃)下，将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，式II化合物、苯基次磺酰氯、乙酸(或冰醋酸)、三乙胺的摩尔比为1：2-4：1-1.2：3-6。
(3)于一定温度(如30℃-70℃；优选50-70℃)下，在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
(4)于一定温度(如0-20℃；优选5-15℃)下，在0.5-2N的稀盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(5)于一定温度(如0-20℃；优选5-15℃)下，在5-8N的浓盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
(6)在原甲酸三甲酯和对甲酸苯磺酸存在下，将式VI化合物与乙二醇进行反应，从而得到式VII化合物。
上述各式中，R定义同前。
在研究中发明人发现，如果将步骤(4)和步骤(5)在一步反应中进行的话，容易产生10%-15%的开环杂质，所述的开环杂质结构如式VIII所示。
该开环杂质与式VII化合物极难分离，导致式VII化合物的纯度低，且不易提高。
而采用本发明的分步水解后，该开环杂质的含量显著降低(可低至2%以下)，从而通过简单的后处理，即可得到高纯度的VII化合物(纯度可达98%以上)。
本发明的有益效果主要为：
1.本发明提供一种制备3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(即式VII化合物)的方法。
首先，发明人对起始物料3-位酮基的保护基团进行了详细的研究，发现了多种保护基保护的式I化合物，都能制备得到式VII化合物，使得制备式VII化合物的原料来源更为广泛，从而可以选择经济成本更低的原料，从而降低工艺整体的经济成本。
其次，在由式IV化合物制备式VI化合物的过程中，使用了分布水解的方式，使得反应的条件更温和，有效地控制了反应副产物(即式VIII化合物)的含量(可控制在2%以下)，从而可获得纯度更高(95%以上)的式VI化合物。通过进一步的缩合反应，很容易地制得了含量98%以上的式VII化合物。
因此，本发明的制备方法反应条件温和，原料选择性较多且灵活，各原料和试剂简单易得，适合工业化生产。
2.本发明还提供了多个用于合成3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的中间体。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。若无其它说明，本实施例所用的各种原料均市售可得。原料雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮购自浙江仙居君业药业有限公司。
实施例13,3-(2-甲基亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮(I-1)的制备
反应瓶中加入雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(100.0g，0.37mol)，乙二醇二甲醚1l，1,2-丙二醇(30.0ml，0.41mol)，1N氯化氢的二氧六环溶液(11.0ml)，-20℃下反应4小时。加入三乙胺(200ml)终止反应，浓缩除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入水进行萃取，分层，将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶，过滤，收集固体并干燥，得到标题化合物(89.0g)。
MS(m/z):328.20;1H-NMR(DMSO):δ1.30(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),81.5(C-17),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。
实施例23,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(II-1)的制备
反应瓶中加入四氢呋喃(700ml)，叔丁醇钾(35.0g，0.31mol)，降温至-2-2℃，通乙炔气体15分钟。加入I-1(70.0g，0.21mol)，继续通乙炔1小时。反应完全，缓慢滴入25%氯化铵水溶液(550ml)，控制温度不超过25℃，加入乙酸乙酯(300ml)进行萃取，分层，有机层减压浓缩至干，得到标题化合物。
MS(m/z):354.22;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.52(H,20-C≡CH),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。
实施例33,3-(2-甲基亚乙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(III-1)的制备
反应瓶中加入上述得到的II-1，二氯甲烷(500ml)，15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加入三乙胺(93.5ml，0.92mol)，冰乙酸(14.5ml，0.24mol)，然后冷却至-5--10℃，滴加苯基次磺酰氯(47.0ml，0.49mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。保温反应5小时，向反应液中滴入甲醇的水溶液，控制温度不超过5℃。然后滴加入25%氯化铵水溶液(750ml)，搅拌15分钟。分层，有机相浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，过滤收集固体，得到标题化合物(72.9g)。
MS(m/z):462.22;1H-NMR(DMSO):δ1.23(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),4.8(1H,20-＝CH-S-),7.56-7.71(5H,PhH);13C-NMR:204.6(＝C＝),145.1(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。
实施例43,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-20三烯(IV-1)的制备
反应瓶中加入甲醇(500ml)，甲醇钠(1.5g)，20-30℃搅拌30分钟。加入III-1(50.0g，0.11mol)，升温至50-55℃反应6小时。加入亚磷酸三甲酯(10.0ml)，升温至55-60℃反应3.5小时。反应完毕，反应液冷至15-20℃后，向反应液中缓慢滴加纯化水(400ml)，滴加时间约1小时。滴加完毕，在室温下搅拌1.5小时。然后过滤，滤饼用水100ml分2次淋洗，40-45℃下真空干燥12小时，得到黄色固体(IV-1，40.1g)。
MS(m/z):386.25;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),4.03-4.06(2H,20-＝CH2),3.51(3H,-O-CH3);13C-NMR:170.0(C-19),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),93.2(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-),17.3(C-18)。
实施例53,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯(V-1)的制备
反应瓶中加入IV-1(20.0g，0.052mol)，甲醇(200ml)，搅拌下加入1N盐酸(60ml)，于13-17℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(250ml)，滴加时间约1小时，升温至室温，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(V-1，18.6g)。
MS(m/z):372.50;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH);13C-NMR:210.1(C-19),118.0(C-3),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-),16.4(C-18)。
实施例617α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入V-1(10.0g，0.027mol)，甲醇(100ml)，搅拌下加入6N盐酸(10ml)，于10-15℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(120ml)，滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到浅黄色粉末(VI，7.8g)，HPLC分析纯度为96.0%，其中，式VIII化合物含量为1.5％。
MS(m/z):314.19;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH),2.49(2H,1-CH2);13C-NMR:210.1(C-19),210.0(C-3),141.3(C-5),136.8(C-9),131.0(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),20.0(C-1),16.4(C-18)。
实施例73,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(VII)的制备
反应瓶中加入VI(7.0g，0.022mol)，二氯甲烷(80ml)，乙二醇(5.0ml)，原甲酸三甲酯(1.0ml)，对甲苯磺酸(1.0g)，于15-20℃反应4小时。反应完毕，向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。分层，将有机层浓缩至干，残留物用甲醇析晶，过滤收集固体，得到浅黄色固体。将粗品用甲基叔丁基醚重结晶，得到白色固体(VII，6.3g)，HPLC分析纯度为99.0%。
MS(m/z):402.24,1H-NMR(CDCl3):δ0.80(s,18-CH3),1.38(s,21-CH3),4.0(m,3.20-缩醛),5.60(br.s,C-11H)。
实施例83,3-(2,2-二甲基亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮(I-2)的制备
反应瓶中加入雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(50.0g，0.18mol)，乙二醇二甲醚(600ml)，2,3-丁二醇(17.5ml，0.19mol)，1N氯化氢的二氧六环溶液(5.0ml)，-15℃下反应6小时。加入三乙胺(100ml)终止反应，浓缩除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，加入水萃取，分层，将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶，过滤收集固体并干燥，得到标题化合物(43.1g)。
MS(m/z):342.22;1H-NMR(DMSO):δ1.30(3H,18-CH3),4.06(8H,-O-CH(CH3)CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.5(C-3),220(C-17),80.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例93,3-(2,2-二甲基亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(II-2)的制备
反应瓶中加入四氢呋喃(300ml)，叔丁醇钾(15.0g，0.13mol)，降温至0-5℃，通乙炔气体15分钟。加入I-2(35.0g，0.10mol)，继续通乙炔1小时。反应完全，缓慢滴入25%氯化铵水溶液(240ml)，控制温度不超过25℃，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分层，将有机层减压浓缩至干，得到标题化合物。
MS(m/z):368.24;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.52(H,20-C≡CH),4.06(8H,-O-CH(CH3)CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.5(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),80.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例103,3-(2,2-二甲基亚乙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(III-2)的制备
反应瓶中加入上述得到的II-2，二氯甲烷(300ml)，15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加三乙胺(51.0ml，0.50mol)，冰乙酸(6.5ml，0.11mol)，然后冷却至-5--10℃，滴加苯基次磺酰氯(28.0ml，0.029mol)的二氯甲烷(70ml)的溶液。保温反应5小时，向反应液中滴入甲醇的水溶液，控制温度不超过5℃。然后滴加25%氯化铵水溶液(350ml)，搅拌15分钟。分层，将有机相浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，过滤收集固体，得到标题化合物(34.3g)。
MS(m/z):476.24;1H-NMR(DMSO):δ1.23(3H,18-CH3),4.06(8H,-O-CH(CH3)CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),4.8(1H,20-＝CH-S-),7.56-7.71(5H,PhH);13C-NMR:204.6(＝C＝),145.1(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.5(C-3),73(C-19),112.8(C-17),74.0(C-20),80.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例113,3-(2,2-二甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-20三烯(IV-2)的制备
反应瓶中加入甲醇(200ml)，甲醇钠(0.7g)，20-30℃搅拌30分钟。然后加入III-2(20.0g，0.042mol)，升温至50-55℃反应6小时。然后加入亚磷酸三甲酯(4.5ml)，升温至55-60℃反应3.5小时。反应完毕，将反应液冷至15-20℃，向反应液中缓慢滴加纯化水(150ml)，滴加时间约1小时。滴加完毕，室温下搅拌1.5小时。过滤，滤饼用水50ml分2次淋洗，40－45℃下真空干燥12小时，得到黄色固体(IV-2，15.0g)。
MS(m/z):400.26;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),4.06(8H,-O-CH(CH3)CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),4.03-4.06(2H,20-＝CH2),3.51(3H,-O-CH3);13C-NMR:170.0(C-19),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.5(C-3),93.2(C-17),74.0(C-20),80.5(-O-CH(CH3)-),17.3(C-18)。
实施例123,3-(2,2-二甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯(V-2)的制备
反应瓶中加入IV-2(15.0g，0.037mol)，甲醇(150ml)，搅拌下加入1N盐酸(45ml)，于15-20℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(180ml)，滴加时间约1小时，升温至室温，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(V-2，13.6g)。
MS(m/z):386.25;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),4.06(8H,-O-CH(CH3)CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH);13C-NMR:210.1(C-19),115.5(C-3),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),80.5(-O-CH(CH3)-),16.4(C-18)。
实施例1317α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入V-2(10.0g，0.026mol)，甲醇(100ml)，搅拌下加入6N盐酸(10ml)，于10-15℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(120ml)，滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到浅黄色粉末(VI，7.6g)，HPLC分析纯度为95.3%，其中，式VIII化合物含量不到1.9％。
MS(m/z):314.19;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH),2.49(2H,1-CH2);13C-NMR:210.1(C-19),210.0(C-3),141.3(C-5),136.8(C-9),131.0(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),20.0(C-1),16.4(C-18)。
实施例143,3-(1,3-二甲基亚丙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮(I-3)的制备
反应瓶中加入雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(50.0g，0.18mol)，乙二醇二甲醚600ml)，2，4-戊二醇(20.0ml，0.19mol)，1N溴化氢的四氢呋喃溶液(6.0ml)，-15℃下反应5小时。加入三乙胺(100ml)终止反应，浓缩除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，加入水萃取，分层，将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶，过滤，收集固体并干燥，得到标题化合物(47.3g)。
MS(m/z):356.24;1H-NMR(DMSO):δ1.30(3H,18-CH3),1.18-3.97(10H,-O-CH(CH3)CH2CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),110.0(C-3),220(C-17),69.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例153,3-(1,3-二甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(II-3)的制备
反应瓶中加入四氢呋喃(300ml)，叔丁醇钾(17.5g，0.15mol)，降温至0-5℃，通乙炔气体15分钟。加入I-3(35.0g，0.10mol)，继续通乙炔1小时。反应完全，缓慢滴入25%氯化铵水溶液(300ml)，控制温度不超过20℃，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分层，将有机层浓缩至干，得到标题化合物。
MS(m/z):382.25;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.52(H,20-C≡CH),1.18-3.97(10H,-O-CH(CH3)CH2CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),110.0(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),69.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例163,3-(1,3-二甲基亚丙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(III-3)的制备
反应瓶中加入上述得到的II-3，二氯甲烷(300ml)，15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加三乙胺(45.0ml，0.44mol)，冰乙酸(6.5ml，0.11mol)，然后冷却至-5-0℃，滴加苯基次磺酰氯(25.0ml，0.026mol)的二氯甲烷(70ml)的溶液。保温反应5小时，向反应液中滴入甲醇的水溶液，控制温度不超过5℃。然后滴加入25%氯化铵水溶液(300ml)，搅拌30分钟。分层，将有机相浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，过滤收集固体，得到标题化合物(34.5g)。
MS(m/z):490.25;1H-NMR(DMSO):δ1.23(3H,18-CH3),1.18-3.97(10H,-O-CH(CH3)CH2CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),4.8(1H,20-＝CH-S-),7.56-7.71(5H,PhH);13C-NMR:204.6(＝C＝),145.1(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),110.0(C-3),73(C-19),112.8(C-17),74.0(C-20),69.5(-O-CH(CH3)-)。
实施例173,3-(1,3-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-20三烯(IV-3)的制备
反应瓶中加入甲醇(200ml)，甲醇钠(0.6g)，20-30℃搅拌30分钟。然后加入III-3(20.0g，0.041mol)，升温至55-60℃反应5小时。再加入亚磷酸三甲酯(5.0ml)，升温至60-65℃反应5小时。反应完毕，冷至15-20℃，向反应液中缓慢滴加纯化水(150ml)，滴加时间约1小时。滴加完毕，室温下搅拌2小时。过滤，滤饼用水60ml分2次淋洗，40－45℃下真空干燥12小时，得到黄色固体(IV-3，15.5g)。
MS(m/z):414.28;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),1.18-3.97(10H,-O-CH(CH3)CH2CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),4.03-4.06(2H,20-＝CH2),3.51(3H,-O-CH3);13C-NMR:170.0(C-19),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),110.0(C-3),93.2(C-17),74.0(C-20),69.5(-O-CH(CH3)-),17.3(C-18)。
实施例183,3-(1,3-二甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯(V-3)的制备
反应瓶中加入IV-3(10.0g，0.026mol)，甲醇(100ml)，搅拌下加入1N盐酸(30ml)，于15-20℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(200ml)，滴加时间约1小时，升温至室温，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(V-3，9.8g)。
MS(m/z):400.26;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),1.18-3.97(10H,-O-CH(CH3)CH2CH(CH3)O-),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH);13C-NMR:210.1(C-19),110.0(C-3),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),69.5(-O-CH(CH3)-),16.4(C-18)。
实施例1917α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入V-3(8.0g，0.022mol)，甲醇80ml)，搅拌下加入6N盐酸(7.5ml)，于5-10℃反应1.5小时。向反应液中滴加纯化水(100ml)，滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(VI，6.3g)，HPLC分析纯度为95.5%，其中，式VIII化合物含量不到1.8％。
MS(m/z):314.19;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH),2.49(2H,1-CH2);13C-NMR:210.1(C-19),210.0(C-3),141.3(C-5),136.8(C-9),131.0(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),20.0(C-1),16.4(C-18)。
实施例203,3-(3-甲基亚丙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮(I-4)的制备
反应瓶中加入雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(50.0g，0.18mol)，乙二醇二***(500ml)，2-甲基-1,3-丙二醇(20.0ml，0.19mol)，1N氯化氢的二氧六环溶液(5.0ml)，-10℃下反应4小时。加入三乙胺(100ml)终止反应，浓缩除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，加入水萃取去杂质，分层，将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶，过滤，收集固体并干燥，得到标题化合物(42.3g)。
MS(m/z):342.22;1H-NMR(DMSO):δ1.30(3H,18-CH3),0.96-3.88(8H,-O-CH2CH(CH3)CH2-O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.3(C-3),220(C-17),71.5(-O-CH2CH(CH3)-)。
实施例213,3-(3-甲基亚丙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(II-4)的制备
反应瓶中加入四氢呋喃(300ml)，叔丁醇钾(16.0g，0.14mol)，降温至0-5℃，通乙炔气体15分钟。加入I-4(35.0g，0.10mol)，继续通乙炔1小时。反应完全，缓慢滴入25%氯化铵水溶液(300ml)，控制温度不超过20℃，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分层，将有机层浓缩至干，得到标题化合物。
MS(m/z):368.24;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.52(H,20-C≡CH),0.96-3.88(8H,-O-CH2CH(CH3)CH2-O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.3(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2CH(CH3)-)。
实施例223,3-(3-甲基亚丙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(III-4)的制备
反应瓶中加入上述得到的II-4，二氯甲烷(300ml)，15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加入三乙胺(36.0ml，0.35mol)，冰乙酸(6.0ml，0.10mol)，然后冷却至-5-0℃，滴加苯基次磺酰氯(22.0ml，0.023mol)的二氯甲烷(70ml)的溶液。保温反应5小时，向反应液中滴入甲醇的水溶液，控制温度不超过5℃。然后滴加入25%氯化铵水溶液(300ml)，搅拌30分钟。分层，将有机相浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚重结晶，过滤收集固体，得到标题化合物(33.3g)。
MS(m/z):476.24;1H-NMR(DMSO):δ1.23(3H,18-CH3),0.96-3.88(8H,-O-CH2CH(CH3)CH2-O-),5.50(1H,H-11),4.8(1H,20-＝CH-S-),7.56-7.71(5H,PhH);13C-NMR:204.6(＝C＝),145.1(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.3(C-3),73(C-19),112.8(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2CH(CH3)-)。
实施例233,3-(3-甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-20三烯(IV-4)的制备
反应瓶中加入甲醇(200ml)，甲醇钠(0.6g)，20-30℃搅拌30分钟。然后加入III-4(20.0g，0.041mol)，升温至55-60℃反应5小时。再加入亚磷酸三甲酯(5.0ml)，升温至60-65℃反应5小时。反应完毕，将反应液冷至15-20℃，向反应液中缓慢滴加纯化水(150ml)，滴加时间约1小时。滴加完毕，室温下搅拌2小时后过滤，滤饼用水60ml分2次淋洗，40－45℃下真空干燥12小时，得到黄色固体(IV-4，14.9g)。
MS(m/z):400.26;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),0.96-3.88(8H,-O-CH2CH(CH3)CH2-O-),5.50(1H,H-11),4.03-4.06(2H,20-＝CH2),3.51(3H,-O-CH3);13C-NMR:170.0(C-19),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),115.3(C-3),93.2(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2CH(CH3)-),17.3(C-18)。
实施例243,3-(3-甲基亚丙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯(V-4)的制备
反应瓶中加入IV-4(10.0g，0.025mol)，甲醇(100ml)，搅拌下加入1N盐酸(25ml)，于15-20℃反应1.5小时。向反应液中滴加纯化水(150ml)，滴加时间约1小时，升温至室温，搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(V-4，9.0g)。
MS(m/z):386.25;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),0.96-3.88(8H,-O-CH2CH(CH3)CH2-O-),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH);13C-NMR:210.1(C-19),115.3(C-3),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),71.5(-O-CH2CH(CH3)-),16.4(C-18)。
实施例2517α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入V-4(7.0g，0.018mol)，甲醇(70ml)，搅拌下加入6N盐酸(6.0ml)，于5-10℃反应1.5小时。向反应液中滴加纯化水(80ml)，滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(VI，5.3g)，HPLC分析纯度为96.3%，其中，式VIII化合物含量不到1.3％。
MS(m/z):314.19;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C＝OCH3),3.65(H,17-OH),2.49(2H,1-CH2);13C-NMR:210.1(C-19),210.0(C-3),141.3(C-5),136.8(C-9),131.0(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),20.0(C-1),16.4(C-18)。
对比例17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备
反应瓶中加入IV-1(1.0g，2.6mmol)，甲醇(20ml)，搅拌下加入3N盐酸(3.0ml)，于10-15℃反应3小时。向反应液中滴加纯化水(30ml)，滴加时间约30分钟。继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用水洗至中性，得到黄色粉末(VI，0.6g)，HPLC分析纯度为85.6%，式VIII化合物有12.3%。
综上所述，采用本发明的制备方法，其中采用了分步水解的方法，反应过程中开环副产物的含量显著降低，有利于进一步用于制备醋酸乌利司他。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式VI化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(ii)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
其中，R选自下组：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃；或
c)其中，R2为-(CHR1)m-；m为4-6的整数；R1为H或C1-3直链烷基。
2.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
(2)将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
(3)在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
(4)在0.5-2N的盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
(5)在5-8N的盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
(6)将式VI化合物与乙二醇进行反应，从而得到式VII化合物；
其中，R的定义如权利要求1中所述。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R选自下组：
a)其中，R1为C1-3直链烷烃；
b)其中，R1为C1-3直链烷烃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式I化合物选自下组：
5.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括步骤：在甲醇和甲醇钠存在下，式III化合物进行加成反应后，再与亚磷酸三甲酯进行反应，从而得到式IV化合物；
其中，R定义同权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，包括步骤：将式II化合物与苯次磺酰氯进行缩合重排反应，从而得到式III化合物；
其中，R定义同权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物进行乙炔化反应，从而得到式II化合物；
其中，R定义同权利要求6所述。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：在醚类溶剂中，在卤化氢/醚类溶剂存在下，于-20-0℃，将雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物进行反应，从而得到式I化合物；
式中，R的定义如权利要求1中所述；
所述的醚类溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、乙二醇二***、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、或其组合；
所述的卤化氢/醚类溶剂选自下组：氯化氢/二氧六环、氯化氢/四氢呋喃、溴化氢/四氢呋喃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物的摩尔比为1：1-1.2。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)包括：
(i)于0-20℃下，在0.5-2N的稀盐酸存在时，将式IV化合物进行水解反应，从而得到式V化合物；
且所述的步骤(ii)包括：
(ii)于0-20℃下，在5-8N的浓盐酸存在时，将式V化合物进行水解反应，从而得到式VI化合物；
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