CN105622702B - 一种醋酸乌利司他关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）烯的制备方法，步骤如下：将3,3,20,20双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑19‑去甲孕甾‑5（10）,9（11）二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，加入无水硫酸镁、六氯丙酮和浓度为30％的双氧水，在冰浴下搅拌反应1.5h，得到3,3,20,20双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）烯；将3,3,20,20双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3,3,20,20双（亚乙二氧基）‑17α‑羟基‑5,10‑环氧‑19‑去甲孕甾‑9（11）烯。本发明的制备方法所用双氧水的浓度为30％，安全隐患小。

Description

一种醋酸乌利司他关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他是一种强效的抗孕激素，合成过程中，3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯是关键中间体，美国专利US4954490,US5929262,中国专利201110339479.8公开了醋酸乌利司他合成路线中，均先将原料合成至中间体3,3,20，20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10），9（11）二烯，然后由双氧水选择性环氧化获得3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯，此环氧化过程是醋酸乌利司他的合成中重要和关键的步骤，上述专利在选择性环氧化中均采用了50％的双氧水作为氧化剂。50％双氧水具有高强的氧化性、***性和腐蚀性，氧化时反应强烈，生产过程安全性低。
发明内容
解决的技术问题：针对现有的醋酸乌利司他合成过程中使用的双氧水浓度高，存在安全隐患的缺点，本发明提供一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法。
技术方案：一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，该方法的步骤如下：
第一步：将3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，然后加入无水硫酸镁、六氯丙酮和双氧水，在冰浴下搅拌反应1.5h，得到3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯，其中双氧水的浓度为30％；
第二步：将第一步中制备得到的全部3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯。
上述所述的第一步中3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯为1.61g，二氯甲烷为10mL，吡啶为40.82mL，无水硫酸镁为2.41g，六氯丙酮为151.89mL，双氧水为2.04mL。
上述所述的第二步中含有五水硫代硫酸钠的冰水为30 mL，其中含有5.96gNaS2O3·5H2O；二氯甲烷为40mL。
上述所述的第二步中萃取时的萃取液为二氯甲烷。
上述所述的第二步中干燥过滤时的试剂为Na2SO4。
有益效果：本发明提供的一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，采用的溶剂、添加剂、反应试剂均为易得的原料，采用浓度为30％的双氧水，降低了双氧水的投料浓度，冰浴条件下以无水硫酸镁脱水，保障双氧水在反应中的氧化性，降低了合成中氧化反应的剧烈程度，并且缩短了氧化反应的时间，提高了合成反应过程的安全性，收得率高达64%。
具体实施方式
以下实施例中使用的3,3,20，20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯购于成都伊诺达博医药科技有限公司。
实施例1
一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的步骤如下：
将1.61g的3,3,20，20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯溶于10mL二氯甲烷和40.82mL吡啶中，加入 2.41g 的无水硫酸镁，冰浴，加入151.89mL六氯丙酮和2.04mL浓度为30％的H2O2，在冰浴下搅拌1.5h，然后加入40mL二氯甲烷和含有5.96gNaS2O3·5H2O的冰水30mL，搅拌30min，分液，二氯甲烷萃取一次，洗涤一次，加入Na2SO4干燥过滤，蒸干，即得1.77g 的3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯。
本实施例中制备得到的3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的收得率为64%。

Claims (5)

1.一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下：
第一步：将3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯溶于二氯甲烷中，在吡啶条件下进行冰浴，然后加入无水硫酸镁、六氯丙酮和双氧水，在冰浴下搅拌反应1.5h，得到3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯，其中双氧水的浓度为30％；
第二步：将第一步中制备得到的全部3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯、含有五水硫代硫酸钠的冰水和二氯甲烷混合反应，然后进行分液、萃取、洗涤、干燥过滤和蒸干，即得3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，其特征在于：所述第一步中3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-19-去甲孕甾-5（10）,9（11）二烯为1.61g，二氯甲烷为10mL，吡啶为40.82mL，无水硫酸镁为2.41g，六氯丙酮为151.89mL，双氧水为2.04mL。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，其特征在于：所述第二步中含有五水硫代硫酸钠的冰水为30 mL，其中含有5.96gNaS2O3·5H2O；二氯甲烷为40mL。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，其特征在于：所述第二步中萃取时的萃取液为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他关键中间体3,3,20,20双（亚乙二氧基）-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9（11）烯的制备方法，其特征在于：所述第二步中干燥过滤时的试剂为Na2SO4。
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