CN114507173A - 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114507173A
CN114507173A CN202210219353.5A CN202210219353A CN114507173A CN 114507173 A CN114507173 A CN 114507173A CN 202210219353 A CN202210219353 A CN 202210219353A CN 114507173 A CN114507173 A CN 114507173A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
methylpyrrolidine
solution
acrylic acid
acid hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210219353.5A
Other languages
English (en)
Inventor
郭胜超
邵倩
韩公超
何东贤
刘殿卿
余佳
何丽婷
王光明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Original Assignee
Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical and Pharmaceutical College filed Critical Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority to CN202210219353.5A priority Critical patent/CN114507173A/zh
Publication of CN114507173A publication Critical patent/CN114507173A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1‑甲基吡咯烷‑2‑丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以D‑脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到中间体Z1，中间体Z1经过酯化反应得到中间体Z2，中间体Z2经过还原得到中间体Z3,中间体Z3经过氧化得到中间体Z4，中间体Z4再经过witting反应得到中间体Z5，中间体Z5经过水解后得到产品。本发明以D‑脯氨酸为原料依次经过甲基化、酯化、还原、斯文氧化、witting反应及水解得到产品，省略了BOC试剂以及特殊催化剂，价格成本低，整个过程方便操作，最终得到的产品收率高，纯度高。

Description

一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐结构式为：
Figure BDA0003536388520000011
属于D-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体。
目前的合成方法中有以下三种：
1、WO2017186140A1中公开方法：
Figure BDA0003536388520000012
该反应需要柱层析纯化，不利于生产，同时要用BOC保护基团，牵涉到需要上BOC保护，和脱BOC，步骤有增加，BOC试剂价格昂贵，成本高。
2、CN108314639B中公开的方法：
Figure BDA0003536388520000021
该方法在witting反应之前先将BOC保护基团脱掉，再进形成双键反应，水解得到产品。该方法同样需要使用BOC保护基团，有产品收率不高，成本较高的缺点。
3、CN111018767B中公开的方法：
Figure BDA0003536388520000022
该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，无需昂贵的BOC试剂，成本低，产品纯度好，收率高，操作简便。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到中间体Z1，中间体Z1经过酯化反应得到中间体Z2，中间体Z2经过还原得到中间体Z3,中间体Z3经过氧化得到中间体Z4，中间体Z4再经过witting反应得到中间体Z5，中间体Z5经过水解后得到产品；反应式为：
Figure BDA0003536388520000031
在醛的合成过程中，由于N-甲基脯氨酸在水和甲醇中有溶解，因此直接将Z1还原成1-甲基吡咯烷-2-甲醇的过程中，不好反应，很多特定的溶剂不能使用，因此，先设计将酸经过酯化得到甲酯，再经过还原得到1-甲基吡咯烷-2-甲醇，操作容易，收率高。
中间体Z1的合成为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，加氢反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。Z1没有紫外吸收，采用薄层色谱监控反应进行的程度。
中间体Z2的合成为：在反应容器中加入中间体Z1,加入甲醇，搅拌溶清，缓慢滴加入二氯亚砜，回流反应至反应完全。反应液浓缩后,加入乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z2。所述中间体Z1与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1.5。Z2没有紫外吸收，采用薄层色谱监控反应进行的程度。
上述方案中：中间体Z3的合成为：在反应容器中加入中间体Z2,加入还原溶剂溶解，加入硼氢化钠，反应至反应完全，加入稀盐酸淬灭反应，用氢氧化钠溶液调pH值至8-9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3。
中间体Z2与硼氢化钠的摩尔比为1:1-1.2，所述还原溶剂为无水乙醇、无水甲醇中的一种。
上述方案中：中间体Z4和Z5采用一锅法，具体步骤为：在反应容器中，投入有机溶剂和草酰氯，降温至零下70℃左右，滴加预先配置的DMSO溶液，DMSO溶液采用有机溶剂配制,滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3溶液,中间体Z3溶液采用有机溶剂配制滴加完毕后，保温零下70℃左右反应1-1.5小时，加入有机胺，加毕后保温零下70℃左右反应1-1.5小时，升至室温，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液,乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液采用有机溶剂配制，滴加完毕后，保温反应16-18小时，反应完毕后，加水，用盐酸调节pH值至2-3，分层水层加入有机溶剂，用氢氧化钠调pH值至8-9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5。Z4和Z5采用一锅法制备，一方面Z4不稳定，不好分离，本发明采用直接投放下一步，减少Z4的质变，另一方面，可以节省反应操作步骤，降低生产成本。
上述方案中：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种；
所述有机胺为二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；
所述中间体Z3与DMSO的摩尔比为1：2-5；
所述中间体Z3与草酰氯的摩尔比为1:1.3-1.8；
所述中间体Z3与有机胺的摩尔比为1:2.5-3.5；
所述中间体Z3与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1:1.1-1.5。
上述方案中：中间体Z6的合成为：在反应容器中加入中间体Z5，加入氢氧化钠溶液，40℃-45℃反应2-3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用盐酸溶液调节pH值至6-7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用盐酸调pH值至2-3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品。
有益效果：本发明以D-脯氨酸为原料依次经过甲基化、酯化、还原、斯文氧化、witting反应及水解得到产品，省略了BOC试剂以及特殊催化剂，价格成本低，整个过程方便操作，最终得到的产品收率高，纯度高。
附图说明
图1为本发明产品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
本发明的反应式为：
Figure BDA0003536388520000051
实施例1
中间体Z1的合成
D-脯氨酸150g，甲醇600ml，多聚甲醛45g，10％Pd/c2g，投入3000ml高压釜中，50℃，加氢反应16个小时左右，采用薄层色谱法监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1 160g，收率94.9％。
实施例2
中间体Z2的合成
中间体Z1 56g(0.434mol)，加入300ml甲醇，中间体Z1在甲醇和水中溶解性较好，所以选择甲醇作为溶剂，搅拌溶清，缓慢滴加入51.7g(0.432mol)二氯亚砜，回流反应至薄层色谱监控反应完全，反应液浓缩后，加入100ml乙酸乙酯，用4N氢氧化钠调节pH值至9～10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z255g，收率88％。
实施例3
中间体Z2的合成
中间体Z1 56g(0.434mol)，加入300ml甲醇，中间体Z1在甲醇和水中溶解性较好，所以选择甲醇作为溶剂，搅拌溶清，缓慢滴加入62g(0.52mol)二氯亚砜，回流反应至薄层色谱监控反应完全，反应液浓缩后，加入100ml乙酸乙酯，用4N氢氧化钠调节pH值至9～10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z2 59g，收率95％。
实施例4
中间体Z2的合成
中间体Z1 56g(0.434mol)，加入300ml甲醇，中间体Z1在甲醇和水中溶解性较好，所以选择甲醇作为溶剂，搅拌溶清，缓慢滴加入77.4g(0.651mol)二氯亚砜，回流反应至薄层色谱监控反应完全，反应液浓缩后，加入100ml乙酸乙酯，用4N氢氧化钠调节pH值至9～10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z253g，收率85.4％。
实施例5
中间体Z3的合成
在反应容器中加入中间体Z2 60g(0.522mol)，加入400ml无水乙醇溶解，加入20g硼氢化钠(0.529mol)，反应3～4小时，加入稀盐酸淬灭反应，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3 54.5g，收率90.8％。
实施例6
中间体Z3的合成
在反应容器中加入中间体Z2 60g(0.522mol)，加入400ml无水甲醇溶解，加入23.6g硼氢化钠(0.626mol)，反应3～4小时，加入稀盐酸淬灭反应，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3 48g，收率80％。
实施例7
中间体Z4、Z5的合成
1000ml三口瓶中，投入二氯甲烷200ml，草酰氯24.75g(0.195mol)，降温至零下70℃，滴加预先配置的DMSO的二氯甲烷溶液(其中DMSO30.6g(0.39mol)二氯甲烷50ml),滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3的二氯甲烷溶液(其中中间体Z3 15g(0.13mol)二氯甲烷20ml)，滴加完毕后，保温零下70℃反应1-1.5小时，加入二异丙基乙胺60ml(0.344mol)，加毕后保温零下70℃反应1-1.5小时，通过反应条件的控制，减少杂质的生成，提高收率和产物纯度，升至室温(20℃)，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液(其中乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦60g(0.164mol)二氯甲烷100ml)，滴加完毕后，保温反应16～18小时，反应完毕后，加入200ml水，用6N盐酸调节pH值至2～3，分区有机层，水层加入200ml二氯甲烷，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5 40g，粗品收率超100％。
实施例8
中间体Z4、Z5的合成
1000ml三口瓶中，投入二氯甲烷200ml，草酰氯29.7g(0.234mol)，降温至零下70℃，滴加预先配置的DMSO的二氯甲烷溶液(其中DMSO50.9g(0.65mol)二氯甲烷50ml)，滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3的二氯甲烷溶液(其中中间体Z3 15g(0.13mol)二氯甲烷20ml)，滴加完毕后，保温零下70℃反应1-1.5小时，加入二异丙基乙胺79.3ml(0.455mol)，加毕后保温零下70℃反应1-1.5小时，升至室温(20℃)，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液(其中乙氧甲酰基亚甲基三苯基,52g(0.143mol)二氯甲烷100ml)，滴加完毕后，保温反应16～18小时，反应完毕后，加入200ml水，用6N盐酸调节pH值至2～3，分区有机层，水层加入200ml二氯甲烷，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5 33.9g，粗品收率超100％。
实施例9
中间体Z4、Z5的合成
1000ml三口瓶中，投入氯仿200ml，草酰氯21.45g(0.169mol)，降温至零下70℃，滴加预先配置的DMSO的二氯甲烷溶液(其中DMSO20.4g(0.26mol)二氯甲烷50ml)，滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3的二氯甲烷溶液(其中中间体Z3 15g(0.13mol)二氯甲烷20ml)，滴加完毕后，保温零下70℃反应1-1.5小时，加入三乙胺0.455mol，加毕后保温零下70℃反应1-1.5小时，升至室温(20℃)，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液(其中乙氧甲酰基亚甲基三苯基,52g(0.143mol)二氯甲烷100ml)，滴加完毕后，保温反应16～18小时，反应完毕后，加入200ml水，用6N盐酸调节pH值至2～3，分区有机层，水层加入200ml二氯甲烷，用4N氢氧化钠调pH值至8～9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5 35g，粗品收率超100％。
实施例10
中间体Z6的合成
在反应容器中加入中间体Z5 30g(0.164mol)，加入4N氢氧化钠溶液82ml，40℃-50℃反应2～3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用6N盐酸溶液调节pH值至6～7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用6N盐酸调pH值至2～3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品白色固体Z6 24.3g，收率95.6％，纯度99.58％。
实施例11
直接从Z1还原生成Z4
100ml三口瓶中投入中间体Z1 5g(0.0388mol),水25ml，搅拌溶清，加入2.5g碘(0.01mol)，滴加入配置好的硼氢化钠的水溶液(其中硼氢化钠3g(0.076mol)水15ml)，滴加完毕，70℃反应3小时，点板反应，杂点较多，找不到主产物点。
实施例12
直接从Z1还原生成Z4
50ml三口瓶中投入中间体Z1 2.5g(0.0194mol),加入15ml四氢呋喃，搅拌下加入N,N-碳酰二咪唑4.16g(0.0257mol),搅拌15分钟，滴加硼氢化钠的水溶液(硼氢化钠1.22g(0.0322mol)水20ml)，滴毕搅拌30分钟，反应1～2小时后，取样点板反应，杂点较多，找不到主产物点。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到中间体Z1，中间体Z1经过酯化反应得到中间体Z2，中间体Z2经过还原得到中间体Z3,中间体Z3经过氧化得到中间体Z4，中间体Z4再经过witting反应得到中间体Z5，中间体Z5经过水解后得到产品；反应式为：
Figure FDA0003536388510000011
2.根据权利要求1所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z1的合成为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，加氢反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。
3.根据权利要求1所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z2的合成为：在反应容器中加入中间体Z1,加入甲醇，搅拌溶清，缓慢滴加入二氯亚砜，回流反应至反应完全。
4.根据权利要求3所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，其特征在于：中间体Z2的合成中，反应液浓缩后,加入乙酸乙酯，用氢氧化钠溶液调节pH值至9-10，分层后，水层再用乙酸乙酯100ml提取，合并有机层，干燥后旋干得到黄色油状物Z2。
5.根据权利要求4所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述中间体Z1与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求3-5任一项所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z3的合成为：在反应容器中加入中间体Z2,加入还原溶剂溶解，加入硼氢化钠，反应至反应完全，加入稀盐酸淬灭反应，用氢氧化钠溶液调pH值至8-9，过滤，滤液浓缩，加入氯化钠至饱和，加入四氢呋喃萃取，分层后，有机层浓缩至干，得到黄色油状物Z3。
7.根据权利要求6所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：中间体Z2与硼氢化钠的摩尔比为1:1-1.2，所述还原溶剂为无水乙醇、无水甲醇中的一种。
8.根据权利要求6所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z4和Z5采用一锅法，具体步骤为：在反应容器中，投入有机溶剂和草酰氯，降温至零下70℃左右，滴加预先配置的DMSO溶液，DMSO溶液采用有机溶剂配制,滴加完毕后，开始滴加预先配置的中间体Z3溶液,中间体Z3溶液采用有机溶剂配制，滴加完毕后，保温零下70℃左右反应1-1.5小时，加入有机胺，加毕后保温零下70℃左右反应1-1.5小时，升至室温，滴加预先配置的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液,乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶液采用有机溶剂配制滴加完毕后，保温反应16-18小时，反应完毕后，加水，用盐酸调节pH值至2-3，分层水层加入有机溶剂，用氢氧化钠调pH值至8-9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物Z5。
9.根据权利要求8所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种；
所述有机胺为二异丙基乙胺、三乙胺中的一种；
所述中间体Z3与DMSO的摩尔比为1：2-5；
所述中间体Z3与草酰氯的摩尔比为1:1.3-1.8；
所述中间体Z3与有机胺的摩尔比为1:2.5-3.5；
所述中间体Z3与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1:1.1-1.5。
10.根据权利要求9所述1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Z6的合成为：在反应容器中加入中间体Z5，加入氢氧化钠溶液，40℃-45℃反应2-3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用盐酸溶液调节pH值至6-7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用盐酸调pH值至2-3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品。
CN202210219353.5A 2022-03-08 2022-03-08 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法 Pending CN114507173A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210219353.5A CN114507173A (zh) 2022-03-08 2022-03-08 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210219353.5A CN114507173A (zh) 2022-03-08 2022-03-08 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114507173A true CN114507173A (zh) 2022-05-17

Family

ID=81554452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210219353.5A Pending CN114507173A (zh) 2022-03-08 2022-03-08 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114507173A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108314639A (zh) * 2018-05-09 2018-07-24 山东铂源药业有限公司 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法
CN110357800A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN111018767A (zh) * 2019-12-23 2020-04-17 江苏美迪克化学品有限公司 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357800A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN108314639A (zh) * 2018-05-09 2018-07-24 山东铂源药业有限公司 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法
CN111018767A (zh) * 2019-12-23 2020-04-17 江苏美迪克化学品有限公司 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIE-PIERRE COLLIN, ET AL.: "Synthesis of 1, 2, 3-triazole analogs of lincomycin", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》, vol. 91, no. 10, pages 1838 - 1848 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108503621B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN114835592B (zh) 一种重酒石酸间羟胺的制备方法
ES2553266T3 (es) Proceso para la preparación de nebivolol
CN112661736A (zh) 一种泰格列净中间体的合成方法
JP5744738B2 (ja) ネビボロールの調製方法
CN112645833A (zh) 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法
CN113512000A (zh) 一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法
CN114507173A (zh) 一种1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸盐酸盐的制备方法
CN102617335B (zh) 一种对叔丁基苯甲酸的合成工艺
CN111533710A (zh) 一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法
CN114409584A (zh) 一种1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法
KR100327621B1 (ko) 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본의 제조방법
CN109678919B (zh) 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
CN114920682A (zh) 一种将脯氨酸还原成脯氨醇的方法及1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法
CN110684000B (zh) 苯并呋喃衍生物的制备方法
CN107629107B (zh) 一种醋酸乌利司他的合成方法
CN108409561B (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
CN101723879B (zh) 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN110684003A (zh) 一种简便高效的淫羊藿素及其衍生物的全合成方法
CN113004245B (zh) 一种地氯雷他定制备方法
CN115322118B (zh) 一种盐酸贝尼地平中间体的制备方法
CN114874118A (zh) 一种一锅法合成n-甲基-d-脯氨醇的方法
CN117417272A (zh) 一种Boc-D-异亮氨酸的制备方法
CN114736146A (zh) 一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法
CN112142635B (zh) 一种烯酸杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination