JP4138886B2 - 2−アミノ−4−(4−フルオルベンジルアミノ)−1−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態ならびにその製造法 - Google Patents
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Description
の化合物2−アミノ−4−(4−フルオルベンジルアミノ)−1−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態、その製造法および該変態の医薬品への使用に関する。
式Iの化合物およびその製造は、ドイツ連邦共和国特許第4200259号明細書に記載されている。
この化合物は、例えば抗痙攣作用、抗発熱作用および鎮痛作用を有しており、したがって医薬製剤に使用されてもよい。
しかし、式Iの化合物を結晶させる場合には、結晶の大きさおよび形に関連して、部分的に極めて異なる混合性生物が得られる。結晶変態の混合物は、医薬製剤にとって重大な問題を表わす。殊に、高い作用物質含量を有する剤形の場合には、物理的な不均一性は、一定のガレン製薬の製造条件の厳守に対して不利に作用する。
他面、最終製品の安定性、純度および均一性における著しい変動が起こる可能性があり、したがって作用物質の製薬学的品質に対する要件は、十分に満たすことができていない。
従って、式Iの化合物を単一の結晶形で製造することは、極めて重要なことである。
それによって、本発明は、製薬学的要件に相応する単一の結晶形で式Iの化合物を提供するという課題に基づくものである。
ところで、意外なことに、式Iの化合物は、3つの異なる純粋な結晶変態で製造されうることが見い出された。それによって、式Iの物理的に均一な化合物は、製薬学的完成製品の製造に提供されてもよい。
3つの変態、A、BおよびCと呼ばれる、は、異なる物理化学的性質を有している。
式Iの化合物のこの3つの変態を同定するために、それぞれ特性を示すX線回折図が採用される。
更に、変態は、DSC曲線(Differential Scanning Calorimetrie示差走査熱分解)が異なり、部分的には、IRスペクトルにおいてもそれぞれの典型的な結晶形によって区別される。
図1によるX線回折図は、CuKα−放射線を用いての粉末回折計により評価された。
図2によるDSC曲線に対する記載は、10K/分の加熱速度に関連する。記載された温度は、それぞれ強度の最大の状態を示す。
形成されたIR−スペクトル(図3a、図b、図c)は、KBr−圧縮成形体で吸収される。
変態Aは、次のことによって特徴付けられている:
− X線回折図、この場合別の2つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に6.97°2θ(12.67Å)、18.02°2θ(4.92Å)および19.94°2θ(4.45Å)の際に観察される。
− DSC曲線内で約142℃の際の変態Bの溶融効果内での約97℃(最大)の際の吸熱A−B−転移効果、
− 3421cm−1(ν N−H)、3376cm−1(ν N−H)、1703cm−1(ν C=O)および886cm−1(γ C−H)の際の強力な振動バンドによる別の2つの変態によって区別されるIRスペクトルならびに
− 主に殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶。
変態Bは、次のことによって特徴付けられる:
− X線回折図、この場合別の2つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に15.00°2θ(5.90Å)、19.29°2θ(4.60Å)および19.58°2θ(4.53Å)の際に観察される。
− DSC曲線内で約142℃の際の溶融効果内での熱的効果の欠失および
− 主に長い板状ないし茎状の結晶。
変態Cは、次のことによって特徴付けられる:
− X線回折図、この場合別の2つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に9.70°2θ(9.11Å)および21.74°θ(4.09Å)の際に観察される。
− DSC曲線内で約130℃と約142℃の際の変態Bの溶融効果との間の、変態Bへの相転移と関連する2つの吸熱効果および
− 主に板状の結晶。
化合物Iの3つの変態の製造は、次の方法により行なうことができ、この場合条件の維持は、特に重要である。
変態は、式Iの化合物の粗製生成物から得ることができるかまたは変態の転移によって得ることもできる。
変態Aの製造:
変態Aは、溶剤中での攪拌によって変態BおよびCから得ることができる。
変態Aの結晶化は、特に化合物Iの過飽和の溶液をプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で攪拌することによって行なわれる。
プロトン性溶剤として低級アルコール、例えばエタノール、2−プロパノール、n−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性の溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる。
有利には、結晶化は、低級アルコールの存在で行なわれる。
溶液からの結晶化は、−20℃〜110℃の温度範囲内で行なわれる。殊に、一定の溶剤中、例えばn−ブタノール中で純粋な変態Aの結晶化は、110℃までの温度で行なうことができる。有利には、純粋な変態Aは、20℃〜50℃の温度範囲内での結晶化によって得られる。
変態Bの製造:
化合物Iの飽和溶液から、緩徐な冷却下に変態Bの結晶化が行なわれる。
溶剤としてプロトン性溶剤、例えば水または非プロトン性溶剤、例えばトルオールが使用されてもよい。
有利に、結晶化は、トルオールの存在で行なわれる。
溶液からの結晶化は、50℃〜110℃の温度範囲内で行なうことができるが、しかし、有利には、80℃〜100℃の温度範囲内で行なうことができる。
また、変態Bは、特に80℃を上廻る温度で変態Aからの熱的相転移によって得ることもできる。
変態Cの製造:
プロトン性溶剤中、例えばエタノール中および2−プロパノール中または非プロトン性溶剤中、例えばトルオール中の化合物Iの飽和溶液から、緩徐な冷却下に30℃〜80℃の温度で変態Cが晶出する。
特に、溶液からの結晶化は、50℃〜70℃の温度で行なわれる。
化合物Iの全ての前記変態は、製薬学的要件を満足させるガレン製薬形での投与のために加工されることができる。
更に、本発明は、製薬学的製剤の製造のための化合物Iの変態A、BおよびCの使用に関する。本発明は、殊に作用に富んだ抗てんかん剤および神経保護剤に関する。
製薬学的製剤は、一般に使用投与量として化合物Iの少なくとも1つの変態10mg〜200mgを含有することができる。好ましい使用形は、錠剤である。
式Iの化合物の変態は、常法で製薬学的製剤に適した担持剤および/または助剤と一緒に加工することができる。
殊に、化合物Iの変態Aは、ガレン製薬的な後加工に好ましい性質を示す。
− 結晶構造は、約80℃まで安定である。また、60℃までの温度および70%までの相対空気湿度の際の長時間の貯蔵後に、格子の転移は観察されない。
− 変態Aは、溶剤、例えば水、エタノール、アセトンまたはトルオールとの接触の際に格子の転移を蒙らない。
− 殆んど等軸晶系ないし短い柱状晶系の結晶形は、ガレン製薬的加工にとって有利な粒状物質組織を生じる。
変態BおよびCは、特殊な剤形、例えばカプセル剤および乾燥アンプル剤に有利に使用されることができる。即ち、例えば微粒状で、しかも特に迅速に溶解する結晶の変態Cの際に観察される好ましい形成は、乾燥アンプル剤の製造に対する利点を有することができる。
個々の変態のための製造法は、実施例につき詳細に説明される:
例1
変態A
16 lの溶解容器中で、エタノール7.0 l中の化合物I 2.34kgおよび活性炭0.16kgを攪拌しながら加熱によって溶解する。この溶液を熱時に圧力フィルターを介して攪拌しながら冷却された32 lの結晶化容器中でエタノール0.5 lを用いて、結晶化容器中の内部温度が45℃未満に維持されるような程度に濾過する。次に、熱いエタノール0.75 lを用いて溶解容器から圧力フィルターを経て結晶化容器中に洗浄し、懸濁液を迅速に冷却する。
この懸濁液を5℃〜12℃で0.5時間さらに攪拌し、不活性条件下で吸引濾過する。生成物を3回冷却されたエタノール1.2 lずつで洗浄する。引続き、結晶を真空乾燥箱中で50℃〜55℃で質量が一定になるまで乾燥させる。純粋な変態A 2.04kg(理論値の87%)が得られる。
例2
変態A
変態C2gを室温でエタノール6ml中で2日間攪拌する。定量的に変態Aが得られる。
例3
変態A
変態BまたはC5gを室温でトルオール50ml中で2日間攪拌する。定量的に変態Aが得られる。
例4
変態A
変態B3gを室温でアセトン1.5ml中で2日間攪拌する。定量的に変態Aが得られる。
例5
変態A
化合物I 10gをn−ブタノール5ml中で加熱しながら溶解する。この溶液を105℃〜110℃で結晶させ、20℃に冷却し、結晶をn−ブタノールを用いての吸引濾過後に洗浄する。定量的に変態Aが得られる。
例6
変態B
化合物I 10gをトルオール20mlと一緒に還流時に短時間加熱し、かつ溶解する。この溶液を90℃〜100℃で結晶させ、吸引濾過し、トルオール5mlを用いて洗浄する。乾燥後、針状結晶9.8g(理論値の98%)が得られる。
例7
変態B
変態Aの物質10gを100℃で8時間乾燥箱中で貯蔵する。定量的に変態Bが得られる。
例8
変態C
32 lの溶解容器中で、化合物I 3.0kgを活性炭0.2kgの添加後に攪拌しながら加熱することによってイソプロパノール19.6 l中に溶解する。この溶液を熱時に圧力フィルターを介して32 lの結晶化容器中で、結晶化容器中の内部温度が60〜65℃で維持されるような程度に濾過する。引続き、熱いイソプロパノール2.5 l(約70℃)を用いて溶解容器から圧力フィルターを経て結晶化容器中に洗浄する。60℃〜65℃で結晶化を開始させた後に、さらに攪拌する。形成された懸濁液を迅速に冷却し、5℃〜12℃でさらに攪拌し、不活性条件下で吸引濾過する。結晶を3回冷却されたイソプロパノール2.5 lずつで洗浄する。
引続き、結晶を50℃〜55℃で真空下に質量が一定になるまで乾燥させる。変態Cでの作用物質 2.64kg(理論値の88%)が得られる。
Claims (19)
- X線回折図によって特性決定され、その際に2つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に15.00°2θ(5.90Å)、19.29°2θ(4.60Å)および19.58°2θ(4.53Å)の際に観察される化合物Iの変態B。
- X線回折図によって特性決定され、その際に別の2つの変態の反射とは一緒に起こらない反射は、特に9.70°2θ(9.11Å)および21.74°2θ(4.09Å)の際に観察される化合物Iの変態C。
- 請求項1記載の変態Aの製造法において、化合物Iの過飽和の溶液からプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤中で純粋な結晶形を晶出させることを特徴とする、請求項1記載の変態Aの製造法。
- 溶液からの結晶化を−20℃〜110℃の温度で実施する、請求項4記載の変態Aの製造法。
- 溶液からの結晶化を20℃〜50℃の温度で実施する、請求項5記載の変態Aの製造法。
- プロトン性溶剤として低級アルコールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる、請求項4、5または6記載の変態Aの製造法。
- プロトン性溶剤としてエタノール、2−プロパノールまたはn−ブタノールを使用することができ、双極性の非プロトン性溶剤としてアセトニトリルまたはアセトンを使用することができ、かつ非極性の溶剤としてトルオールを使用することができる、請求項7記載の変態Aの製造法。
- 低級アルコールを溶剤として使用する、請求項7または8記載の方法。
- 変態BおよびCの物質をプロトン性、双極性の非プロトン性または非極性の溶剤を用いて室温で処理する、請求項1記載の変態Aの製造法。
- プロトン性また非極性の溶剤中で化合物Iの飽和溶液から純粋な結晶形を80℃を上廻る温度で晶出させる、請求項2記載の変態Bの製造法。
- プロトン性溶剤として水を使用し、非極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項11記載の変態Bの製造法。
- 変態Bを熱的相転移によって製造する、請求項2記載の変態Bの製造法。
- 変態Bを変態Aから80℃を上廻る温度で製造する、請求項13記載の変態Bの製造法。
- プロトン性または非極性の溶剤中で化合物Iの飽和溶液から純粋な結晶形を50℃〜70℃の温度で晶出させる、請求項3記載の変態Cの製造法。
- プロトン性溶剤としてエタノールまたはプロパノールを使用し、非極性の溶剤としてトルオールを使用する、請求項15記載の変態Cの製造法。
- 溶液からの結晶化を60℃〜70℃の温度で実施する、請求項15記載の変態Cの製造法。
- 製薬学的製剤を製造するための化合物Iの変態A、BおよびCの使用。
- 化合物Iの変態A、BまたはCおよび場合により担持剤および/または助剤を含有する医薬品。
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