CN107074722A - 三苯基丁烯衍生物的制造方法 - Google Patents

三苯基丁烯衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107074722A
CN107074722A CN201580060211.7A CN201580060211A CN107074722A CN 107074722 A CN107074722 A CN 107074722A CN 201580060211 A CN201580060211 A CN 201580060211A CN 107074722 A CN107074722 A CN 107074722A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
manufacture method
compound
chloride
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580060211.7A
Other languages
English (en)
Inventor
冈本和也
上野达彦
丰田贵志
佐藤祐介
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN107074722A publication Critical patent/CN107074722A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/62—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供三苯基丁烯衍生物的制造方法。一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下，使由式(V)表示的化合物与由式(VI)表示的化合物反应。式(VI)中，R1为氢、或者、取代或未取代的烷基。式(IV)中，R1与上述含义相同。

Description

三苯基丁烯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及三苯基丁烯衍生物的制造方法。详细而言，涉及作为选择性***受体调节剂的奥培米芬(オスペミフェン)及其中间体的制造方法。
背景技术
专利文献1～5中记载了作为选择性***受体调节剂的、由式(VII)表示的奥培米芬的制造方法。
[化学式1]
专利文献1中记载了如下制造方法：利用4－羟基二苯甲酮和3－氯苯丙酮通过麦克莫里(McMurry reaction)反应得到化合物(II)，
式(II)：
[化学式2]
将化合物(II)用由式X－(CH2)2－O－Pr(其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，Pr为保护基)表示的烷基化剂烷基化，得到由式(IV)表示的化合物(IV)，
[化学式3]
通过进行脱保护，从而得到奥培米芬；以及，通过c)用式X－CH2－COOR(其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，R为烷基)表示的烷基化剂烷基化，得到由式(V)表示的化合物，
[化学式4]
将该酯还原，得到奥培米芬。
专利文献2中记载了如下制造方法：利用由式(II)：
[化学式5]
(上式中，R1表示可以被一个或多个-OH基取代的C1－6烷基或H，各R3a、R3b、R3c、R3d及R3e独立地表示H或-OH)表示的化合物与由式(III)：
[化学式6]
(上式中，X表示卤素或－OH，各R2a、R2b、R2c、R2d及R2e独立地表示H或-OH)表示的化合物，通过麦克莫里反应得到奥培米芬。
专利文献3中记载了如下制造方法：利用式(IIIa)：
[化学式7]
(式中，Ra为C(O)－Rb，Rb为可以取代的苯基)和3－氯苯丙酮，通过麦克莫里反应得到式(IVa)：
[化学式8]
(式中的符号与上述含义相同)，通过进行脱保护，从而得到奥培米芬。
专利文献4中记载了如下制造方法：使由式(III)：
[化学式9]
表示的化合物与苯基卤化镁反应，从而得到由式(IV)：
[化学式10]
表示的化合物，用盐酸进行处理，从而得到式(V)：
[化学式11]
，通过进行脱保护，从而得到奥培米芬。
专利文献5中记载了一种得到奥培米芬的制造方法，其特征在于，导入全氟苯基。
非专利文献1的路线1中记载了如下制造方法：在氯化铝存在下使2－苯基乙醇和乙酰氯反应，从而得到乙酸2－(4－乙酰基苯基)乙酯，但反应收率低，为50％。
[化学式12]
非专利文献2中记载了：当在作为麦克莫里反应的前阶段的频哪醇反应中加入醇类时，非对映选择性提高。
非专利文献3中记载了如下主旨：当钛试剂中加入氯化碱金属时，可以提高钛试剂的活性。
但是，专利文献1～5及非专利文献1～3的任一文献中，均没有记载也没有教导碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下的麦克莫里反应、或使用利用硼氢化钠的还原反应的奥培米芬制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/099059号小册子
专利文献2：国际公开第2011/089385号小册子
专利文献3：国际公开第2014/060640号小册子
专利文献4：国际公开第2014/060639号小册子
专利文献5：中国申请公开第103242142号小册子
非专利文献
非专利文献1：Synthesis(1993)1261-1265
非专利文献2：Journal of the American Chemical Society 1996,118,5932-5937
非专利文献3：Tetrahedron 64(2008)7225-7233
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供由式(VII)表示的三苯基丁烯衍生物的新型有用的制造方法。
用于解决课题的手段
专利文献1的实施例1中记载的制造方法是通过4－羟基二苯甲酮与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应来制造4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯酚的方法。但是，该制造方法中，即使是粗产物的收率，收率也差。此外，还难以以良好的纯度得到产物。
此外，通过实施例6中记载的方法得到的酯为油状，作为用于商用制法的中间体是不优选的。进而，实施例7中记载的制造方法是通过氢化铝锂将[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)－苯氧基－乙酸乙酯还原来制造奥培米芬的方法。该制造方法收率差，还使用了作为***性试剂的氢化铝锂。
专利文献2的实施例1A及1B中记载的制造方法是通过4－(2－羟基乙氧基)二苯甲酮与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应来制造奥培米芬的方法。该制造方法中，即使是粗产物的收率，收率也比本发明的制造方法差。
专利文献3的实施例8及9中记载的制造方法是制造2－(4－苯甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯的方法。该制造方法的收率均比本发明的制造方法差。
实施例10中记载的制造方法是通过2－(4－苯甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应制造(Z)－2－(4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－基)苯氧基)乙基苯甲酸酯的方法。该制造方法的收率均比本发明的制造方法差。
此外，实施例11中记载的制造方法是将(Z)－2－(4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－基)苯氧基)乙基苯甲酸酯用氢化铝锂还原来制造奥培米芬的方法。但是，该制造方法的收率差，还使用了作为***性试剂的氢化铝锂。
本发明人进行了深入研究，结果发现了由式(VII)表示的三苯基丁烯衍生物的制造方法及其中间体的制造方法，并完成了本发明。该制造方法与上述公知的制造方法不同，不使用***性试剂，收率良好，因此销货成本(COGS：cost of goods sold)也良好，非常适合于工业化使用。此外，由式(X’)表示的化合物作为中间体有用。经由本中间体可以高效制造由式(VII)表示的化合物。
即，本发明涉及以下技术方案。
(1)一种由式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(II)表示的化合物在路易斯酸存在下与由式(III)表示的化合物反应，
[化学式15]
[化学式13]
[化学式14]
(式中，X为卤素)
(2)根据上述(1)所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝、四氯化钛、四氯化锡或三氟化硼。
(3)根据上述(1)所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，X为氯。
(5)一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下与由式(VI)表示的化合物反应，
[化学式18]
(式中，R1与上述含义相同。)
[化学式16]
[化学式17]
(式中，R1为氢、或者、取代或者未取代的烷基。)。
(6)根据上述(5)所述的制造方法，其中，碱金属盐为氯化钾。
(7)根据上述(5)或(6)所述的制造方法，其中，取代酚的取代基为选自由氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基及硝基组成的组中的1种以上取代基。
(8)根据上述(5)或(6)所述的制造方法，其特征在于，在邻氯苯酚存在下进行反应。
(9)根据上述(5)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为氯化钛化合物。
(10)根据上述(9)所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为四氯化钛。
(11)根据上述(5)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，还原剂为锌、铜、锂、镁、铝、氢化铝锂或三乙胺。
(12)根据上述(11)所述的制造方法，其中，还原剂为锌。
(13)根据上述(5)～(12)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在含有2－甲基四氢呋喃的溶剂中进行反应。
(14)根据上述(5)～(12)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在2－甲基四氢呋喃及甲苯的混合溶剂中进行反应。
(15)根据上述(5)～(14)中任一项所述的制造方法，其中，R1为氢。
(16)根据上述(5)～(14)中任一项所述的制造方法，其中，R1为取代烷基，该取代烷基为由式－CH2CH2OR2(式中，R2为氢或保护基)表示的基团。
(17)根据上述(16)所述的制造方法，其中，R2为苯甲酰基。
(18)根据上述(5)～(14)、(16)或(17)中任一项所述的制造方法，其中，包含通过上述(1)～(4)中任一项所述的制造方法制造由式(VI－1)表示的化合物的工序，
[化学式19]
(19)一种纯化方法，其特征在于，将含有由(IV)表示的化合物的粗产物用甲醇/水＝4/2～4/1的混合溶剂纯化，
[化学式20]
(式中，R1与上述(5)中含义相同。)。
(20)一种制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物及2)还原剂存在下与由式(VI)表示的化合物反应，得到由式(IV)表示的化合物，用甲醇/水＝4/2～4/1的混合溶剂进行纯化，
[化学式21]
[化学式22]
(式中，R1为氢、或者、取代或者未取代的烷基。)
[化学式23]
(式中，R1与上述含义相同。)。
(21)一种由式(VII)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(X)表示的化合物与硼氢化钠反应，
[化学式25]
[化学式24]
(式中，R3为取代或未取代的烷基、或者、取代或者未取代的芳香族碳环式基。)。
(22)根据上述(21)所述的制造方法，其中，R3为取代或未取代的烷基。
(23)一种由式(VII)表示的化合物的制造方法，其包含上述(5)～(18)中任一种制造方法，
[化学式26]
(24)一种由式(X’)表示的化合物，
[化学式27]
(25)一种由式(X’)表示的上述(24)所述的化合物的晶体，
(26)根据上述(25)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角度(2θ)：18.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.6°±0.2°具有峰。
(26)根据上述(25)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角度(2θ)：8.8°±0.2°、18.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°及26.4±0.2°具有峰。
(27)根据上述(25)所述的晶体，其中，通过与图1实质上一致的粉末X射线衍射谱来表征。
发明效果
通过使用本发明，可以高效制造由式(VII)表示的三苯基丁烯衍生物及其中间体。
具体实施方式
以下说明本说明书中使用的各术语。
“卤素”包括氟、氯、溴及碘。特别优选氟及氯。
“烷基”是指碳数1～6的直链或支链状的烷基。包括碳数1～4的烷基、碳数1～3的烷基等。可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等。
作为R1中的烷基，优选乙基。
“芳香族碳环式基”是指单环或多环的芳香族碳环式基、及在这些单环或多环的芳香族碳环式基上进一步稠合有1个或2个3～8元环的基团。作为单环或多环的芳香族碳环式基，可以列举例如：苯基、萘基、蒽基、菲基。特别优选苯基。
作为与单环或多环的芳香族碳环式基稠合的环，可以列举：非芳香族碳环(例如环烷烃环(例如环己烷环、环戊烷环等)、环烯烃环(例如环己烯环、环戊烯环等)等)、非芳香族杂环(例如吡啶环、哌嗪环、吗啉环等)。需要说明的是，结合键是从单环或多环的芳香族碳环式基伸出的。
例如，以下基团也可以作为芳香族碳环式基来例示，包含在芳香族碳环式基内。需要说明的是，这些基团可以在可取代的任意位置发生取代。
[化学式28]
[化学式29]
作为“取代烷基”或“取代芳香族碳环式基”的取代基，可以列举：卤素、羟基、巯基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、非芳香族碳环式基、芳香族碳环式基、芳香族杂环式基、非芳香族杂环式基、取代氨甲酰基、取代氨磺酰基、取代脒基、由式－O－Rx表示的基团、由式－O－C(＝O)－Rx表示的基团、由式－C(＝O)－Rx表示的基团、由式－C(＝O)－O－Rx表示的基团、由式－S－Rx表示的基团或由式－SO2－Rx表示的基团(其中，Rx为烷基、卤代烷基、烯基、炔基、非芳香族碳环式基、芳香族碳环式基、芳香族杂环式基、非芳香族杂环式基、氨甲酰基、氨磺酰基或脒基)。可以用这些取代基对1个～数个可取代的任意位置进行取代。
作为R1中的“取代烷基”的取代基，可以列举例如：羟基、烷氧基、(羟基烷氧基、苯基烷氧基等)、非芳香族碳环氧基(四氢吡喃基氧基等)、烷基羰氧基(甲基羰氧基、乙基羰氧基等)、芳香族碳环羰氧基(苯基羰氧基等)、酰基(乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基等)、烷氧基羰基(叔丁氧羰基等)、烷基磺酰基(甲磺酰基等)、烷氧基烷基(甲氧基甲基等)、三烷基甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。优选羟基、烷氧基、非芳香族碳环氧基、烷基羰氧基、芳香族碳环羰氧基等。
作为“盐”，可以列举盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐；乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或柠檬酸等有机酸的盐等。
作为“溶剂合物”，可以列举化合物或其盐的水合物、醇合物等。可以列举例如：化合物或其盐的1水合物、2水合物、1醇合物、2醇合物等。
“多价金属氯化物”是指离子价数为2以上的金属离子与氯化物离子形成离子键的化合物。可优选列举氯化钛化合物(例如四氯化钛、三氯化钛等)、氯化铝等。特别优选四氯化钛。
作为R2中的“保护基”，可以列举保护羟基的保护基。优选取代或者未取代的烷基羰基、或者、取代或未取代的芳香族碳环羰基。进一步优选烷基羰基或苯基羰基，特别优选甲基羰基。
需要说明的是，本说明书中，使化合物与化合物反应这一记载包括使其盐或它们的溶剂合物反应的方式。
本发明的制造方法例如可以如下实施。
第1工序
[化学式30]
(式中，X为卤素。)
为使化合物(II)在路易斯酸存在下与化合物(III)在溶剂中反应、得到化合物(I)的工序。
作为路易斯酸，只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以列举：氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼等。优选举出氯化铝。
相对于化合物(II)，使用2摩尔当量～5摩尔当量、优选2摩尔当量～3摩尔当量的路易斯酸进行反应即可。
相对于化合物(II)，使用1摩尔当量～5摩尔当量、优选2摩尔当量～3摩尔当量的化合物(III)进行反应即可。
溶剂只要使上述工序高效进行没有特别限定。可以列举二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。优选举出二氯甲烷。
对反应温度没有特别限定，通常可以在约0～100℃、优选室温下进行。
对反应时间没有特别限定，通常为0.5小时～20小时、优选1～5小时。
第2工序
[化学式31]
(式中，R1为氢、或者、取代或者未取代的烷基。)
为使化合物(VI)在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下与化合物(V)在溶剂中反应、得到化合物(IV)的工序。
作为多价金属氯化物，只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以优选列举氯化钛化合物(例如四氯化钛、三氯化钛等)、氯化铝等。特别优选四氯化钛。
相对于化合物(VI)，使用2摩尔当量～10摩尔当量、优选2摩尔当量～5摩尔当量的多价金属氯化物进行反应即可。
作为还原剂，可以列举：锌、铜、锂、镁、铝、氢化铝锂、铁、镁、三乙胺等。优选列举锌、铁、镁等。特别优选锌。
相对于化合物(VI)，使用1摩尔当量～10摩尔当量、优选3摩尔当量～5摩尔当量的还原剂进行反应即可。
作为碱金属盐，可以列举氟化烷基金属(例如氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铷、氟化铯等)、氯化碱金属(例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铷、氯化铯等)、溴化碱金属(例如溴化锂、溴化钠、溴化钾、氯化铷、溴化铯等)、碘化碱金属(例如碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铷、碘化铯等)等。可以优选列举氯化碱金属(例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铷、氯化铯等)等。特别优选氯化钾。
相对于化合物(VI)，使用1摩尔当量～10摩尔当量、优选2摩尔当量～3摩尔当量的碱金属盐进行反应即可。
作为取代或未取代的酚，可以列举苯酚或者被羟基或吸电子性基团(例如氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、硝基等)取代的苯酚。优选苯酚；被选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、三氟甲基及硝基组成的组中的1种以上取代基取代的苯酚。进一步优选邻氯苯酚、2,4,6－三氯苯酚等。特别优选邻氯苯酚。
溶剂只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以列举：2－甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、二噁烷等。优选列举：2－甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯。特别优选2－甲基四氢呋喃。可以单独使用或混合使用。
对反应温度没有特别限定，通常可以在约0～100℃、优选约50～80℃下进行。
对反应时间没有特别限定，通常为0.5小时～12小时、优选0.5～6小时。
第3工序
[化学式32]
(式中，R2’为保护基。)
为使化合物(IV’)在碱存在下水解、从而得到化合物(IIV)的工序。
作为碱，只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以列举：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯等。优选举出氢氧化钠。
相对于化合物(IV’)，使用1摩尔当量～5摩尔当量、优选1摩尔当量～3摩尔当量的碱进行反应即可。
溶剂只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以使用选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等中的1种以上。优选为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂。根据需要，溶剂可以以与水的2层溶剂或含水溶剂形式来使用。
对反应温度没有特别限定，通常可以在约0～50℃、优选室温下进行。
对反应时间没有特别限定，通常为0.5小时～12小时、优选1～5小时。
第2工序
[化学式33]
(R3为取代或未取代的烷基或取代或者未取代的芳香族碳环式基。)
为使化合物(X)和硼氢化钠反应而进行还原、得到由式(VII)表示的化合物的工序。
硼氢化钠相对于化合物(X)以1摩尔当量～5摩尔当量进行反应即可。
溶剂只要使上述工序高效进行则没有特别限定。可以使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、1,2－二甲氧基乙烷、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮、甲苯、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、二甲基亚砜等中的1种以上。根据需要，溶剂可以以与水的2层溶剂或含水溶剂形式使用。优选举出极性溶剂。
作为极性溶剂，可以使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、1,2－二甲氧基乙烷、N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2－甲基四氢呋喃、二甲基亚砜等中的1种以上。特别优选四氢呋喃与甲醇的混合溶剂。
对反应温度没有特别限定，通常可以在约0～100℃、优选0℃～室温下进行。
对反应时间没有特别限定，通常为0.5小时～24小时、优选1～10小时。
实施例1
奥培米芬的制造方法1
[化学式34]
工序1
在氮氛围下，在氯化铝(14.1g、100mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液中，在冰冷却下用5分钟滴加2－苯氧基乙醇(5.53g、40mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，然后用5分钟滴加苯甲酰氯(13.3g、100mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，在室温下搅拌2小时。将反应液注入到冰(100g)中后，加入浓盐酸(20mL)，在室温下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20mL)进行萃取。将水层再次用二氯甲烷(20mL)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤后，合并有机层，再次用10％碳酸钾水溶液(50mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将水层再次用二氯甲烷(20mL)萃取，将全部有机层合并，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到浅桃色的油状物(20g)。将该油状物溶解于乙酸乙酯(20mL)后，加入己烷(40mL)，然后加入晶种A(约3mg)，搅拌5分钟。然后，用30分钟滴加己烷(40mL)。滤取所析出的固体，用滤液彻底洗涤后，用己烷－乙酸乙酯(19：1)(10mL)洗涤2次，干燥，以白色固体形式得到化合物1(12.3g、收率88.4％)。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙酯)纯化。将得到的白色固体溶解于乙酸乙酯(3mL)，滴加己烷(27mL)。滤取所析出的固体，用己烷－乙酸乙酯(19：1)(2mL)洗涤，干燥，以白色固体形式得到化合物1(1.11g、收率8.0％)。总收量：13.4g、总收率：96.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.41(t,J＝4.8Hz,2H),4.71(t,J＝4.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.50(m,4H),7.57(t,J＝7.5Hz,2H),7.75(d,J＝6.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),8.06(d,J＝7.1Hz,2H).
晶种A的制造方法
在氮氛围下，在氯化铝(26.7g、200mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中，在冰冷却下用3分钟滴加苯甲酰氯(16.9g、120mmol)，然后，用3分钟滴加2－苯氧基乙醇(5.53g、40mmol)，在室温下搅拌100分钟。然后，加入苯甲酰氯(5.62g、40mmol)，在室温下搅拌40分钟，在加热回流下搅拌130分钟。再次加入苯甲酰氯(5.62g、40mmol)，在加热回流下搅拌120分钟。将反应液注入冰(200g)中后，加入浓盐酸(40mL)，在室温下搅拌30分钟而进行萃取。将水层再次用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50mL)及2mol/L盐酸水溶液(100mL)的混合液洗涤后，再次用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，将全部有机层合并，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压馏去溶剂，得到黄色的油状物。将该油状物的1/10用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙酯)纯化。用己烷－乙酸乙酯(17：3)(10mL)使得到的油状物结晶，滤取所析出的固体，用己烷－乙酸乙酯(17：3)(2mL)洗涤，干燥，以白色固体形式得到化合物1的晶种A(1.24g、收率8.95％)。将剩余的9/10溶解于乙酸乙酯(27mL)后，加入己烷(64mL)，然后加入上述晶种A而使其结晶，滴加己烷(89mL)。滤取所析出的固体，用滤液彻底洗涤后，用己烷－乙酸乙酯(17：3)(2mL)洗涤，干燥，以白色固体形式得到化合物1的晶种A(8.03g、收率58.0％)。减压馏去滤液的溶剂，得到黄色的油状物。将该油状物用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙酯)纯化，减压馏去溶剂，以白色固体形式得到化合物1(3.03g、收率21.9％)。
工序2－1 化合物2(奥培米芬)的合成
对甲苯(26mL)与2－甲基四氢呋喃(21mL)的混合溶液进行3次氮置换，在13度以下加入四氯化钛(6.54mL、20mmol)，在0度下搅拌10分钟。将得到的溶液作为A液。
在化合物1(10.4g、30mmol)、锌(7.85g、120mmol)、氯化钾(8.95g、120mmol)及3－氯苯丙酮(5.06g、30mmol)的甲苯(26mL)悬浮液中加入邻氯苯酚(7.71g、60mmol)的2－甲基四氢呋喃(26mL)溶液，进行3次氮置换。然后，在11度以下滴加A液，用2－甲基四氢呋喃(5mL)彻底洗涤，再次进行3次氮置换。用45分钟从0度升温到70度，在70度下搅拌60分钟。降温到室温后，在反应液中加入甲苯(25mL)。在冰冷却下加入水(100mL)及浓盐酸(100mL)，在室温下搅拌10分钟。用甲苯(25mL)萃取2次，将有机层用水(50mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到黄色的油状的粗产物(约16g)。
将该油状物溶解于四氢呋喃－甲醇(1：1、80mL)，在17度以下加入2mol/L氢氧化钠水溶液(30mL)，在室温下搅拌2小时。加入水－饱和氯化钠水溶液(5：1、90ml)，用甲苯萃取2次(100mL及50mL)。将有机层用水－饱和氯化钠水溶液(5：1、90ml)及饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，得到含有粗产物的溶液(244g)。
将得到的含有粗产物的溶液的1/30在减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙酯)纯化，得到化合物2(249mg、纯度99.5％、换算收率66％、Z体：E体＝4.2：1)。
将得到的含有粗产物的溶液29/30在减压下馏去溶剂，在得到的残渣中加入甲醇(50mL)，在减压下馏去溶剂，得到油状物(13.5g)。将该油状物溶解于甲醇(57mL)。加温到50度，加入水(14.2mL)，用30分钟降温到40度(此时，在48度的时刻添加晶种。)。进而，用60分钟降温到15度，在该温度下搅拌60分钟，滤取所析出的固体。用滤液彻底洗涤，用甲醇－水洗涤2次(3：1、3mL)，用甲醇－水(3：1、2mL)洗涤。将得到的固体在加热下减压干燥，以白色固体形式得到奥培米芬(8.4g、Z体：E体＝11.6：1)。将得到的奥培米芬在50度下溶解于甲醇(44mL)，滴加水(11mL)。用60分钟降温到室温，静置14小时。在15度下搅拌30分钟，过滤。将得到的固体用滤液彻底洗涤，用甲醇－水(2：1、4mL)洗涤3次。将得到的固体在加热下减压干燥，以白色固体形式得到奥培米芬(9.1g、Z体：E体＝53.5：1)。将该奥培米芬在58度下溶解于甲醇(44mL)，滴加水(11mL)。用90分钟降温到15度，在15度下搅拌30分钟，滤取所析出的固体，用滤液彻底洗涤，用甲醇－水(2：1、5mL)洗涤2次。将得到的固体在加热下减压干燥，以白色固体形式得到奥培米芬(4.90g、收率45％、Z体：E体＝341：1)。
工序2－2 化合物2(奥培米芬)的合成
对2－甲基四氢呋喃(15mL)进行3次氮置换，在11度以下加入四氯化钛(2.2mL、20mmol)，在0度下搅拌10分钟。将得到的溶液作为A液。
对化合物1(3.46g、10mmol)、锌(2.62g、40mmol)、氯化钾(2.98g、40mmol)、3－氯苯丙酮(1.69g、10mmol)及邻氯苯酚(2.57g、20mmol)的2－甲基四氢呋喃(17.5mL)悬浮液进行3次氮置换。然后，在11度以下滴加A液，用2－甲基四氢呋喃(2.5mL)彻底洗涤，再次进行3次氮置换。用45分钟从0度升温到70度，在70度下搅拌50分钟。降温到室温。在反应液中加入甲苯(35mL)，在冰冷却下加入水(40mL)及浓盐酸(40mL)。在室温下搅拌30分钟。用甲苯(25mL)萃取2次，将有机层用水(20mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)及饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，从而得到黄色的油状的粗产物。
将该油状物溶解于四氢呋喃－甲醇(1：1、30mL)，在10度以下加入2mol/L氢氧化钠水溶液(12.5mL)，在室温下搅拌90分钟。加入水－饱和氯化钠水溶液(5：1、30ml)，用甲苯萃取2次(35mL及25mL)，将有机层用水－饱和氯化钠水溶液(5：1、30ml)、及饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙酯)纯化，得到化合物2(2.62g、纯度99.1％、收率69％、Z体：E体＝4.7：1)。
工序2－3 化合物2(奥培米芬)的合成
在上述工序2－2中，使用苯酚(2.0eq)代替氯化钾(4.0eq)及邻氯苯酚(2.0eq)，得到化合物2(收率：59％、Z体：E体＝4.6：1)。此外为与上述工序2－2同样的方法。
工序2－4 化合物2(奥培米芬)的合成
在上述工序2－2中，使用邻氯苯酚(2.0eq)代替氯化钾(4.0eq)及邻氯苯酚(2.0eq)，得到化合物2(收率：67％、Z体：E体＝4.6：1)。此外为与上述工序2－2同样的方法。
工序2－5 化合物2(奥培米芬)的合成
在上述工序2－2中，使用2－甲基四氢呋喃与甲苯的混合溶液(2－甲基四氢呋喃：甲苯＝1：1)代替2－甲基四氢呋喃，得到化合物2(收率：68％、Z体：E体＝4.3：1)。此外为与上述工序2－2同样的方法。
工序2－6 化合物2(奥培米芬)的合成
在上述工序2－2中，使用2,4,6－三氯苯酚(2.0eq)代替氯化钾(4.0eq)及邻氯苯酚(2.0eq)，得到化合物2(收率：64％、Z体：E体＝4.8：1)。此外为与上述工序2－2同样的方法。
工序2－7 化合物2(奥培米芬)的合成
在上述工序2－2中，使用对氯苯酚(2.0eq)代替氯化钾(4.0eq)及邻氯苯酚(2.0eq)，得到化合物2(收率：61％、Z体：E体＝4.8：1)。此外为与上述工序2－2同样的方法。
实施例2
奥培米芬的制造方法2
[化学式35]
工序1－1 化合物5的合成
在氮氛围下，使化合物3(2.97g、15mmol)、化合物4(2.53g、15mmol)、锌(3.73g、57mmol)及氯化钾(4.25g、57mmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(15mL)中。减压后，重复进行5次氮置换。在0度下，用30分钟加入四氯化钛(3.14ml、28.5mmol)后，在室温下搅拌20分钟，在50度搅拌2小时。自然冷却后加入浓盐酸(6.1g)、水(16mL)，滤出不溶物后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣(7.18g)中的一部分(331mg)取出。用柱色谱纯化，得到化合物5(160mg，Z：E＝5.7：1)。在剩余残渣中加入甲醇－水而析出固体后过滤，得到化合物5的粗产物(4.98g)。(定量值：69.2％、Z：E＝5.7：1)
工序1－2 化合物5的合成
在氮氛围下，使化合物3(14.87g、75.0mmol)、化合物4(12.65g、75.0mmol)及锌(18.64g、285mmol)悬浮于2－甲基四氢呋喃(149mL)。减压后，重复进行5次氮置换。在0度下用约2小时加入四氯化钛(26.48g、140mmol)后，在50度下搅拌3小时。自然冷却后，加入浓盐酸(30.34g)、水(80.01g)，滤出不溶物后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤3次，得到有机层(359.9g)。将该有机层分开，馏去一部分(119.69g)的溶剂。重复进行2次在残渣中加入甲醇并减压馏去溶剂的操作。然后，加入甲醇(33mL)/水(13.5mL)而析出固体后，过滤，从而得到化合物5的粗产物(4.599g)。(定量值：46.6％、Z：E＝19：1)
工序2－1 化合物6的合成
将化合物5的粗产物(4.98g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入2-溴乙酸甲酯(1.69mL、17.9mmol)及碳酸钾(3.08g、22.31mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到化合物6的粗产物(6.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.92(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(s,3H),4.50(s,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.08-7.43(m,10H).
工序2－2化合物6的合成
将化合物5(200mg、0.597mmol、Z：E＝20：1)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入2-溴乙酸甲酯(67.8μL、0.717mmol)、碳酸钾(99mg、0.717mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残渣用柱色谱纯化，得到化合物6(243mg、quant、Z：E＝20：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.92(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(s,3H),4.50(s,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.08-7.43(m,10H).
粉末X射线衍射图案的测定
各实施例所得到的晶体的粉末X射线衍射测定按照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法、在以下的测定条件下进行。
(装置)
Rigaku公司制MiniFlex600
(操作方法)
对于试样，在以下的条件下进行测定。
测定法：反射法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：15mA
管电压：40Kv
试样板：无反射试样板、硅
扫描速度：20.000°/分钟
扫描范围：4.000～40.0000°
取样宽度：0.0200°
晶体通过各衍射角或面间隔的值来表征(dsinθ＝nλ：n表示整数，d表示面间隔(单位：埃)，θ表示衍射角(单位：度))。
将粉末X射线衍射的结果示于表1及图1。
主峰的衍射角：2θ＝18.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.6°±0.2°
[表1]
工序3－1 化合物2(奥培米芬)的合成
将化合物6的粗产物(6.05g)溶解于四氢呋喃(30mL)、甲醇(30mL)，在0度下加入硼氢化钠(1.13g、29.7mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，取出所得到的残渣(8.06g)中的一部分(335mg)，用柱色谱纯化，得到化合物2 142mg，Z：E＝7.8：1)。重复2次在剩余的残渣中加入甲醇－水而析出固体后过滤的操作，从而得到化合物2(2.42g)。
工序3－2 化合物2(奥培米芬)的合成
将化合物6(100mg、0.246mmol、Z：E＝20：1)溶解于四氢呋喃(1mL)及甲醇(1mL)的混合液，在0度下加入硼氢化钠(18.6mg、0.492mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣用柱色谱纯化，得到化合物2(93mg、quant、Z：E＝20：1)。
工序3－3 化合物2(奥培米芬)的合成
将化合物6(13.08g，32.14mmol)溶解于四氢呋喃(65.4mL)，加入硼氢化钠(2.43g，64.29mmol)。在室温下，一边搅拌一边用2小时加入甲醇(7.80mL，192.9mmol)，进一步搅拌30分钟。在反应液中加入1mol/L盐酸(78.5mL)，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并后的有机层用水洗涤2次并用饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到化合物2的粗产物(11.98g，Z：E＝218：1)。重复进行2次利用甲醇－水使该粗产物析出固体并过滤的操作，从而得到化合物2(10.97g，仅Z体)。
产业上的可利用性
通过使用本发明，可以高效制造奥培米芬及其中间体。
附图说明
图1：示出实施例2的工序2－1所得到的化合物的晶体的粉末X射线衍射图案和其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角[2θ、单位：°]。

Claims (28)

1.一种由式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(II)表示的化合物在路易斯酸存在下与由式(III)表示的化合物反应，
式中，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝、四氯化钛、四氯化锡或三氟化硼。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，X为氯。
5.一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下与由式(VI)表示的化合物反应，
式中，R1与上述含义相同，
式中，R1为氢、或者、取代或未取代的烷基。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，碱金属盐为氯化钾。
7.根据权利要求5或6所述的制造方法，其中，取代酚的取代基为选自由氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基及硝基组成的组中的1种以上取代基。
8.根据权利要求5或6所述的制造方法，其特征在于，在邻氯苯酚的存在下进行反应。
9.根据权利要求5～8中任一项所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为氯化钛化合物。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为四氯化钛。
11.根据权利要求5～10中任一项所述的制造方法，其中，还原剂为锌、铜、锂、镁、铝、氢化铝锂或三乙胺。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，还原剂为锌。
13.根据权利要求5～12中任一项所述的制造方法，其特征在于，在含有2－甲基四氢呋喃的溶剂中进行反应。
14.根据权利要求5～12中任一项所述的制造方法，其特征在于，在2－甲基四氢呋喃及甲苯的混合溶剂中进行反应。
15.根据权利要求5～14中任一项所述的制造方法，其中，R1为氢。
16.根据权利要求5～14中任一项所述的制造方法，其中，R1为取代烷基，该取代烷基为由式－CH2CH2OR2表示的基团，式中，R2为氢或保护基。
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中，R2为苯甲酰基。
18.根据权利要求5～14、16或17中任一项所述的制造方法，其中，包含通过权利要求1～4中任一项所述的制造方法制造由式(VI－1)表示的化合物的工序，
19.一种纯化方法，其特征在于，将含有由(IV)表示的化合物的粗产物用甲醇/水＝4/2～4/1的混合溶剂纯化，
式中，R1与权利要求5中含义相同。
20.一种制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物及2)还原剂的存在下与由式(VI)表示的化合物反应，得到由式(IV)表示的化合物，用甲醇/水＝4/2～4/1的混合溶剂进行纯化，
式中，R1为氢、或者、取代或未取代的烷基，
式中，R1与上述含义相同。
21.一种由式(VII)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(X)表示的化合物与硼氢化钠反应，
式中，R3为取代或未取代的烷基、或者、取代或未取代的芳香族碳环式基。
22.根据权利要求20所述的制造方法，其中，R3为取代或未取代的烷基。
23.一种由式(VII)表示的化合物的制造方法，其包含权利要求5～18中任一项的制造方法，
24.一种式(X’)表示的化合物，
25.一种由式(X’)表示的权利要求24所述的化合物的晶体，
26.根据权利要求25所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角度(2θ)：18.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.6°±0.2°处具有峰。
27.根据权利要求25所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角度(2θ)：8.8°±0.2°、18.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°及26.4±0.2°处具有峰。
28.根据权利要求25所述的晶体，其中，通过与图1基本上一致的粉末X射线衍射谱来表征。
CN201580060211.7A 2014-09-16 2015-09-15 三苯基丁烯衍生物的制造方法 Pending CN107074722A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014187228 2014-09-16
JP2014-187228 2014-09-16
PCT/JP2015/076165 WO2016043189A1 (ja) 2014-09-16 2015-09-15 トリフェニルブテン誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107074722A true CN107074722A (zh) 2017-08-18

Family

ID=55533226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580060211.7A Pending CN107074722A (zh) 2014-09-16 2015-09-15 三苯基丁烯衍生物的制造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170297999A1 (zh)
EP (1) EP3181545B1 (zh)
JP (1) JPWO2016043189A1 (zh)
KR (1) KR20170054417A (zh)
CN (1) CN107074722A (zh)
BR (1) BR112017004891A2 (zh)
CA (1) CA2962186A1 (zh)
ES (1) ES2967311T3 (zh)
MX (1) MX2017003290A (zh)
WO (1) WO2016043189A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137457A (zh) * 2016-03-15 2018-06-08 盐野义制药株式会社 苯氧乙醇衍生物的制造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409538B (zh) * 2021-12-29 2023-09-26 湖北工业大学 一类苯甲酸烯丙酯化合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1399622A (zh) * 1999-11-16 2003-02-26 霍尔莫斯医疗有限公司 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性***受体调制剂的用途
CN101636372A (zh) * 2007-02-14 2010-01-27 霍尔莫斯医疗有限公司 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
US20120053341A1 (en) * 2010-04-30 2012-03-01 Transitions Optical, Inc. Photochromic materials that include 6-amino substituted indeno-fused naphthopyrans
CN102770402A (zh) * 2010-01-19 2012-11-07 坎布雷卡尔斯库加公司 制造二苯甲酮衍生物的新方法
WO2014060640A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US5532416A (en) * 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
JPH05271130A (ja) * 1992-01-30 1993-10-19 Idemitsu Petrochem Co Ltd （ペルフルオロデカリン）カルボン酸エステル体、その製造方法及び（ペルフルオロデカリン）アルコール体の製造方法
DE4212628A1 (de) * 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
JP4079505B2 (ja) * 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
SI21655A (sl) * 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
CA2707447C (en) * 2007-12-26 2016-03-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl-substituted 6-membered ring derivative
CN104030896A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1399622A (zh) * 1999-11-16 2003-02-26 霍尔莫斯医疗有限公司 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性***受体调制剂的用途
CN101636372A (zh) * 2007-02-14 2010-01-27 霍尔莫斯医疗有限公司 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
CN102770402A (zh) * 2010-01-19 2012-11-07 坎布雷卡尔斯库加公司 制造二苯甲酮衍生物的新方法
US20120053341A1 (en) * 2010-04-30 2012-03-01 Transitions Optical, Inc. Photochromic materials that include 6-amino substituted indeno-fused naphthopyrans
WO2014060640A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137457A (zh) * 2016-03-15 2018-06-08 盐野义制药株式会社 苯氧乙醇衍生物的制造方法
CN108137457B (zh) * 2016-03-15 2022-09-06 盐野义制药株式会社 苯氧乙醇衍生物的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3181545A4 (en) 2018-08-01
MX2017003290A (es) 2017-06-21
EP3181545C0 (en) 2023-11-01
EP3181545B1 (en) 2023-11-01
KR20170054417A (ko) 2017-05-17
US20170297999A1 (en) 2017-10-19
EP3181545A1 (en) 2017-06-21
JPWO2016043189A1 (ja) 2017-06-29
CA2962186A1 (en) 2016-03-24
WO2016043189A1 (ja) 2016-03-24
ES2967311T3 (es) 2024-04-29
BR112017004891A2 (pt) 2017-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101193880B (zh) 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成
WO2014106957A1 (ja) 非対称Ｓｉローダミン及びロドールの合成
CN105111048B (zh) 使用二氧化硒制备2,2’‑联苯酚的方法
JP2015532309A (ja) オスペミフェンの製造方法
CN107074722A (zh) 三苯基丁烯衍生物的制造方法
CN107540655A (zh) 一种新的制备s‑（全氟烷基）‑二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法
KR101005969B1 (ko) 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법
ES2546487T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético
JP6912143B2 (ja) ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法
CA2929940A1 (en) Process for fluorinating compounds
Peng et al. Pd (0)/iodide salt-mediated Heck reaction of aryl nonaflates: Application to the synthesis of 2-(1-alkenyl) phenylphosphonates
Mbatia et al. Iodination of anilines and phenols with 18-crown-6 supported ICl 2−
JP5899110B2 (ja) ジアリール誘導体の製造方法、新規ビナフチル誘導体、アレーン誘導体の製造方法、及び新規アレーン誘導体
Egami et al. Mechanistic study on a unique SN2′-type reaction of allylic alcohols with organolithium reagent accelerated by a proximal trifluoromethyl group
Fedotov et al. Synthesis and acid-catalyzed transformations of solvomercuration adducts of 2-nitrobenzylcyclopropane. First stable metalated 1-oxo-3, 4-dihydro-1 H-2, 1-benzoxazinium ions
EA015300B1 (ru) Синтез замещённых флуоренов
JP2006232757A (ja) フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法
JP2015174853A (ja) ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法
CN103333092B (zh) 一种1-苯硫基-2-萘酚化合物的合成方法
JP2005134365A (ja) 光学活性ビナフチル化合物からなるｎｍｒ用キラルシフト試薬
CN108137457A (zh) 苯氧乙醇衍生物的制造方法
IT202000009970A1 (it) Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
FI82442B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylpropionsyra- magnesiumhalogenidkomplex och dess anvaendning vid framstaellning av 2-arylpropionsyra.
JP2022512691A (ja) 金属錯体、中間体、その製造方法および使用
JP2019135225A (ja) 一塩化ヨウ素の塩酸溶液による芳香環のヨウ素化

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1242296

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170818

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1242296

Country of ref document: HK