CN112679328B - 一种3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的工业化生产方法 - Google Patents
一种3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的工业化生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种3‑三氟甲基‑2‑环己烯‑1‑酮的工业化生产方法，以1,3‑环己二酮经碘代、三氟甲基化两步反应制得，收率相比于现有技术显著提高，且不需要高温高压等特殊反应条件，不涉及重金属污染试剂的使用，反应和后处理简单，产物易纯化，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的工业化生产方法。
背景技术
氟原子因其强电负性，较小的原子半径，经常被应用于化合物的结构优化，借以改善化合物的理化性质及药物分子的药效，毒性及代谢过程等，三氟甲基化产物在其中占有很大比例，三氟甲基的引入可能使目标产物的极性、偶极距、稳定性和亲脂性得到提高。3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮作为一种医药中间体可以被用于制备如3-(三氟甲基)环己-1-醇、3-(三氟甲基)苯酚等以进一步合成各类临床候选化合物或药物分子。
现有文献中报道的3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮制备的方法主要有两种。
路线1(Journal of Fluorine Chemistry,101(2),199-202；2000)
路线1以2-环己烯-1-酮作为起始原料，经三氟甲基化和重排得到目标化合物。第三步反应转化不完全，收率仅28％；且使用了氯铬酸吡啶盐(PCC，含重金属铬)，而铬是一种毒性很大的重金属，容易进入人体细胞，对肝、肾等内脏器官和DNA造成损伤，在人体内蓄积具有致癌性并可能诱发基因突变，同样对环境会造成严重污染，因此限制了其放大使用，仅可用于实验室级别合成。
路线2(Tetrahedron Letters,(42),4071-2；1979)
路线2以3-溴-2-环己烯-1-酮为原料，将铜粉，六甲基磷酰胺和三氟碘甲烷合成CuCF3，再与3-溴-2-环己烯-1-酮合成目标化合物；CuCF3不稳定，需现制现用，并且三氟碘甲烷是气体，反应需要在密闭，120度高温条件下进行，对反应设备要求很高，存在一定安全风险，不适合放大操作，收率为40％。
因此仍需开发一种安全环保、设备要求低、收率良好的3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮工业化生产方法。
发明内容
为了解决前述现有技术存在的问题，本发明提供了一种试剂原料易得，安全环保，无需高温高压等特殊反应条件，不涉及重金属污染试剂的使用，反应和后处理简单，产物易纯化，收率较文献报道路线有较大提高，适合工业化生产的3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮制备方法。
本发明的3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮制备方法以下述步骤制得：
步骤一：以1,3-环己二酮作为起始原料，
经碘代反应制得3-碘-2-环己烯-1-酮；
步骤二：3-碘-2-环己烯-1-酮在氟化试剂条件下反应制得3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮，所述氟化试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯、氟磺酰基二氟乙酸乙酯或三甲基硅烷基2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯
优选的，步骤一中的反应溶剂为甲苯。
发明人在对步骤一的溶剂筛选中意外的发现，相比于现有技术中该类反应普遍使用的乙腈而言，使用甲苯作为反应溶剂使得反应后处理操作简单，可以避免柱层析的操作，并且可以显著降低步骤一产物的杂质含量，更适合工业化生产。其他如二氯甲烷、四氢呋喃虽然溶解性好，但是沸点偏低，使得反应缓慢；正庚烷对于原料，辅料和产物的溶解性不好；DMF作溶剂加料过程中升温非常明显，在操作过程中温度不易控制。
优选的，步骤一中碘代反应的反应体系为单质碘/三苯基膦/三乙胺或N-碘丁二酰亚胺/三苯基膦/三乙胺。
优选的，步骤一中的反应温度为70-85℃。
优选的，步骤二中的氟化试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯。
优选的，步骤二中的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为碘化亚铜或碘化铜。
优选的，步骤一还包括后处理，所述后处理具体为反应结束后淬灭水洗，溶剂旋干后加甲苯共沸，剩余物加甲基叔丁基醚后搅拌过滤，所得滤液加无水氯化镁络合，再次过滤后所得滤液蒸干后得到3-碘-2-环己烯-1-酮。
本发明的制备方法两步总收率约50％，相比于现有技术显著提高，且不需要高温高压等特殊反应条件，不涉及重金属污染试剂的使用，反应和后处理简单，产物易纯化，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1 3-碘-2-环己烯-1-酮的制备
向双层玻璃釜(50L)中加入甲苯(16kg)，搅拌下加入三苯基膦(5.0kg,19.0mol,1.1eq.)，在5-10℃条件下分批加入碘固体(5.0kg,19.2mol,1.1eq.)，搅拌20min，加入三乙胺(1.9kg,19.0mol,1.1eq.)。随后在5-10℃下加入1,3-环己二酮(1.8kg,16.5mol,1.0eq.)，加毕缓慢升温至75-80℃并维持在此温度下反应16h。
后处理：降温后向体系内加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(10L)，搅拌10分钟分液，有机相减压脱溶并用甲苯(100kg)共沸除水，脱溶至干后降温加甲基叔丁基醚(10L)，搅拌1小时后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(5L)洗涤后滤液合并转入釜内，加入无水氯化镁(1.2kg)络合2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10L)洗涤，滤液合并浓缩至干得到淡黄色液体(2.6kg)，纯度>98％。1HNMR(400MHz):6.81～6.82(s,1H),2.90～2.94(m,2H),2.42～2.45(m,2H),2.07～2.00)m,2H)；GCMS:222.9。
实施例2 3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的制备
向双层玻璃釜(50L)中加入DMF(16kg)，搅拌下加入3-碘-2-环己烯-1-酮(3.0kg,11.7mol,1.00eq.)和碘化亚铜(0.4kg，2.3mol，0.02eq.)；一次性加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(2.8kg,14.7mol,1.25eq.)，升温至75-80℃反应12h。反应结束后，降温至20-25℃，甲基叔丁基醚(10L×3)萃取三次，有机相浓缩脱溶后精馏得到3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮(1.35kg)，纯度99％。1HNMR(400MHz):6.38-6.39(m,1H),2.49-2.52(m,4H),2.11-2.18(m,2H)；
19FNMR(400MHz):71.15；GCMS:165.1。
实施例3制备3-碘-2-环己烯-1-酮的后处理方式筛选
参考实施例1的制备方法，反应溶剂为甲苯或乙腈，对后处理方式进行筛选，操作及结果见表1。
表1
Claims (5)
1.一种3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法，其特征在于以下述步骤制得：
步骤一：以1,3-环己二酮作为起始原料，
经碘代反应制得3-碘-2-环己烯-1-酮；
步骤二：3-碘-2-环己烯-1-酮在氟化试剂条件下反应制得3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮，所述氟化试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯或氟磺酰基二氟乙酸乙酯
步骤一中的反应溶剂为甲苯；
步骤一还包括后处理，后处理具体为反应结束后降温，饱和亚硫酸氢钠水溶液水洗，有机相旋干后加甲苯除水，剩余物加甲基叔丁基醚后过滤，滤液加无水氯化镁络合，过滤，滤液浓缩干得到黄色液体；
步骤一中碘代反应的反应体系为单质碘/三苯基膦/三乙胺或N-碘丁二酰亚胺/三苯基膦/三乙胺；
步骤二中的反应溶剂为DMF，催化剂为碘化亚铜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的反应温度为70-85℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中的氟化试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤一制备得到的3-碘-2-环己烯-1-酮纯度≥98％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以下述步骤制得：
步骤一：以1,3-环己二酮作为起始原料，
以甲苯为反应溶剂，在单质碘/三苯基膦/三乙胺或N-碘丁二酰亚胺/三苯基膦/三乙胺的反应体系中发生碘代反应，反应温度为70-85℃；反应结束后降温，饱和亚硫酸氢钠水溶液水洗，有机相旋干后加甲苯除水，剩余物加甲基叔丁基醚后过滤，滤液加无水氯化镁络合，过滤，滤液浓缩干得到黄色液体；
步骤二：3-碘-2-环己烯-1-酮在氟磺酰基二氟乙酸甲酯条件下反应制得3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮，反应溶剂为DMF，催化剂为碘化亚铜
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