CN107362166B - 四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物在制药中的应用 - Google Patents

四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种以四氢吡啶并[4,5‑]噻吩并[2,3‑]嘧啶‑4(3)‑酮类化合物为活性成分的药物组合物，及其在制备Wee1小分子抑制剂中的应用。Wee1激酶作为肿瘤治疗的候选药物靶点，其抑制剂联合某些化疗药物可增强其抗肿瘤活性。至今，仅有1个Wee1小分子抑制剂进入临床试验阶段，经体外抗肿瘤活性筛选表明，本发明的化合物对五种不同的肿瘤细胞株均显示出良好的抑制活性。能用于开发新的Wee1小分子抑制剂，为肿瘤治疗领域提供一种新的选择，具有很好的应用价值。

Description

四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物在制 药中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物和药物组合物在制备用于抑制Wee1激酶过度表达的抗癌药物中的应用。该化合物对肿瘤细胞株具有抑制作用，可作为研制新型抗肿瘤药物的先导化合物。
背景技术
Wee1蛋白激酶首先在裂殖酵母细胞中发现，属于丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶家族，高度保守并广泛存在于真核生物中。它是一种细胞周期调节蛋白，主要在细胞周期的S期或G2/M期被激活。它能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclinB)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。Wee1蛋白激酶通过3个细胞检查点的作用调控有丝***，即细胞G2/M期检查点、细胞大小检查点和细胞DNA损伤检查点。研究显示，在多类恶性肿瘤细胞中都检测到Wee1激酶存在过表达，表明了Wee1激酶是癌症治疗的一个候选靶点。
目前，基于Wee1激酶的抑制剂主要有三种，分别是MK-1775，PD0407824，PD0166285。其中MK-1775联合其他化疗药物治疗卵巢癌，目前处于临床Ⅱ期研究阶段，而PD0166285和PD0407824抑制剂还未在患者中进行实验。Wee1抑制剂通过抑制Wee1的活性而发挥抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞从S期或G2期提前进入M期，不能完成DNA的合成和修复，表现为细胞组蛋白合成异常，二极纺锤体形成障碍，染色体分散存在，最终退出有丝***，引发细胞调亡，称作“有丝***灾难”。Wee1的一些抑制剂已应用到临床阶段，在抗肿瘤治疗中初步展示了广阔的应用前景，Wee1激酶抑制剂与DNA抑制药物的联合使用很可能是对抗癌症的一种更有效的治疗策略。因此，发现更高效，特异性更强的Wee1小分子抑制剂在肿瘤治疗中具有重大现实意义。因此，有必要寻找更高效，特异性强的Wee1小分子抑制剂。目前，在癌症治疗中，未见该类化合物的研究报道。
目前，现有技术中未见有关于四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该化合物及其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用报道。
发明内容
本发明旨在提供一种四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)，含有治疗癌症有效量的化合物1及药用载体或赋形剂的药物组合物，化合物1及药物组合物的制备方法，化合物1或其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
药物组合物，其中含有治疗有效量的下述结构式所示的四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐，和至少一种药学上可接受的载体，
Figure BDA0001366546320000021
如所述的药物组合物，其中所述的化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类(1)的药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐。
本发明同时提供了化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。
以及，化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
此外，本发明还提供了所述的药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。
以及，所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
如所述的应用，其中所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
本发明化合物经生物活性试验，测得对白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌五种肿瘤细胞株的IC50。结果表明化合物1具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。
本发明化合物用作药物上时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选0.5％～95％的本发明化合物，其余为药学上可以接受的盐，或对人和动物无毒的可药用载体和/或赋形剂。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊、溶液、糖浆、滴丸等。
注射可用其固体或液体制剂，如粉针剂、溶液形注射剂等。
附图说明：
图1为化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)对五种不同肿瘤细胞株的IC50抑制图。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明的实质，下面结合附图，就本发明式(1)化合物1及其生物活性结果来说明它在医药领域的应用。
实施例1：
本发明化合物购自荷兰specs公司(网址：http://www.specs.com/)，其库中编号为：AO-476/42169315。
实施例2：
本发明化合物1对五种不同肿瘤细胞株的半数生长抑制浓度IC50的测定：
1、实验原理及步骤
MTS为MTT类似物，活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，可直接溶解于培养基中。检测时，只需将少量的CellTiter
Figure BDA0001366546320000031
Aqueous One Solution reagent直接加入培养板孔的培养基中，孵育1-4h，然后以酶标仪读取490nm的吸光度值。该化合物的光密度OD(490nm)值与活细胞数目成正比。检测以顺铂和紫杉醇作为阳性对照。化合物的IC50值通过浓度效应生长曲线计算确定。
室温，静止90分钟，完全融化CellTiter
Figure BDA0001366546320000043
Aqueous One Solution reagent。选择最适细胞浓度的五种不同肿瘤细胞株，包括HL-60，SMMC-7721，A-549，MCF-7和SW480。分别铺入96孔培养板中，每孔100μL，37℃，5％CO2的环境下孵育24h，分别加入20μLCellTiter
Figure BDA0001366546320000041
Aqueous One Solution reagent后继续孵育2h，在490nm读取吸光度值。并设置阳性对照组顺铂和紫杉醇。
2、试剂及仪器
试剂：CellTiter
Figure BDA0001366546320000044
AQueous One Solution Cell Proliferation Assay
仪器：CO2培养箱(Thermo)，超净工作台(Thermo)，化学发光酶标仪(Thermo)
3、实验结果
1)抑制率：抑制率＝(1-A样品/A阳性对照)*100％
化合物1的抑制活性如图1、表1所示，其中百分数表示化合物反应浓度为50μM时对五种不同肿瘤细胞株的抑制率。
表1化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)
Figure BDA0001366546320000042
实施例3：
化合物1，加入4％的硫酸乙醇溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成硫酸盐化合物1。
实施例4：
化合物1，加入4％的盐酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成盐酸盐化合物1。
实施例5：
化合物1，加入4％的酒石酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成酒石酸盐化合物1。
实施例6：
化合物1，加入4％的柠檬酸溶液，pH＝4，过滤，干燥，制成柠檬酸盐化合物1。
实施例7：
胶囊剂：化合物1或实施例2-5所得的盐10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg。
制备方法：将化合物或其盐与助溶剂混和，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。

Claims (3)

1.药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌， 其中含有治疗有效量的下述结构式所示的四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐，和至少一种药学上可接受的载体，
Figure FDA0002499834150000011
2.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类(1)的药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐。
3.化合物四氢吡啶并[4,5-]噻吩并[2,3-]嘧啶-4(3)-酮类化合物(1)或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
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