CN107540655A - 一种新的制备s‑（全氟烷基）‑二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种显著效果地一锅法制备如下述通式(I)所示的S‑(全氟烷基)‑二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法，该制备方法包括联苯化合物，全氟烷基亚磺酸盐化合物，三氟乙酸酐与三氟甲磺酸的反应，该反应由于联苯化合物能够回收和利用，因而，这是一种对环境友好的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法，该S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是一种适用的全氟烷基化亲电试剂。
背景技术
由于其具备的独特性能，如高亲电性，高稳定性和高亲油性，全氟烷基基团是一个非常有用的官能团(例如,参考,P.Kirsch,“Modern Fluoroorganic Chemistry,Synthesis,Reactivity,Applications”,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,2004).在全氟烷基官能团中，1～4个碳的小的全氟烷基，特别是三氟甲基对开发有效的医药品，农药品和其他有用的材料非常重要。因而，非常多的有用的含有全氟烷基基团的医药品和农药品已经被开发出来。(例如,参考,K.L.Kirk,J.Fluorine Chem.2006,127,1013-1029；S.Purser et al.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,237-432；G.Theodoridis,“Fluorineand the environment”,Vol.2,Chapter 4,pp 121-175(2006)(ISSN 1872-0358)).在此基础上科学进一步发展，研究者们也已经积极地开发出了全氟烷基有机化合物的新的制备方法(for example,see,J.-A.Ma,D.Cahard,Journal of Fluorine Chemistry,2007,128,975-996).其中，亲电全氟烷基试剂特别适用，因为其能够直接全氟烷基化亲核有机试剂。因此，已经报道了许多亲电全氟烷基试剂去制备全氟烷基有机化合物(例如,参考,T.Umemoto,Chem.Rev.,1996,96,1757-1778；N.Shibata et al.,Beilstein J.Org.Chem.,2010,6,No.65；Y.Macé,E.Magnier,Eur.J.Org.Chem.2012,2479-2494；S.Barata-Vallejo,B.Lantano,A.Postigo,Chem.Eur.J.2014,12,16806-16829).
在这些亲电全氟烷基化试剂中，S-(三氟甲基)-二苯并噻吩盐如三氟甲磺酸盐，四氟化硼盐(A)，也称作Umemoto试剂，是制备三氟甲基有机化合物特别有用的试剂(forexample,see,C.Zhang,Organic&Biomolecular Chemistry,2014,12,6580-6589；S.-M.Wang et al.Tetrahedron 2015,71,7949-7976)。
然而，Umemoto试剂也存在一些问题使得这种试剂并不是特别适用。许多反应步骤需要从起始原料开始去制备(如,J.Fluorine Chem.1999,98,75-81)，然后它们的使用大体上会产生废物，如，生成除产物三氟甲基化有机化合物之外的副产物二苯并噻吩。
为了解决已存在的缺陷，发明人已经发现了更加有用的亲电全氟烷基化试剂即卤代S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐(见，PCT申请PCT/CN2015/099798和国内申请201410853220.9和201510112921.1)。卤代S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐通过有效地从卤代联苯，全氟烷基亚磺酸盐以及三氟甲基磺酸酐的一锅法反应中合成。另外，这种新的卤代S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐试剂使得全氟化反应后回收二苯并噻吩成为可能。
3,7-二(叔-丁基)-S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐也是非常有用的亲电全氟烷基化试剂(见,J.Am.Chem.Soc.,1993,115,2156-2164)。然而，它们也存在与Umemoto试剂类似的问题。最近，发明人已经发明了一种新的一锅法去制备3,7-二(叔-丁基)-S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐，其目的在于解决已存在的问题(见PCT申请PCT/CN2016/076181和国内申请201510112537.1)。
然而，当这些方法适用于工业化时，还是存在着一些不足：(1)三氟甲磺酸酐价格贵(2)产物的纯化和分离存在问题；例如，当以3,3’-二氟联苯和三氟甲磺酸盐作为起始原料，最终产品，2,8-二氟-S-(三氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐会含有一定数量的其异构体，2,6-二氟-S-(三氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐热稳定性相对低(见方程式1和下面的对照实施例1)。因而，在分离和纯化上还需要进一步地工艺处理。
方程式1：
发明内容
本发明提供了一种S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法，该S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是一种适用的全氟烷基化亲电试剂。
发明组成
为了解决上述问题，发明人全面深入的研究了一种适于工业化生产的新的方法。最终，这种新的方法，成功地解决了上述已存在的问题。
本发明涉及一种新的下述通式(I)所示的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法，该S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是一种适用的全氟烷基化亲电试剂。
本发明制备通式(I)所示的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法包括：通式(II)所示的联苯，通式RfSO2M所示的全氟烷基亚磺酸盐和三氟乙酸酐，三氟甲磺酸(CF3SO3H)的反应。
方程式2：方法1
其中，Rf是含1到4个碳的全氟烷基基团；R1是氢原子或者氟原子；R2是氢原子，氟原子或者叔-丁基基团，另外，R1，R2不同时为氢；M是金属原子或胺片段。
方法1中的反应，三氟乙酸酐和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为1或大于1；三氟甲磺酸和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为1或大于1(见方程式2,方法1)。
方法1比较优选的是通过两步反应实施，其中步骤1(Step1)包括：通式RfSO2M所示的全氟烷基亚磺酸盐和三氟乙酸酐的反应；步骤2(Step2)包括：将第一步反应的混合物和三氟甲磺酸和通式(II)所示的联苯的反应。在步骤2(Step2)中，还应加入一定其他数量的三氟乙酸酐。
步骤1(Step1)和步骤2(Step2)理想的反应1,2和3见方程式3。在步骤1(Step1)中，通式RfSO2M所示的全氟烷基亚磺酸盐和三氟乙酸酐反应去制备通式(Ⅲ)所示的全氟烷基亚磺酰基三氟乙酸乙酯(反应1)，然后在步骤2(Step2)中，在三氟甲磺酸中，通式(Ⅱ)所示的联苯与通式(Ⅲ)所示的全氟烷基亚磺酰基三氟乙酸乙酯反应，去制备通式(IV)所示的(全氟烷基亚磺酰基)联苯(反应2)，然后通式(IV)化合物进一步与三氟乙酸酐，三氟甲磺酸反应去制备最终产物，通式(I)所示的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐。
方程式3
步骤1
步骤2
当步骤1(step1)使用CF3SO2Na(1eq)和三氟乙酸酐(2.4eq)在环丁砜溶剂中反应时，19F-NMR(在DMSO-d6)检测此步骤1反应，发现-77.9ppm出现一单峰，根据文献对通式(Ⅲ)所示的全氟烷基亚磺酸三氟乙酸乙酯(Rf＝CF3)(见,Inorg.Nucl.Chem.Letters,1970,Vol.5,pp.501-506)的报道，此峰为CF3S(-77.6ppm)基团的特征峰。这表明，在步骤1(step1)中，有通式(Ⅲ)所示的全氟烷基亚磺酸三氟乙酸乙酯的生成。19F-NMR跟踪步骤2实验，包括加入3,3’-二氟联苯和三氟甲磺酸到步骤1混合物的反应，结果显示通式(IV)所示的(全氟烷基亚磺酰基)联苯(Rf＝CF3,R1＝F,R2＝H)的生成，并进一步转换成了最终产品(I)(Rf＝CF3,R1＝F,R2＝H)。
方法1中使用的通式Ⅱ化合物是一种已知的化合物，能够通过已知的方法制备(例如，见,V.Penalva et al.,Teterahedron Lett.,1998,37,2559-2560；Y.Ding et al,Tetrahedron Lett.,2012,53,6269-6272；B.Kaboudin et al.,Synthesis,2001,91-96；J.Zhou et al.,Journal of Chemical Research,2012,672-674；B.Kurscheid et al.,Organometallics,2012,31,1329-1334)。优选地，通式Ⅱ化合物使用列举出的3,3’-二氟联苯，4,4’-二氟联苯，3,3’,4,4’-四氟联苯,4,4’-二(叔-丁基)-联苯。更优选地，通式Ⅱ化合物使用列举出的3,3’-二氟联苯和4,4’-二(叔-丁基)-联苯，因为它们的易操作性和高反应活性。
方法1中通式RfSO2M所表示的全氟烷基亚磺酸盐可以商业购买，或者由公开的方法中顺利制备得到(见,R.N.Hazeldine et al.,J.Chem.S℃.,1955,2901-2910；M.Tordeuxet al.,J.Org.Chem.,1989,54,2452-2453；R.P.Singh et al.,Chem,Commun.,2002,1818-1819；H.W.Roesky et al.,J.Fluorine Chem.,1976,7,77-84；B.R.Langlois et al.,J.Fluorine Chem.,2007,128,851-856).如全氟亚磺酸盐，可用1～4个碳全氟亚磺酸对应的金属盐或胺盐。适合的金属，如碱金属，碱土金属，过渡金属。胺片段有NH4,CH3NH3,C2H5NH3,(C2H5)3NH,(CH3)4N,(C2H5)4N,(C4H9)4N。这些中，优选碱金属盐如，三氟亚磺酸锂，三氟亚磺酸钠，三氟亚磺酸钾，三氟亚磺酸铯，因为他们更易交换。更优选为三氟亚磺酸钠，三氟亚磺酸钾，因为他们可以商业购买。以1mol联苯化合物(II)为基准，通式(RfSO2M)所表示的全氟烷基亚磺酸盐合适用量为0.5mol～2mol当量，优选为0.8mol～1.5mol当量。
在步骤1中，为使反应1能够顺利进行，应加入酸如三氟乙酸。所使用酸的量范围可以从微量到过量。以通式RfSO2M所表示的全氟烷基亚磺酸盐为基准，所使用量为0.05mol～10mol当量。如下述，三氟乙酸在该反应中能作为溶剂使用。
方法1中，所使用的三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]可以商业购买。在步骤1和2中，三氟乙酸酐的量可以分开加。所使用的三氟乙酸酐的总量为，例如，三氟乙酸酐与RfSO2M所表示的全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为1或大于1。优选地，摩尔比为1.5或大于1.5。更优选地，摩尔比范围为2-10，更优选地，摩尔比范围为2-5。当摩尔比小于1时，反应进行得比较缓慢或不能反应完全。当摩尔比大于10时，将使得生产成本高。
方法1中所使用的三氟甲磺酸(CF3SO3H)可以商业购买。所使用三氟甲磺酸的量为，例如，三氟甲磺酸与RfSO2M的摩尔比为1或大于1。优选地，摩尔比范围为1.5-3.0，更优选地，摩尔比范围为2.0～2.5。当摩尔比小于1时，反应不能进行或极其缓慢。当摩尔比大于3.0时，使得工业化生产成本高。
方法1所示反应可使用也可不使用溶剂。若此反应使用溶剂，优选的，可以为极性溶剂，如硝基甲烷，硝基乙烷，1-硝基丙烷，2-硝基丙烷，硝基苯，环丁砜，2-甲基环丁砜，甲磺酸乙酯等；含卤烷基溶剂，有二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等；羧酸类溶剂如乙酸，丙酸，三氟乙酸，全氟丙酸等，或者这些溶剂的混合溶剂；其中优选的极性溶剂为硝基甲烷或环丁砜和羧酸类溶剂如三氟乙酸，原因为产物收率高；其中最优选为三氟乙酸，因为其高的热稳定性，属于低沸点溶剂，容易回收。
方法1中，反应温度为-70℃～+100℃，优选地，反应温度为-50℃～80℃。方法1的反应优选地由两个步骤组成；步骤1(step 1)包括：通式RfSO2M所示的全氟烷基亚磺酸盐和三氟乙酸酐反应，步骤2包括(Step2)：步骤1的反应混合物，通式(II)所示的联苯化合物，三氟甲磺酸以及三氟乙酸酐的反应。
步骤1优选地，反应温度为-50℃～+40℃，更优选地，反应温度为-20℃～+30℃。当反应温度低于-50℃时，反应进行得非常缓慢。当反应温度高于40℃时，由于三氟乙酸酐的沸点为40℃，因而，反应的进行需要密封的反应器。这将使得反应需要另外增加成本。
步骤2优选地，反应温度为-70℃～+100℃，更优选地，反应温度为-50℃～+80℃。
具体地，步骤2包括反应2和3(见方程式3)；反应2包括全氟烷基亚磺酰化反应通式(Ⅱ)所示的联苯化合物，反应3包括6-全氟烷基亚磺酰基联苯(IV)的环合去制备最终产物(I)。
反应2优选地，反应温度为-70℃～+20℃，更优选地，反应温度为-40℃～+10℃。反应3能够在0℃-+100℃的反应温度范围内实施，更优选地，反应温度为+20℃～+80℃。当反应2的反应温度低于-70℃时，反应进行得非常缓慢。
当反应2的温度高于+20℃时，最终产物(I)的收率较低，因为含有一定量的非目标的中间异构体；例如，当使用3,3’-二氟联苯作为反应物时，3,3’-二氟-4-(三氟甲亚磺酰基)联苯(V)的量会增加。非目标的中间异构体(V)不能转化生成最终产物(I)(见方程式4)。
方程式4
步骤2
通过用不同的合成方法合成中间体3,3’-二氟-6-(三氟甲亚磺酰基)联苯(Ⅳ:Rf＝CF3,R1＝F,R2＝H))和3,3’-二氟-4-(三氟甲亚磺酰基)联苯(V)(Rf＝CF3)(见下面的实施例2)并对其进行表征。结果表明，前者化合物IV(Rf＝CF3,R1＝F,R2＝H)能转换成最终产物(I)(Rf＝CF3,R1＝F,R2＝H)(见下面的实施例3)。
当反应3在低于0℃下进行反应，这环合反应很难进行或者进行得非常缓慢。当反应3在高于+100℃进行反应，由于这样的反应条件相对比较恶劣，最终产物的收率低。
反应1,2和3的整个进程的反应时间能够根据是否反应完全来合适的选择。反应时间能够为1小时到一周，比较合适地为几天内。
本发明还涉及到方法1制备得到的通式(I)化合物S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的分离方法。该分离方法包括用水或者有机溶剂洗涤通式(II)所示的联苯化合物与上述提到的反应试剂反应后的反应混合物。其中，产物S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)不溶解或微溶解于此有机溶剂。其中，反应混合物优选地是经过蒸发三氟乙酸和反应后其他挥发性化合物的反应剩余物。其中，其他挥发性化合物指被当作反应试剂，反应溶剂或其他试剂的化合物。
洗涤反应混合物的溶剂选择产品S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)不溶或微溶于其中。优选地，洗涤反应混合物的有机溶剂为醚类有二***，二丙醚，二(异丙基)***，二丁基***，二(异丁基)***，二(仲丁基)***，叔-丁基甲基***，乙二醇二甲醚，乙醛缩二乙醇，二氧六环，二甘醇二甲醚等。酯类溶剂有乙酸乙酯，丙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酸乙酯等。醇类溶剂有甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇等。碳卤溶剂有二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等。芳烃类溶剂有苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氟苯，三氟甲苯等。烷烃类溶剂有正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷或它们的异构体等。还包括它们的混合物。其中，优选列举的醚类，酯类，醇类，碳卤类，芳烃类或它们的混合物。
反应混合物可由水和有机溶剂的混合体系洗涤。也可由水和有机溶剂分开洗涤；如先用水洗再用有机溶剂洗，或先有机溶剂洗涤，再水洗涤。由于水和有机溶剂混合体系洗涤效果更好，优选水和有机溶剂的混合体系。反应混合物中，水能洗掉副产物如三氟甲磺酸及其盐，羧酸及其盐，也能洗掉起始原料和其他残留反应物，如三氟甲基亚磺酸及其盐，三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，羧酸酐，羧酸及其盐。水还能洗掉溶于水的其他化合物。有机溶剂能除掉残留原料联苯和溶于有机溶剂的副产物。有机溶剂也能除掉其他溶于有机溶剂的化合物。
根据上述仅通过水和有机溶剂洗涤，就能非常容易的得到产物S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)，而不需要过柱分离过程。由于过柱分离会影响产率，因而在工业化生产中并不适用。
本发明同时涉及如下面通式(V)所示的二苯并噻吩的回收利用，此化合物是全氟烷基化试剂如S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐或其衍生物(I’)使用后的副产物。S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐(I’)(X≠CF3SO3)能够通过从S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)经过离子交换得到(见PCT申请PCT/CN2015/099798)。
当S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐(I’)用于有机化合物的全氟烷基化时，如下面方程式5所示，会生成除全氟烷基化有机化合物外，另一收率较高的通式(V)所示的二苯并噻吩产物(见下面实施例4-6)。其中，较优选地，通式(I’)化合物中，X-为CF3SO3 -,BF4 -,Cl-,Br-,PF6 -,HSO4 -或其它与碱共轭的布朗酸(见PCT申请PCT/CN2016/076181)。
方程式5：有机化合物与S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐(I’)的全氟烷基化：形成二苯并噻吩(V)和全氟烷基化有机化合物
如下面方程式6所示，通式(V)所示的二苯并噻吩经还原制备得到通式(II)所示的联苯。
方程式6：从二苯并噻吩(V)中回收通式(II)所示的联苯
方程式6所示的反应可以采用硫化合物的脱硫还原反应完成(见实施例16和17)。脱硫化后得到的联苯可以重复利用来制备本发明中的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐三氟甲磺酸盐(I)。
本发明同时涉及使用回收的通式(II)所示的联苯制备通式(I)所示产品S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐。其中，通式(II)所示的联苯由通式(V)二苯并噻吩直接脱硫回收得到；通式(V)二苯并噻吩的生成来源于通式(I’)所示的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐的使用。
使用回收的通式(II)所示联苯可以通过方法1制备S-(全氟烷基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐，并使用同样的方式，仅原料为回收的卤代联苯。
本发明的工业应用
通式(I)所示的S-(全氟烷基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐作为有用的亲电化全氟烷基试剂，被广泛应用于去制备全氟烷基化有机化合物。(见实施例4～15)。
S-(全氟烷基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备所使用的试剂便宜，且通过一锅法制备得到，在分离上，通过简单的过滤、用水或有机溶剂洗涤反应混合物即能分离(见实施例1)。这在工业上经济化生产亲电全氟烷基化试剂非常有用。
此外，如方程式7所示，起始原料，通式(II)所示的联苯化合物，由二苯并噻吩(V)通过脱硫还原制备得到。而二苯并噻吩(V)的生成来源于S-(全氟烷基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐作为有机化合物的全氟烷基化试剂。全氟烷基化反应中得到的三氟甲磺酸或其盐，又能回收作为反应原料。
方程式7：S-(全氟烷基)二苯并噻吩盐的循环式反应
如方程式7所示的环所示，本发明提供的S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐的制备方法成本低，环境友好，并且本发明S-(全氟烷基)-二苯并噻吩盐在制备全氟烷基化合物上是非常有用的。因此，本发明对工业生产意义重大。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
苯并噻吩结构数字编号如下所示:
实施例1：
500ml干燥夹套玻璃反应器中，配有冷凝器，一根干燥管和磁悬浮搅拌。加入88.7g(422mmol)三氟乙酸酐和21.8g(19.1mmol)三氟乙酸。通过机器(冷热流体交换)控制液体的温度，而进一步控制夹套反应器中反应混合物的温度。将反应液冷却到-6℃，搅拌，在7min内分批加入干燥的三氟乙酸甲磺酸钠。加入完毕，反应液的温度为1℃，然后，在0℃下搅拌3小时。冷却到-20℃。在44min内，滴入三氟甲磺酸(59.0g,393mmol)。搅拌30min，在-20℃～25℃，75min内滴入36.5g(192mmol)3,3’-二氟联苯，滴毕，搅拌16小时，升温到0℃。19F NMR分析反应液，表明中间体3,3’-二氟-6-(三氟甲亚磺酰基)联苯是此时生成的主要产物，有少量的异构体3,3’-二氟-4-(三氟甲亚磺酰基)联苯。进一步跟踪，2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是形成的最终产物。然后，反应液在0℃搅拌8.5小时，在30℃搅拌24小时，在45℃搅拌15小时。以三氟甲苯为内标，19F NMR分析反应液，表明反应完全。已生成收率81％地2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐。将反应液在45℃(浴温)，减压蒸干。在残留物中加入乙醇(150mL)，减压蒸干。此操作再重复一次。残留物中加入250mL甲苯和250mL水的混合液。室温搅拌过夜。过滤收集产生的沉淀。用水(50mL x 2)洗涤两次，用甲苯(100mL x 3)洗涤三次。得到的固体放入60℃干燥烘箱中过夜，得到2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐61.0g(73％)。与权威样品谱图一致。19F NMR(1H照射)(376.5MHz,DMSO-d6)δ-53.25(3F,s,CF3),-77.78(3F,s,SO2CF3),-101.81(2F,s,2,8-F)；1H-NMR(400.2MHz,DMSO-d6)δ8.76(2H,dd,J＝9.0,4.8Hz,4,6-H),8.56(2H,dd,J＝8.8,2.8Hz,1,9-H),7.84(2H,dt,J＝2.8,9.0Hz,3,7-H).
因而，产品中仅有单一目标异构体存在。通过简单过滤和水和甲苯混合液洗涤反应剩余物后，即能得到高分离收率的产品。
对比实施例1：
于室温下(20℃)，氮气保护中将3,3’-二氟联苯(14.2g，74.7mmol)加入到干燥的三氟甲基亚磺酸钠(14g，90mmol)和干燥的100mL硝基甲烷混合液中，后置于水浴中冷却.该混合液搅拌40分钟，然后将三氟甲磺酸酐(50.6g，179.4mmol)加入混合液中，10分钟滴毕,然后该混合液在室温下搅拌46小时。蒸干反应液，在残留物中加入30ml二氯甲烷。蒸发溶剂。100ml水和125ml二氯甲烷的混合物加入到残留物中，搅拌45min。过滤收集产生的沉淀，得到产物20.1g，分离收率61％，该产物为晶状固体形式的2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐与2,6-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(87:13)的混合物。2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐与2,6-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的降解起始温度分别为204℃和135℃(TGA/DSC检测)。因此，2,6-异构体的热稳定性低于2,8-异构体。2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的图谱见实施例1，2,6-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的图谱如下：
19F NMR(1H照射)(376.5MHz,DMSO-d6)δ-52.45(3F,d,J＝6.6Hz,CF3),-77.78(s,CF3SO2),-100.76(1F,s,2-F),-108.23(1F,quartet,J＝6.6Hz,6-F)；1H NMR(400.2MHz,DMSO-d6)δ8.77(1H,dd,J＝4.6,8.9Hz,4-H),8.67(1H,dd,J＝2.6,8.9Hz,1-H),8.47(1H,d,J＝8.4Hz,9-H),8.26(1H,dt,J＝5.2,8.4Hz,8-H),7.95(1H,t,J＝8.4Hz,7-H),7.88(1H,dt,J＝2.6,8.9Hz,3-H).
实施例2：3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯和3,3’-二氟-4-(三氟甲基亚磺酰基)联苯的制备和表征
氮气保护下，100ml三口瓶中加入三氟甲基亚磺酸钠(3.9g，25mmol)和三氟甲磺酸(13.2ml，0.15mol)，搅拌5min，加入3,3’–二氟联苯(4.75g，25mmol)，加热到60℃，搅拌4小时。反应液与20ml水混合，35ml饱和碳酸钠中和，乙酸乙酯萃取。有机层硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱层析分离，得到5.59g(73％)黄色油状物，为3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯和3,3’-二氟-4-(三氟甲基亚磺酰基)联苯(3:1)的混合物。进一步硅胶柱层析可以得到纯品3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯。这两种异构体的理化和图谱数据如下：
3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯：油状，
19F NMR(1H照射)(376.5MHz,DMSO-d6)δ-73.05(3F,s,CF3),-105.75(1F,s,3or 3’-F),-112.29(1F,3or 3’-F)；1H NMR(400.1MHz,DMSO-d6)δ7.33(1H,br.dt,J＝1.7,8.6Hz,5-H),7.43-7.62(4H,m),7.69(1H,dt,J＝2.5,8.4Hz),8.16(1H,dd,J＝5.6,8.8Hz)；13C NMR(100.6MHz,DMSO-d6)δ116.3(d,J＝21.0Hz),116.8(d,J＝19.8Hz),117.0(d,J＝19.6Hz),119.1(d,J＝23.4Hz),125.5(quartet,J＝340.2Hz,CF3),126.1(d,J＝2.6Hz),129.0(d,J＝10.3Hz),130.1(s,6-C),131.3(d,J＝8.5Hz),138.1(d,J＝8.0Hz),143.7(d,J＝8.6Hz),162.4(d,J＝244.8Hz,3or 3’-C),165.3(d,J＝252.9Hz,3or 3’-C)；IR(薄膜法)2959,2926,2857,1578,1468,1138,1090,872,829,789cm-1.高分辨质谱(ESI方法)计算值C13H7F5OS 307.0211(M+H)+.测量值(M+H)+307.0225.
另一异构体3,3’-二氟-4-(三氟甲基亚磺酰基)联苯：油状
19F NMR(1H照射)(376.6MHz,CDCl3)δ-74.02(3F,d,J＝10Hz,CF3),-111.76(1F,s,3’-F),-112.23(1F,quartet,J＝10Hz,3-F)；1H NMR(400.1MHz,CDCl3)δ7.16(1H,td,J＝8.4,2.0Hz),7.31(1H,dm,J＝10.0Hz),7.37-7.53(3H,m),7.65(1H,dd,J＝8.6,1.4Hz),8.04(1H,t,J＝7.4Hz,4-H).高分辨质谱(ESI方法)计算值C13H7F5OS 307.0211(M+H)+.测量值(M+H)+307.0208.
实施例3：3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯确认通过环合反应制备得到2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐
起始原料3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯(2.98g，9.72mmol)为3.5:1的3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯和3,3’-二氟-4-(三氟甲基亚磺酰基)联苯的混合物。起始原料溶解在12.5ml干燥的硝基甲烷中，冰水浴冷却至0-5℃，滴加三氟甲基磺酸(3.53g12.5mmol)。室温搅拌过夜后，减压蒸干溶剂，加入10ml水和10ml甲苯搅拌30分钟。过滤，滤饼分别用10ml甲苯，20ml乙酸乙酯洗涤，得到3.45g(81％)的2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(74％)与2,6-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(9％)(91:9)的混合物。谱图分析鉴定白色晶体产物，分析数据如实施例1所示。
因而，本发明的制备方法中，3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯确认通过环合反应制备得到产物。该产物通过检测(19F NMR)实施例1中的反应液，确认最终产物是来源于中间体化合物3,3’-二氟-6-(三氟甲基亚磺酰基)联苯。
实施例4：
在室温条件下，向搅拌的1-氧代-2-茚满羧酸甲酯(190mg,1mmol),K2CO3(430mg,3mmol)和四丁基碘化铵(20mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入比例为97:3的2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐与2,6-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的混合液(65mg,1.5mmol)，该反应混合搅拌3小时，以三氟甲苯为标准，经19F NMR检测混合液中三氟甲基化产物，即1-氧代-2-(三氟甲基)-茚满-2-羧酸甲酯收率为94％，产物经常规后处理即可得到，如，萃取和柱层析法，经光谱分析19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δ-69.3(s,CF3)，19F NMR分析表明，以2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐为基准，2,8-二氟二苯并噻吩收率为91％，2,8-二氟二苯并噻吩的谱图数据如下：
19F NMR(1H照射)(376.5MHz,CDCl3)δ-117.81(s)；1H NMR(400.2MHz,CDCl3)δ7.24(2H,dt,J＝2.4,8.8Hz,3,7-H),7.75(2H,dd,J＝2.4,9.2Hz,1.9-H),7.78(2H,dd,J＝4.8,8.8Hz,4,6-H).2,6-二氟二苯并噻吩(3％):19F NMR(1H照射)(376.5MHz,DMSO-d6)δ-115.33(s,6-F),-117.32(s,2-F).
实施例5和6：
通过3,7-二(叔丁基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐全氟烷基化甲基-1-氧代-2-茚满羧酸甲酯见实施例5；2,3,7,8-四氟二苯并噻吩三氟甲磺酸盐作为全氟烷基化试剂(实施例6)与实施例4的方法相同。包括实施例4的最终结果用表1列出如下。
表1.
a)Determined by19F NMR analysis·b)Isolated yield
实施例7-15：用S-(全氟烷基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)全氟烷基化有机化合物
其他有机化合物的全氟烷基化能够参考下述的一般步骤实施。所使用的化学试剂，反应条件和反应结果用表2列出如下。
(一般步骤)氮气保护下,NaH(1.1eq)加入到搅拌的苄基-2-甲基-乙酸乙酯的DMF(5mL)溶液中，冰浴。后在冰浴中搅拌20min，冷却到-50℃。搅拌15min。加入2,8-二氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(1.2mmol)。反应液在-50℃搅拌1h。置于室温30min。通过19F NMR分析CF3-产物的收率。具体以4-氯三氟甲苯为内标，19F NMR分析反应液获得。CF3-产物通过标准后处理分离，通过谱图分析表征。结果如表2所示。
表2.
a)DMF＝N，N-dimethylforamide，r.t.＝room temperature，DMA＝N，N-dimethylacetamide，DMSO＝dimethylsulfoxide
b)Chemical shifts of the CF3groups in CDCl3aregiven(CFCl3as astandard).c)Ts＝p-toluenesulfonyl.d)Ru catalyst＝tris(2，2′-bipyridie)ruthenium(II)hexafluorophosphate.
实施例16：从2,8-二氟二苯并噻吩中回收3,3’–二氟联苯
将2,8-二氟二苯并噻吩0.10g(0.45mmol)含2％2,6-二氟二苯并噻吩，雷尼镍(来源于美国Johnson Matthey的镍催化剂A-7F63)乙醇(0.8mL)液和20mL乙醇混合，该混合体加热回流4小时，然后以三氟甲苯为标准，19F NMR检测反应液表明产生的3,3’–二氟联苯收率为88％，这些产物通过常规后处理即可分离，并且用光谱法与权威样品对照鉴定产物。
实施例17和18：从通式(V)所示的二苯并噻吩中回收起始原料(II)
3,7-二(叔-丁基)二苯并噻吩(实施例17)和3,4,7,8-四氟二苯并噻吩(实施例18)用雷尼镍还原采用与实施例16相同的方法。包括实施例16的结果一起列于表3中如下。
表3，从二苯并噻吩(V)中回收本发明中的起始原料(II)
a)Sponge nickel catalysis A-4F00 from Johnson Matthey，USA.b)A-5BD0from JohnsonMatthey，Shanghai.
c)A-7F63 from Johnson Matthey，USA.d)Determined by 19F NMR analysis.e)Isolated yield.
Claims (12)
1.一种通式(I)所示的S-（全氟烷基）-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法，
包括：将通式(II)所示的联苯化合物和通式RfSO2M 所示的全氟烷基亚磺酸盐，三氟乙酸酐和三氟甲磺酸(CF3SO3H)反应，
其中，Rf是含1到4个碳的全氟烷基基团；R1是氢原子或者氟原子；R2是氢原子，氟原子或者叔-丁基基团，另外，R1，R2不同时为氢；M是金属原子或胺片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三氟甲磺酸和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为1或大于1，三氟乙酸酐和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为1或大于1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，三氟甲磺酸和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为2或大于2；三氟乙酸酐和全氟烷基亚磺酸盐的摩尔比为2或大于2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应包括两个步骤；步骤1：全氟烷基亚磺酸盐和三氟乙酸酐的反应；步骤2：将步骤1反应的混合物和三氟甲磺酸和通式(II)所示的联苯的反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1反应温度为-50℃~+40℃；步骤2反应温度为-70℃~+100℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2包括：将步骤1反应的混合物和三氟甲磺酸混合，然后，将反应混合液与通式(II)所示的联苯化合物混合。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2包括全氟烷基亚磺酰化反应和环合反应，全氟烷基亚磺酰化反应温度为-70℃~+20℃，环合反应温度为0℃~+100℃。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于，所述Rf是三氟甲基基团。
9.根据权利要求1-8所述的方法，其特征在于，通式(II)所示的联苯化合物为3,3’-二氟联苯， 4,4’-二氟联苯，3,3’,4,4’-四氟联苯或4,4’-二（叔-丁基）-联苯。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于，所述通式（II）所示的联苯化合物由通式（V）所示的S-（全氟烷基）二苯并噻吩通过脱硫反应制备：
其中，R1是氢原子或者氟原子；R2是氢原子，氟原子或者叔-丁基基团，另外，R1，R2不同时为氢。
11.一种通式(I)所示的S-（全氟烷基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的分离方法，
该方法包括：用水或者有机溶剂洗涤权利要求1-10所述方法中的反应液，其中，S-（全氟烷基）-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)不溶解或微溶解于此有机溶剂。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二***，二丙醚，二（异丙基）***，二丁基***，二（异丁基）***，二（仲丁基）***，叔-丁基甲基***，乙二醇二甲醚，乙醛缩二乙醇，二氧六环，二甘醇二甲醚；乙酸乙酯，丙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酸乙酯；甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷；苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氟苯，三氟甲苯；正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷或它们的异构体。
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