CN109553595B - 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法及其中间体，以及中间体的制备方法。本发明的中间体的制备方法所用的原料廉价，反应条件温和，对接反应仅需弱碱即可实现，且操作简单。本发明的中间体用于制备(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮，能够简化后续反应和操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体，尤其涉及(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法及其制备中间体。
背景技术
在化药领域中，手性γ-丁内酯结构的化合物的制备占有非常重要的地位，其往往是药物活性成分的重要中间体，或者其本身也具有较好的生物活性。(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮(下文简称式I化合物)是这类手性γ-丁内酯化合物中的一种，其是当前合成布瓦西坦的重要中间体。
Benoit M.(J.Med.Chem.2004，47，530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到式I化合物，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线中要用到酮试剂和格式试剂，并且生成的是消旋体，最终产物需进行手性拆分，成本较高，不适于工业生产。
CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体脱羧后得到式I化合物，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。
CN106008411A公开了另一种合成(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。但是该路线中使用的Evans辅基价格较贵，并且整体合成路线的操作复杂。
CN105801530A还公开了一种式I化合物的合成方法，其以非天然氨基酸为起始原料，价格昂贵不适合工业化生产；溴代中间体需经过重氮化反应实现，放大生产有一定危险，且第四步与丙二酸酯对接反应时所采用的碱必须为醇钠、氢化钠之类的强碱，反应条件较严苛，并且步骤繁琐。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术中(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法成本高，反应操作复杂，难以适于工业化生产等的缺点，提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法及其中间体，以及中间体的制备方法。本发明的中间体的制备方法所用的原料廉价，反应条件温和，对接反应仅需弱碱即可实现，且操作简单。本发明的中间体用于制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮，能够简化后续反应和操作。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；
(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；
其中，R1为羟基保护基，R2为H或C1-C6的烷基。
其中，R1可为本领域常规的羟基保护基中的任一种，较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。R2较佳地为甲基或乙基。
步骤(1)中，所述脱羧反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。可选地，所述脱羧反应在式III化合物开环后或开环的同时进行，即意味着式III化合物可选地经过式III’化合物再形成式IV化合物。所述开环的溶剂较佳地为水或C1-C6的醇类溶剂。所述脱羧反应的溶剂较佳地为甲苯、吡啶、DMF、DMSO和NMP中的一种或多种。所述脱羧反应也可以加入催化剂催化，常用的催化剂为氧化亚铜或者铜(例如铜粉)。所述脱羧反应的温度较佳地为回流温度。所述脱羧反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述脱羧反应的时间较佳地为4小时2-8小时，较佳地为4小时。
按本领域常识，在脱羧反应结束后，可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、萃取、洗涤和干燥。
步骤(2)中，所述脱保护和成内酯反应的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。按本领域常识，所述成内酯反应可在所述脱保护之后或者所述脱保护的同时进行。在一些具体实施方式中，可根据R1和R2取代基的不同，对步骤(2)的反应方法和条件进行如下选择：
①当R1为苄基，且R2为甲基或乙基时，所述脱保护的试剂较佳地为氢气和钯碳。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF。所述脱保护和/或成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃，例如45℃。步骤(2)的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，步骤(2)的总反应时间较佳地为2-8小时，更佳地为5小时。
②当R1为硅醚保护基，且R2为甲基或乙基时，所述脱保护的试剂较佳地为四丁基氟化铵。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF，所述脱保护和/或成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃，例如45℃。步骤(2)的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，步骤(2)的总反应时间较佳地为2-24小时。
③当R1为Bz时，所述脱保护的试剂较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF、甲醇和乙醇中的一种或多种。所述脱保护的温度较佳地为0℃-55℃。所述成内酯反应需在酸性条件下进行，所用的酸较佳地为对甲苯磺酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或多种。所述成内酯反应的温度较佳地为0℃-67℃。所述成内酯反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述成内酯反应的时间较佳地为2-8小时。
④当R2为H，且R1为-Bn时，所述脱保护的试剂较佳地为氢气和钯碳。
⑤当R2为H，且R1为硅醚保护基时，所述脱保护的试剂较佳地为四丁基氟化铵。
⑥当R2为H，且R1为-Bz时，所述脱保护的试剂较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
④、⑤或⑥中，步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF。所述成内酯反应需在酸性条件下进行，所用的酸较佳地为对甲苯磺酸和/或三氟乙酸。所述成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃。所述成内酯反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述成内酯反应的时间较佳地为2-8小时。
按本领域常识，在成内酯反应结束后，可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、干燥和蒸馏。
本发明提供了如上所示的式III化合物，R1为羟基保护基。
其中，R1较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。
本发明还提供了一种所述式III化合物的制备方法，其为下述方法一、方法二或方法三；
方法一：1)将式Ia化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的反应；
2)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；
方法二：i)将式Ib化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；
ii)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；
方法三：将式Ib化合物和米氏酸进行光延反应，直接对接得到式III化合物；
其中，R1为羟基保护基，L为离去基团。
本发明中，R1较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。
方法一中：L较佳地为Cl、Br、I、OTs、OMs或OCF3SO2。
步骤1)中，式Ia化合物经反应得到式II化合物。所述反应可为本领域中常规的构型反转的羟基转化为易离去基团的反应，例如卤代反应、光延反应，所述反应的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。所述卤代反应的卤代试剂较佳地为三溴化磷、二氯亚砜或溴素(APPEL反应)。所述卤代反应的溶剂较佳地为THF和/或DCM。所述卤代反应的温度较佳地为0-35℃。所述卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式Ia化合物消失时为反应终点，所述卤代反应的时间较佳地为2-24h。
所述光延反应的偶氮试剂较佳地为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂较佳地为三苯基膦或三环己基磷，所述光延反应的亲核试剂较佳地为甲磺酸、NBS或NIS。所述光延反应的溶剂较佳地为THF和/或DCM。所述光延反应的温度较佳地为0-40℃。所述光延反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式Ia化合物消失时为反应终点，所述光延反应的时间较佳地为2-24h。
步骤2)中，式II化合物与米氏酸进行对接反应。所述对接反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件，一般在碱存在下进行。所述对接反应的碱可为本领域常规的碱，较佳地为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种，这使用该些弱碱的情况下，该反应步骤的操作性更佳。所述对接反应的溶剂较佳地为DMF。所述对接反应的温度较佳地为20-50℃。所述对接反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式II化合物消失时为反应终点，所述对接反应的时间较佳地为2-16h。
方法二中，L较佳地为OTs、OMs或OCF3SO2。
步骤i)中，式Ib化合物经反应得到式II化合物。所述反应可为本领域中常规的构型保持的羟基转化为易离去基团的反应。所述反应的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。所述反应的试剂较佳地为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐。所述反应所用的碱较佳地为三乙胺、吡啶、DMAP和碳酸钾中的一种或多种。所述反应的溶剂较佳地为DCM、THF和DMF中的一种或多种。所述反应的温度较佳地为-10～40℃。所述反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式Ib化合物消失时为反应终点，所述反应的时间较佳地为1-6h。
步骤ii)中，将式II化合物与米氏酸进行对接反应，该步骤的优选条件同前述步骤2)。
方法三中：
方法三中，式Ib化合物和米氏酸进行光延反应。所述光延反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述光延反应的偶氮试剂较佳地为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂较佳地为三苯基膦或三环己基磷。所述光延反应的溶剂较佳地为THF和/或DCM。所述光延反应的温度较佳地为0-67℃。所述光延反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式Ib化合物消失时为反应终点，所述光延反应的时间较佳地为2-16h。
所述式III化合物的制备方法中，式Ia化合物和式Ib化合物可以通过本领域常规的制备方法获得，例如可以对手性1,2-戊二醇进行羟基保护反应从而制备得到，或者也可以通过对1羟基-2-戊酮进行羟基保护再经手性还原羰基从而制备得到。其中，手性1,2-戊二醇可以通过市售获得，或通过其他市售原料经反应制得，例如由1-羟基-2-戊酮或1-戊烯制得。
以式Ia化合物为例，在一些实施方式中，式Ia化合物可由下述路线中的任一种制得；
路线1：
具体合成方法可参考“Highly efficient enzymatic asymmetric reduction byuse of regenerating NADPH in bakers'yeast cell-free extract”(TetrahedronLetters，1994，35(26)，4569-4570)、“Asymmetric Reduction of1-Acetoxy-2-alkanoneswith Bakers’Yeast:Purification and Characterization ofα-Acetoxy KetoneReductase”(Bulletin ofchemical society ofjapan，1994，67(12)，3314-3319)等文献。
路线2：
具体合成方法可参考WO2007065634A1等文献。
路线3：
具体合成方法可参考“Amber-Woody Scent:Alcohols with DivergentStructure Present Common Olfactory Characteristics and Sharp EnantiomerDifferentiation”(Helvetica ChimicaActa，2004，87(10)，2662-2684)等文献。
上述路线1-3中所涉及的反应的方法和条件均为本领域常规。所用的羟基保护试剂可为本领域常规使用的羟基保护试剂，较佳地为苄基醚、苯甲酸酐、叔丁基二甲基硅醚或叔丁基二苯基硅醚。
本发明还提供了一种如上所示的式II化合物；其中，R1为羟基保护基，L为Cl、Br、I、OTs、OMs或OCF3SO2。
本发明中，R1较佳地为-Bn、-Bz、-TBDMS或-TBDPS。
该些式II化合物的制备方法可参考前述方法一和方法二。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的中间体(式III化合物)制备方法所用的原料廉价，反应条件温和，对接反应仅需弱碱即可实现，且操作简单。本发明的中间体用于制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮，能够简化后续反应和操作。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
R-1，2-戊二醇(1.04g，0.01mol)溶于四氢呋喃(10ml)中，冰浴冷却至5℃。分批加入钠氢(0.48g，0.012mol)，加毕自然升温搅拌1h。加入苄溴(1.70g，0.01mol)，搅拌30min后，将反应液加热至55℃，反应8h。取样检测反应完全后，停止加热。待冷却至室温后，加水20ml，加乙酸乙酯20ml，分液，水相用乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到无色液体1.7g。
实施例2
三溴化磷法
R-1-苄基氧基-2-戊醇(1.94g，0.01mol)溶于二氯甲烷(20ml)中。冰浴冷却至5℃，滴入三溴化磷(2.67g，0.01mol)的20ml二氯甲烷溶液，滴毕，自然升温，搅拌反应3h。取样检测原料反应完全后，反应液冰浴冷却用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH 7～8，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到淡黄色液体2.6g。
实施例3
三苯基膦法
R-1-苄基氧基-2-戊醇(1.94g，0.01mol)，三苯基膦(2.8g，0.011mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，氮气置换。冰浴冷却至5℃，分批加入NBS(1.96g，0.011mol)，加毕，自然升温，搅拌反应3h。取样检测原料反应完全后，反应液冰浴冷却用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH7～8，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，粗品经柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝20：1纯化得到淡黄色液体2.1g。
实施例4
苄基保护溴代物(2.56g，0.01mol)，米氏酸(1.7g，1.2eq)，碳酸钾(1.8g，1.3eq)，DMF(30ml)混合搅拌，室温反应2h。取样检测，溴代物反应完全后，将反应液倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到粗品淡黄色油状物3.3g。
实施例5
光延反应法
S-1-苄基氧基-2-戊醇(1.94g，0.01mol)，三苯基膦(2.8g，0.011mol)，米氏酸(1.58g，0.011mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，氮气置换。冰浴冷却至5℃，分批加入DIAD(2.22g，0.011mol)，控温不超过10℃。加毕，自然升温，搅拌反应4h。取样检测原料反应完全后，反应液加水稀释，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，粗品经柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝10：1纯化得到白色蜡状物2.2g。
实施例6
实施例4的粗品(3.3g，0.01mol)与10ml吡啶，10ml甲醇，0.3g铜粉混合加热回流4h，取样检测反应完全后，滤除铜粉后，加水稀释，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干反应液。粗品用50mlTHF溶解，加入5％钯碳(0.3g)，氢气置换，于35-45℃反应5h。取样检测反应完全后，滤除钯碳，旋干反应液，减压蒸馏，得到产品为无色液体0.8g。
1H NMR(CDCl3,400MHz)4.42(t,J＝8.0Hz,1H)3.93(t,J＝8.0Hz,1H)2.65-2.54(m,2H)2.19(dd,J＝16.3,7.3Hz,1H)1.48-1.44(m,2H)1.40-1.30(m,2H)0.95(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz)177.3,73.4,35.4,35.2,34.5,20.5,13.9ppm；MS ESI[M+1]＝129。
实施例7
S-1-苄基氧基-2-戊醇(1.94g，0.01mol)，溶于25ml吡啶中。冰浴冷却至5℃，分批加入对甲苯磺酰氯(2.10g，0.011mol)。加毕，自然升温，搅拌反应4h。取样检测原料反应完全后，反应液加50ml水稀释，用二氯甲烷(30ml*3)萃取。合并有机相，依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，粗品经柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝30：1纯化得到淡黄色液体3g。
米氏酸(0.45g，0.003125mol)，碳酸钾(0.52g，0.00375mol，1.2eq)，DMF(15ml)，混合搅拌30min，滴加苄基保护对甲苯磺酸酯化合物(1.1g，0.003125mol，1eq)和10mlDMF的混合液，滴毕，升温50℃反应6h，取样检测原料反应完全后，停止加热，待冷却至室温后，反应液加水溶解，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品1.8g淡黄色液体。可直接用于合成式I化合物。
实施例8
R-1，2-戊二醇(2.91g，0.028mol),三乙胺(3.67g，0.036mol)，DMAP(0.1g)溶于二氯甲烷(40ml)中，冰浴冷却至5℃。分批加入TBDMSCl(1.8g，0.012mol)，加毕，冰浴下搅拌2h，然后自然升温搅拌1h。取样检测反应完全后，加二氯甲烷20ml稀释反应液，依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到无色液体1.1g。
实施例9
R-1-叔丁基二甲基硅基氧基-2-戊醇(2.18g，0.01mol),三苯基膦(2.8g，0.011mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，氮气置换。冰浴冷却至5℃，分批加入NBS(1.96g，0.011mol)，加毕，自然升温，搅拌反应3h。取样检测原料反应完全后，反应液冰浴冷却用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH7～8，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，粗品经柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝30：1纯化得到淡黄色液体2.1g。
实施例10
TBDMS保护溴代物(2.80g，0.01mol)，米氏酸(1.7g，1.2eq)，碳酸钾(1.8g，1.3eq)，DMF(30ml)混合搅拌，室温反应2h。取样检测，溴代物反应完全后，将反应液倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到粗品淡黄色油状物3.6g。
实施例11
将实施例10的反应粗品(3.6g，0.01mol)，与10ml吡啶，10ml甲醇，0.3g铜粉混合加热回流4h，取样检测反应完全后，滤除铜粉后，加水稀释，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干反应液。粗品用50mlTHF溶解，加入TBAF(3.13g，0.012mol，1.2eq)，于35-45℃反应4h，取样检测反应完全后，将反应液倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，粗品经减压蒸馏，得到无色液体0.7g。
实施例12
R-1，2-戊二醇(4.16g，0.04mol),三乙胺(4.84g，0.048mol)，溶于二氯甲烷(60ml)中，冰浴冷却至5℃。分批加入苯甲酸酐(8.14g，0.036mol)，加毕，冰浴下搅拌2h，然后自然升温搅拌16h。取样检测反应完全后，加二氯甲烷20ml稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化，得到无色液体6.8g。
于反应瓶中将Bz保护羟基化物(2.2g，0.0106mol)，三苯基膦(5.55g，0.0213mol，2eq)，咪唑(0.72g，0.0106mol，1eq)，甲苯(40ml)混合搅拌溶解，氮气保护。分批加入碘(5.38g，0.0212mol，2eq)，加毕，升温至75℃反应4h。取样检测原料反应完全后，停止加热，冰浴冷却至10℃以下，用10％硫代硫酸钠水溶液(100ml)淬灭反应，搅拌15min后分液，水相用乙酸乙酯(60ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，所得粗品经柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50：1，得到淡黄色液体2g。
米氏酸(0.45g，0.003125mol)，碳酸钾(0.52g，0.00375mol，1.2eq)，DMF(15ml)，混合搅拌30min，滴加苯甲酰基保护碘代物(1g，0.003125mol，1eq)和10mlDMF的混合液，滴毕，升温50℃反应6h，取样检测原料反应完全后，停止加热，待冷却至室温后，反应液加水溶解，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品1.7g淡黄色液体。可直接用于合成式I化合物。
实施例13
N,N-二乙基苯胺盐酸盐(18.0g，97mmol)溶于54ml二氯甲烷中，滴入硼氢化钠(3.6g，95mmol)的144ml乙二醇二甲醚溶液，控温不超过30℃，滴毕，保温反应16h。往上述反应液中加入S-二苯基脯氨醇(1.35g，5.3mmol)的6ml二氯甲烷溶液，加毕，搅拌1h。滴加1-苄基氧基-2-戊酮(20.7g，107mmol)的54ml二氯甲烷溶液，2～3h滴毕，保温反应3h。取样检测反应完全后，滴加1N盐酸淬灭反应，反应液分液，有机相旋干，残留物用100ml乙酸乙酯溶解，依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到淡黄色液体18.7g。
实施例14
S-1-苄基氧基-2-戊醇(2.05g，0.0106mol)，三苯基膦(5.55g，0.0213mol，2eq)，咪唑(0.72g，0.0106mol，1eq)甲苯40ml，混合搅拌溶清，氮气置换。分批加入碘(5.37g，0.0212mol，2eq)，加毕，升温70℃反应4h。取样检测原料反应完全后，停止加热，冰浴冷却至-5℃，加入10％硫代硫酸钠水溶液(100ml)淬灭反应，分液，水相用甲苯(60ml*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到反应粗品。粗品经柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯＝30：1纯化，得到2.03g淡黄色液体。
实施例15
米氏酸(0.45g，0.003125mol)，碳酸钾(0.52g，0.00375mol，1.2eq)，DMF(15ml)，混合搅拌30min，滴加苄基保护碘代物(1g，0.003125mol，1eq)和10mlDMF的混合液，滴毕，升温50℃反应6h，取样检测原料反应完全后，停止加热，待冷却至室温后，反应液加水溶解，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.2g淡黄色液体。可直接用于合成式I化合物。
对比实施例
丙二酸二乙酯(0.5g，0.003125mol)，叔丁醇钾(0.00375mol，1.2eq)，乙二醇二甲醚(15ml)，混合搅拌30min，滴加苄基保护碘代物(1g，0.003125mol，1eq)和10ml乙二醇二甲醚的混合液。滴毕，升温回流反应6h，取样检测原料反应完全后，停止加热，待冷却至室温后，反应液加水溶解，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品1.73g淡黄色液体。
采用碳酸钾来替换叔丁醇钾后，该反应为痕量反应，几乎不能进行。
Claims (4)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；
(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；
其中，R1为-Bn或硅醚保护基，步骤(1)中，所述脱羧反应在式III化合物开环后或开环的同时进行，所述开环的溶剂为甲醇或乙醇；所述脱羧反应的溶剂为甲苯、吡啶、DMF、DMSO和NMP中的一种或多种；和/或，所述脱羧反应的时间为2-8小时；和/或，所述脱羧反应加入催化剂催化，所述催化剂为氧化亚铜或者铜；所述脱羧反应的温度为回流温度；
步骤(2)中，所述脱保护和成内酯反应的方法和条件如下：
①R1为-Bn，且R2为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为氢气和钯碳；步骤(2)所用的溶剂为THF；所述脱保护和/或成内酯反应的温度为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-8小时；
②R1为硅醚保护基，且R2为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为四丁基氟化铵；步骤(2)所用的溶剂为THF，所述脱保护和/或成内酯反应的温度为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-24小时；
其中式III化合物由下述方法一、方法二或方法三制得；
方法一：1)将式Ia化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的反应；
2)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；
方法二：i)将式Ib化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；
ii)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；
方法三：将式Ib化合物和米氏酸进行光延反应，直接对接得到式III化合物；
其中，R1为-Bn或硅醚保护基，L为易离去基团。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚保护基为-TBDMS或-TBDPS。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱羧反应的时间为4小时。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
方法一中：L为Cl、Br、I、OMs；
步骤1)中，所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的卤代反应或光延反应；所述卤代反应的卤代试剂为三溴化磷、二氯亚砜或溴素；所述卤代反应的溶剂为THF和/或DCM；所述卤代反应的温度为0-35℃；所述卤代反应的时间为2-24h；所述光延反应的偶氮试剂为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂为三苯基膦或三环己基磷，所述光延反应的亲核试剂为甲磺酸、NBS或NIS；所述光延反应的溶剂为THF和/或DCM；所述光延反应的温度为0-40℃；所述光延反应的时间为2-24h；
步骤2)中，所述对接反应在碱存在下进行；所述对接反应的碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；所述对接反应的溶剂为DMF；所述对接反应的温度为20-50℃；所述对接反应的时间为2-16h；
方法二中，L为OTs、OMs或OCF3SO2；
步骤i)中，所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；所述反应的试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐；所述反应所用的碱为三乙胺、吡啶、DMAP和碳酸钾中的一种或多种；所述反应的溶剂为DCM、THF和DMF中的一种或多种；所述反应的温度为-10～40℃；所述反应的时间为1-6h；
步骤ii)中，所述对接反应在碱存在下进行；所述对接反应的碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；所述对接反应的溶剂为DMF；所述对接反应的温度为20-50℃；所述对接反应的时间为2-16h；
方法三中，所述光延反应的偶氮试剂为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂为三苯基膦或三环己基磷；所述光延反应的溶剂为THF和/或DCM；所述光延反应的温度为0-67℃；和/或，所述光延反应的时间为2-16h。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924411A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-02-13 | 兰州大学 | 雷公藤内酯醇中间体的合成方法 |
| CN105481801A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-13 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7371875B2 (en) * | 2004-03-12 | 2008-05-13 | Miikana Therapeutics, Inc. | Cytotoxic agents and methods of use |
| KR101612699B1 (ko) * | 2007-05-02 | 2016-04-15 | 롤리크 아게 | 열안정성 정렬 물질 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102924411A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-02-13 | 兰州大学 | 雷公藤内酯醇中间体的合成方法 |
| CN105481801A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-13 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
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| CN105801530A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-07-27 | 成都拿盛科技有限公司 | 一种4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Asymmetric Synthesis of Carboxylic Acid Derivatives Having an All-Carbon r-Quaternary Center through Cu-Catalyzed 1,4-Addition of Dialkylzinc Reagents to 2-Aryl Acetate Derivatives;Ashraf Wilsily，et al.;《Organic Letter》;20080530;第10卷(第13期);第2804页Scheme 4 和Supporting Information 1 SI1-33 * |
| C-ALKYLATION OF MELDRUM’S ACID USING TRIPHENYL PHOSPHINE AND N-BROMOSUCCINIMIDE;Sameer P. Dhuru ,et al.;《Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry》;20060816;第31卷(第23期);第3653-3657页。 * |
| Diastereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure syn- or anti-P-Alkyly-Alkoxyesters by Addition of Organometallic Compounds to a-Alkoxy lsopropylidene Alkylidenemalonates;Marc Larchevgque，et al.;《J. CHEM. SOC.》;19890101;第31页右栏第9-13行，第32页Scheme 1和Table 1。 * |
| Dicyclopentyl azodicarboxylate (DCpAD): A new alternative azo-reagent for the Mitsunobu reaction;Jian Hai Yang,et al.;《Chinese Chemical Letters》;20110625;第22卷;第1047–1050页。 * |
| Marc Larchevgque，et al..Diastereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure syn- or anti-P-Alkyly-Alkoxyesters by Addition of Organometallic Compounds to a-Alkoxy lsopropylidene Alkylidenemalonates.《J. CHEM. SOC.》.1989,第31-33页. * |
| 法昔洛韦关键中间体的合成研究;魏常喜;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20120515(第05期);B016-551。 * |
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Address after: 312369 No.31, Weisan Road, Shangyu economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee after: Shaoxing Jingxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Patentee after: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 312500, No. 31, Weisan Road, Shanghe economic and Technological Development Zone, Hangzhou Bay, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee before: SHANGYU JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China Patentee before: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL Co.,Ltd. Patentee before: ZHEJIANG JINGXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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