CN107207463B - 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐：其中：式(II)是指芳香族环，其中V为C或N，并且当V为N时，Q为N或O，前提条件是当Q为O时，R”不存在；R’独立地表示氢原子或选自以下的基团：(C1‑C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、–COOR1基团、–NO2基团、‑NR1R2基团、吗啉基或吗啉基团、N‑甲基哌嗪基基团、(C1‑C3)氟代烷基基团、‑O‑P(＝O)‑(OR3)(OR4)基团、(C1‑C4)烷氧基基团和–CN基团，并且可以进一步为选自以下的基团：

Description

用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及有效地用于治疗和/或预防炎性疾病的新型喹啉衍生物的鉴定，以及喹啉衍生物对炎性疾病的新型治疗用途。
本发明还涉及与这种炎性疾病有关的生物标志物领域。
背景技术
炎症是免疫***对组织损伤和感染的保护性应答。但是，在一些情况下，炎性应答可以损伤肌体。在急性期，炎症表征为疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。存在多种影响全世界成千上万的人的炎性状况。
事实上，炎性疾病包括多种状况，包括与自身免疫疾病有关的炎性疾病、中枢神经***(CNS)的炎性疾病、关节炎疾病、炎性消化道疾病和炎性皮肤。其中，炎性肠病、类风湿性关节炎和多发性硬化是特别受到关注的。
炎性肠病(IBD)是一种复杂的多因素疾病(and Cerar,2012)。其通常是指溃疡性结肠炎(UC)和Crohn疾病(CD)，它们为涉及肠的炎症的2种慢性状况。IBD在发达国家是普通的，在北欧地区，多至每200位个体有1位受到这些疾病的影响。患有IBD的患者展现出对于医生而言的多种临床挑战问题。DSS诱导的结肠炎与不同促炎细胞因子(包括TNFalpha和IFNgamma)的上调节有关。近来，已经显示，在患有活性UC的小儿患者中，miR-124受到特异性的下调节，从而导致转录因子3(STAT3)的转导子和激活子表达、以及其下游靶物(其中有促炎细胞因子)的转录激活的水平升高(Koukos et al.；Gastroenterology；145(4):842-52:2013)。然而，尽管近来取得了进展，但是仍需要具有快速起效以及用于增强的保持长效缓解的能力的安全的、良好耐受的治疗。
类风湿性关节炎(RA)是最常见的自身免疫疾病，并且患病率为全世界人口的大约0.3至1％，而且通常与活动力降低、社会依赖性增加和工作障碍有关。RA是影响关节内膜组织(被称为滑膜)的***性炎性疾病。类风湿性关节炎滑膜组织表征为成纤维样滑膜细胞(FLS)在内膜衬里层中过度增殖，以及内衬下巨噬细胞、T细胞和B细胞、以及其他促进骨和软骨的炎症和损坏的炎性细胞的浸润。促炎细胞因子(特别是肿瘤坏死因子alpha(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)和-6(IL-6)，其主要由滑液巨噬细胞产生)的关节内和***性表达例如通过有助于RA FLS的过度增殖而在RA的发病机理中起重要作用。通常使用称为缓解疾病的抗风湿性药品(DMARD)的一组小分子药品来治疗RA患者。DMARD以某种方式抑制肌体的过于活跃的免疫和/或炎性***，由此减缓疾病的进程。对DMARD不产生应答的RA患者使用诸如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂之类的生物试剂来治疗。然而，即使TNF拮抗剂有效地用于大约三分之二的患者中，但是应答患者通常在5年内变成无应答的。因此，需要备选治疗方法。值得注意的是，在RA成为慢性之前的早期阶段，针对RA患者设计的新型治疗方法受到特别关注。
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性炎性疾病，中枢神经***的脱髓鞘疾病，其破坏髓磷脂、少突细胞和轴突。MS表征为多病灶炎症以及巨噬细胞和致脑炎T细胞在中枢神经细胞中的浸润。在整个中枢神经细胞中都可以发现小神经胶质细胞，并且其参与CNS炎性应答的发作和进展。当小神经胶质细胞被激活时，其通过产生神经毒素、炎性细胞(炎性蛋白质-10、巨噬细胞炎性蛋白质-1、巨噬细胞炎性蛋白质-2、C-C趋化因子配体19、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-2)和产生抗体的免疫细胞而高度破坏CNS的功能。小神经胶质细胞指导这样的炎性应答，其可以导致脑和脊髓被对抗外来入侵者的免疫细胞以及破坏髓磷脂蛋白质的T细胞浸润。在炎症过程中，在CNS中出现外周巨噬细胞，并且这些细胞具有高度激活的表现型，高效地刺激致脑炎T细胞的扩张，并且认为这些细胞有助于神经元组织的破坏。
MicroRNA(miRNA)作为最广泛的非编码组是一类大约22nt非编码RNA，其通过与靶mRNA转录物的非翻译区(UTR)结合而抑制基因的表达(Lai et al.,Nature Genetics,vol.30,no.4,pp.363–364,2002；Bartel et al.,Cell,vol.136,no.2,pp.215–233,2009)。miRNA基因代表已知的真核基因组的大约1-2％。预测表明每个miRNA可以靶向超过200个转录物，并且单一的mRNA可以受到多个miRNA的调节(LINDOW,DNA Cell Biol.,vol.26(5),p.339-351,2007)。miRNA由内源发夹形转录物形成，并且通过与靶mRNA的碱基配对而起作用，根据碱基配对的程度，导致mRNA的切割或翻译的阻抑。两种加工事件导致成熟miRNA形成：首先，新生的miRNA转录物(pri-miRNA)被加工成70个核苷酸前体(pre-miRNA)，其由核输出，并在细胞质中切割从而生成短的(长度为大约22个核苷酸)成熟的miRNA(LEE,EMBOJ.,vol.21,p；4663-4670,2002)。miRNA可以位于基因间或基因内。当位于基因间时，它们的表达与其他miRNA相配合作为一簇(Altuvia et al.,Nucleic Acids Research,vol.33,no.8,pp.2697–2706,2005,Ozsolak et al.,Genes and Development,vol.22,no.22,pp.3172–3183,2008)。当位于基因内时，即，定位于编码蛋白质的基因中(几乎在内含子中排除)，它们通常由与它们宿主基因相同的链来表达(Liu et al.,Cell Research,vol.18,no.10,pp.985–996,2008,Kim et al.,EMBO Journal,vol.26,no.3,pp.775–783,2007)并且处于相关的水平(Baskerville et al.,RNA,vol.11,no.3,pp.241–247,2005)。
目前已经显示一种miRNA(即，miR-124)的过表达会使炎性巨噬细胞失活，并将它们转化成小胶质细胞样细胞。据信miR-124通过靶向CEBPα(负责用于髓系细胞分化的转录因子)而抑制巨噬细胞的激活。静脉注射包含miR-124的脂质体可以显著地抑制临床EAE症状，并抑制致脑炎T细胞的浸润和炎性细胞形成CNS。
事实上，Ponomarev等人(“microRNA-124promotes microglia quiescence andsuppresses EAE by deactivating macrophages via the C/EBP-α-PU.1pathway”；Nature Medicine(2011)；17:1:64-71)表明miR-124作为小胶质细胞静息的重要调节因子并且作为单核细胞和巨噬细胞激活的调控因子而起作用。基于实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis(EAE))模型，本研究表明miR-124的表达模式在患有EAE的小鼠中受到调控(根据细胞类型而受到上调或下调)。
WO2010/151755还教导施用miR-124用于治疗中枢神经***(CNS)炎性疾病。
Sun等人(“microRNA-124 mediates the cholinergic anti-inflammatoryaction through inhibiting the production of pro-inflammatory cytokines”；CellResearch(2013)；23:1270-1283)还教导miR-124可以通过靶向STAT3和TACE而介导类胆碱能的抗炎作用。
另一方面，已经鉴定新型化合物，在本发明中还称为“喹啉衍生物”，但是用于不同的适应症。
参照如下，喹啉是下式所示的杂环芳香族有机化合物：
因此，“喹啉衍生物”包括取代的喹啉，例如单取代的或多取代的喹啉。
WO2010/143170教导了用于治疗与过早衰老有关的状况的化合物的用途。
WO2010/143169和WO2012/080953教导了用于治疗AIDS的化合物的用途。
WO2010/143168教导了用于治疗一系列癌症的化合物的用途。已经显示这些化合物能够纠正备选剪接的缺陷。
发明概述
目前已经发现，下文中式(I)所定义的化合物可以用于治疗和/或预防炎性疾病。
因此，本发明涉及下文定义的式(I)所示的化合物，用于治疗和/或预防炎性疾病。
具体而言，本发明涉及下文定义的式(I)所示的化合物，用于治疗和/或预防炎症和/或可以与所述的炎性疾病一起发生的炎症。
本发明还涉及至少一种miRNA(所述的至少一种miRNA为miR-124)作为生物标志物用于筛选喹啉衍生物以及具体而言的式(I)所示的化合物的体外或离体的用途，其中推定所述的喹啉衍生物以及具体而言的式(I)所示的化合物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
本发明进一步涉及如下文定义的式(Id)或(Ie)所示的化合物。
本发明进一步涉及包含式(Id)或(Ie)的至少一种化合物的药物组合物。
本发明还涉及在以下列表中选择的化合物：
-(8)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(9)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(10)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(11)8-氯代-N4-(2-吗啉乙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(13)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(14)8-氯代-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(15)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(16)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯代-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯代-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)8-氯代-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)8-氯代-N-(3-氟代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)N-(5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯代喹啉-2-胺
-(22)N2-(8-氯代喹啉-2-基)-N5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺
-(28)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(30)8-氯代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(31)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(32)8-氯代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(33)8-氯代-N-(4-吗啉丁基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(34)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(35)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(37)N1-(4,8-二氯代喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(38)4,8-二氯-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(39)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(40)8-氯代-N2-(2-吗啉乙基)-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(41)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(42)N1-(8-氯代喹啉-2-基)-N1-(2-吗啉乙基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(43)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(44)N1-(8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(46)8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉
-(47)4-(2-((8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(48)8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉
-(49)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(50)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉
-(51)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-喹啉-6-基]酯
-(52)磷酸单-[2-(8-氯代-喹啉-2-基氨基)-5-三氟甲氧基-苯基]酯
-(53)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-喹啉-6-基]酯
-以及它们的药物可接受的盐，以及更具体地选自上文定义的化合物(8)，(9)；(10)；(11)；(30)；(46)；(47)；(48)；(49)和(50)或它们的一种可药用的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(Id)或(Ie)所示的至少一种化合物，或者上文定义的化合物(8)、(9)、(10)、(11)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(28)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)和(53)中的一种，更具体地化合物(8)、(9)、(10)、(11)、(30)、(46)、(47)、(48)、(49)和(50)中的一种。
本发明进一步涉及用于增加真核细胞中miR-124的表达的体外或离体方法，其至少包括以下步骤：
a)提供真核细胞；
b)使所述的细胞与喹啉衍生物，并且特别是式(I)所示的化合物接触。
本发明进一步涉及筛选衍生化合物，并且特别是式(I)所示的化合物的体外或离体方法，其中推定所述的衍生化合物，并且特别是式(I)所示的化合物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病，所述的方法至少包括以下步骤：
a)提供真核细胞；
b)使所述的细胞与式(I)所示的化合物接触；
c)测量所述的细胞中miR-124的表达；以及
d)当在步骤c)中测量的miR-124的表达水平相对于参照值升高时，选择所述的候选物，推定所述的候选物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
附图简述
图1：葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型1——在下文定义的喹啉衍生物化合物(24)存在下，在DSS-小鼠模型上，在一段时间(天)内体重减轻的百分率的变化。体重减轻的百分率(％)在y-轴上示出。在第3天至第10天(x-轴)进行DSS处理。在第3天至第29天进行使用处于甲基纤维素(MC)中的喹啉衍生物、或者仅使用MC的填喂法。
图2：葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型2——在下文定义的喹啉衍生物化合物(24)存在下，在第二轮DSS后，在DSS-小鼠模型上，在一段时间(天)内体重减轻的百分率的变化。体重减轻的百分率(％)在y-轴上示出。从第12天开始，在5天(x-轴)内进行DSS处理。在第3天至第29天进行使用处于甲基纤维素(MC)中的喹啉衍生物、或者仅使用MC的填喂法。
图3：葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型——在第二次DSS处理(5天)的2-3天除去结肠，并测量结肠尺寸(cm)的变化。(ns)表示无统计学显著性差异。使用Mann-Whitney检验进行统计学分析，星号表示显著性差异(p<0.5)，2个星号表示极显著性差异(p<0.05)。
图4：葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型——在第二次DSS处理的第3天除去结肠，并针对损伤数进行分析。在显微镜下观察损伤并测量。
图5：葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型——在第二次DSS处理的第3天除去结肠，并测定损伤面积(mm2)。
图6：胶原蛋白诱导的关节炎模型——在平均10个个体的组群中，在一段时间内(周)关节肿胀的变化(mm)。关节肿胀(mm)在y-轴上示出。在12周内评估未处理组与处理组之间的变化。
发明详述
需要鉴定用于治疗和/或预防炎性疾病的新型化合物。
还需要用于评估候选药品(例如喹啉衍生物)对炎性疾病的活性的新型生物标志物。
本发明的目的是满足这些需要。
喹啉衍生物
根据第一个方面，本发明的主题涉及式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐在治疗和/或预防炎性疾病中的用途：
其中：
Z为C或N；
V为C或N；
是指芳香族环，其中V为C或N，并且当V为N时，V在Z的邻位、间位或对位，即，分别形成吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪基团；
R独立地表示氢原子，卤素原子或选自以下的基团：–CN基团、羟基基团、–COOR1基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、(C3-C6)环烷基基团、-NO2基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团、-NR1-SO2-NR1R2基团、-NR1-SO2-R1基团、-NR1-C(＝O)-R1基团、-NR1-C(＝O)-NR1R2基团、-SO2-NR1R2基团、-SO3H基团、-O-SO2-OR3基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团、-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基基团,所述的烷基可任选地被羟基基团单取代；
Q为N或O，前提条件是当Q为O时，R”不存在；
R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团；
R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团；
n为1、2或3；
n’为1、2或3；
R’独立地表示氢原子或选自以下的基团：(C1-C3)烷基基团、卤素原子、羟基基团、-COOR1基团、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C4)烷氧基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团和-CN基团，并且可以进一步为选自以下的基团：
A为共价键、氧原子或NH；
B为共价键或NH；
m为1、2、3、4或5；
p为1、2或3；
Ra和Rb独立地表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团；
Ra和Rb与它们所连接的氮原子可以一起进一步形成饱和的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可任选地进一步包含选自N、O和S的杂原子，所述的杂环可任选地被一个或多个Ra取代，前提条件是当R’为基团(IIa)或(IIIa)时，只有其他的R’基团不同于所述的基团(IIa)或(IIIa)，n’可以为2或3；
R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团，或者为上文定义的基团(IIa)。
根据优选的实施方案，Q为N。
根据另一个优选的实施方案，n为1或2。
根据另一个优选的实施方案，n’为1或2。
根据另一个优选的实施方案，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3。
根据另一个优选的实施方案，R独立地表示氢原子、甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、氨基基团、卤素原子和-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团，并且更具体为氟原子或氯原子、三氟甲氧基基团和氨基基团。
根据另一个优选的实施方案，R’独立地表示氢原子、卤素原子并且更具体为氟原子或氯原子、氨基基团、甲基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团或基团其中A为O或NH；m为2或3；并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时,n’为1或2，并且当n’为2时，其他R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’备选地独立地表示氢原子、卤素原子并且更具体地为氟原子或氯原子、甲基基团或基团其中A为O或NH，m为2，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
所有上文和下文所述的具体的实施方案当然可以结合在一起，并且形成本发明的一部分。
式(I)所示的化合物包括下文定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)所示的化合物。
根据具体的实施方案，本发明的另一个主题是式(Ia)所示的化合物在治疗和/或 预防炎性疾病中的用途：
其中R、R’、R”、n和n’如上文定义；
根据所述的优选实施方案的一个方面，n为1或2。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n’为1或2。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团、-NR1R2基团或基团的基团，其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，而且优选地，R”为氢原子或甲基基团。
根据具体的实施方案，本发明的另一个主题是式(Ib)所示的化合物在治疗和/或 预防炎性疾病中的用途：
其中R、R’、R”、n和n’如上文定义。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n为1或2。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n’为1、2或3。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团和(C1-C3)烷基基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团、-NR1R2基团或基团的基团，其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’备选地独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团或-NR1R2基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，而且优选地R”为氢原子或甲基基团。
根据具体的实施方案，本发明的另一个主题是式(Ic)所示的化合物在治疗和/或 预防炎性疾病中的用途：
其中R、R’、R”、n和n’如上文定义。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n’为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R备选地独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’独立地表示氢原子、卤素原子或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团的基团，其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’备选地独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，而且优选地R”为氢原子或甲基基团。
根据具体的实施方案，本发明的另一个主题是式(Id)所示的化合物在治疗和/或 预防炎性疾病中的用途：
其中R、R’、n和n’如上文定义。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n’为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R备选地独立地表示氢原子、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’独立地表示氢原子、卤素原子或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团的基团，其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’备选地独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，而且优选地R”为氢原子或甲基基团。
根据具体的实施方案，本发明的另一个主题是式(Ie)所示的化合物在治疗和/或 预防炎性疾病中的用途：
其中R、R’、n和n’如上文定义。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，n’为1。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R独立地表示氢原子、卤素原子，或者选自羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、-NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团和(C1-C3)烷基基团的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R备选地独立地表示氢原子、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’独立地表示氢原子、卤素原子或者选自(C1-C3)烷基基团、羟基基团、-NR1R2基团或基团的基团，其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R’备选地独立地表示氢原子或卤素原子。
根据所述的优选实施方案的一个方面，R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，而且优选地R”为氢原子或甲基基团。
根据另一个具体的实施方案，上文定义的所述的化合物(Id)和(Ie)也构成本发明的一部分。
根据本发明的优选的实施方案，式(I)所示的一些化合物是新型的，构成了本发明的一部分，并且选自以下(并具有下文表1中发现的数字)：
-(8)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(9)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(10)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(11)8-氯代-N4-(2-吗啉乙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(13)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(14)8-氯代-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(15)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(16)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯代-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯代-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)8-氯代-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)8-氯代-N-(3-氟代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)N-(5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯代喹啉-2-胺
-(22)N2-(8-氯代喹啉-2-基)-N5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺
-(28)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(30)8-氯代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(31)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(32)8-氯代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(33)8-氯代-N-(4-吗啉丁基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(34)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(35)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(37)N1-(4,8-二氯代喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(38)4,8-二氯-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(39)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(40)8-氯代-N2-(2-吗啉乙基)-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(41)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(42)N1-(8-氯代喹啉-2-基)-N1-(2-吗啉乙基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(43)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(44)N1-(8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(46)8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉
-(47)4-(2-((8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(48)8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉
-(49)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(50)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉
-(51)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-喹啉-6-基]酯
-(52)磷酸单-[2-(8-氯代-喹啉-2-基氨基)-5-三氟甲氧基-苯基]酯
-(53)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-喹啉-6-基]酯
-以及它们可药用的盐。
就本发明的目的而言，式(I)所示的化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)所示的化合物的任意一种，以及它们的组合。式(I)所示的化合物包括表1中定义的化合物(1)至(53)，以及它们的组合。
本发明的化合物可以以游离碱基的形式存在，或者与药物可接受的酸形成加成盐。
式(I)所示的化合物的合适的生理学可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟醋酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、三氟甲基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、醋酸盐和延胡索酸盐。
式(I)所示的化合物和/或其盐可以形成溶剂化物或水合物，并且本发明包括所有这些溶剂化物和水合物。
术语“水合物”和“溶剂化物”简单地是指根据本发明的化合物(I)可以为水合物或溶剂化物形式，即，与一种或多种水或溶剂分子组合或结合。这仅是此类化合物的化学特征，其可以适用于所有此类型的有机化合物。
式(I)所示的化合物可以包括一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体形式或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)涵盖在本发明的范围内。
在本发明的内容中，术语：
-“卤素”理解为是指氯、氟、溴或碘，并且具体是指氯、氟或溴；
-“(C1-C5)烷基”如本文所用，分别是指C1-C5的正、仲或叔的饱和烃。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、戊基；
-“(C3-C6)环烷基”如本文所用，分别是指环状饱和烃。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
-“(C1-C4)烷氧基”如本文所用，分别是指O-(C1-C4)烷基部分，其中烷基如上文定义。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、丁氧基；
-“氟代烷基基团”和“氟代烷氧基基团”分别是指上文定义的烷基基团和烷氧基基团，所述的基团被至少一个氟原子取代。实例为全氟代烷基基团，例如三氟甲基或全氟丙基。
-“饱和的5-或6-元杂环”如本文所用，分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。实例包括但不限于吗啉、哌嗪、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷；
-“患者”可以扩展为人类或哺乳动物，例如猫或狗。
适用于本发明的式(I)所示的化合物可以如WO2010/143170、WO2010/143169、WO2012/080953和WO2010/143168，和/或下文进一步描述的那样制备。
更具体而言，可以根据WO2012/080953中所述的合成途径来制备式(I)所示的化合物，其中R’表示选自上文定义的以下基团：更具体而言，当A为O时。
当A为N时，可以实施以下合成途径。式(VII)所示的喹啉衍生物在另外的交联反应之前，可以作为构件合成。
为了获得式(VII)所示的化合物，可以实施以下反应顺序，如以下方案1所示。
方案1
式(II)所示的化合物可以放置于吡啶中，其中R’不同于H，并且如上文所定义，而且可以具体为氯原子，然后将式(III)所示的化合物以相对于式(II)所示的化合物为1至2的摩尔比(例如1.5)加入。将反应混合物在110℃至150℃的温度(例如130℃)搅拌8小时至18小时，例如14小时。在冷却至室温时，可以将反应混合物在减压下浓缩，并使用诸如二氯甲烷之类的有机溶剂稀释所得的残余物。然后，可以使用无机碱(例如Na2CO3)的饱和水性溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(IV)所示的化合物。
式(IV)所示的化合物可以放置于THF/水混合物中，然后将将氢氧化钠以相对于式(IV)所示的化合物为1至1.5的摩尔比(例如1.2)加入，并将反应混合物在室温搅拌8小时至18小时，例如14小时。然后可以加入浓盐酸，直至达到pH 2，并使用诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂萃取所得的溶液。之后，将有机相在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(V)所示的化合物。
式(V)所示的化合物可以放置于多磷酸中，以相对于式(V)所示的化合物为5至15的摩尔比(例如10)加入，并将反应混合物在110至150℃的温度(例如130℃)搅拌8小时至18小时，例如14小时。在冷却至室温时，可以缓慢加入摩尔浓度为1至5M(例如2M)的氢氧化钠的水性溶液。可以过滤所得的沉淀物，使用水漂洗并在减压下在干燥器中干燥，从而得到式(VI)所示的化合物。
式(VI)所示的化合物可以放置于POCl3中，以相对于式(VI)所示的化合物为5至15的摩尔比(例如10)加入，并将反应混合物在80至120℃的温度(例如100℃)下搅拌1小时至5小时，例如2小时。在冷却至室温时，可以缓慢加入水。可以过滤所得的沉淀物，使用水漂洗并在减压下在干燥器中干燥，从而得到式(VII)所示的化合物。
如WO2010/143170、WO2010/143169、WO2012/080953和WO2010/143168中，和/或下文进一步描述的那样，式(VII)所述的中间体化合物可以通过使其与苯胺衍生物、氨基吡啶衍生物、嘧啶衍生物、羟基吡啶衍生物、苯酚衍生物或羟基嘧啶衍生物交联而形成式(I)所示的化合物。
此后，式(VII)所示的中间体化合物的位置4处的氯可以被胺取代，从而形成带有式(IIa)所示的基团(并且A＝NH)的喹啉衍生物。
当Q＝N并且R”不同于H时，可以使用方案2和3所示的以下途径。
为了获得式(IX)所示的化合物，如下文方案2中所示，可以实施以下反应。
方案2
在AklHal(其中Alk表示(C1-C4)烷基基团，而Hal表示卤素原子，相对于式(VIII)所示的化合物的摩尔比为1至2，例如1.1)存在并且在无机碱(例如叔丁醇钾，相对于式(VIII)所示的化合物的摩尔比为1至2，例如1.1)存在下，式(VIII)所示的化合物(其中Z、V、n、n’、R和R’如上文定义)可以放置于无水极性溶剂(例如无水N,N-二甲基甲酰胺)中。将反应混合物在室温搅拌7小时至24小时，例如16小时。反应混合物可以在水和有机溶剂(例如醋酸乙酯)之间进行分配。然后，合并有机相，使用生理盐水的饱和水性溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(IX)所示的化合物。
为了获得式(XII)所示的化合物，可以实施以下反应，如下文方案3所示。
方案3
在NaH(摩尔比为2至5，例如3)存在下，式(X)所示的化合物(其中Z、V、n、n’、R和R’如上文定义)可以放置于无水极性溶剂(例如无水N,N-二甲基甲酰胺)中，并且反应混合物可以在室温下搅拌10分钟至50分钟，例如30分钟。在KI(相对于式(X)所示的化合物的摩尔比为1至2，例如1)存在并且在有机碱(例如Et3N，相对于式(X)所示的化合物的摩尔比为1至2，例如1)存在下，式(XI)所示的化合物(其中m、B、Ra和Rb如上文定义)可以相对于式(X)所示的化合物的摩尔比为1至2，例如1放置于无水极性溶剂(例如无水N,N-二甲基甲酰胺)中，并且反应混合物可以在室温在气体的惰性气氛(例如氩气)中搅拌10分钟至50分钟，例如30分钟。然后，可以将活化的化合物(X)加入至化合物(XI)中，并将所得的反应混合物在70℃至110℃的温度(例如90℃)搅拌2小时至10小时，例如4小时。在冷却至室温时，可以将反应混合物在减压下浓缩，并且可以使用诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂洗脱所得的残余物。然后，可以使用生理盐水的饱和水性溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(XII)所示的化合物。
当带有式(IIa)所示的氨基基团的取代时(其中A为NH)，则可以实施以下途径，如方案4所示。
方案4
式(XIII)所示的化合物(其中Z、V、n’、R和R’如上文定义，并且X为卤素原子，例如Br)可以放置于极性溶剂混合物中，例如二噁烷/N,N-二甲基甲酰胺的混合物。然后，在非亲核性有机碱(例如叔丁醇钠或叔丁醇钾)以相对于式(XIII)所示的化合物的总量2至5的摩尔比(例如3)存在下，在二膦(例如Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)或X-Phos(2-双环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基))以相对于式(XIII)所示的化合物的总量为5mol％至40mol％存在下，以及在催化剂(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)以相对于式(XIII)所示的化合物的总量为2mol％至15mol％的量存在下，将式(XIV)所示的化合物(其中B、Ra和Rb如上文定义)以相对于式(XIII)所示的化合物为1至2的摩尔比(例如1.5)加入。可以将反应混合物在微波反应器中在90℃至150℃(例如120℃)的温度加热30分钟至100分钟，例如70分钟。可以使反应混合物在减压下浓缩，并且可以使用诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂稀释残余物。可以使用水洗涤有机相，倾析，在硫酸镁上干燥，过滤，并在加压下浓缩，从而得到式(XV)所示的化合物。
可以根据以下方案5来制备上文定义的通式(Id)所示的化合物。
方案5
在诸如Cs2CO3之类的无机碱(摩尔比为2至5，例如3)存在下以及在CuI(摩尔比为1至2，例如1)存在下，式(XVI)所示的化合物(其中n’和R’如上文定义，并且X为卤素原子，例如Cl)可以放置于诸如N,N-二甲基甲酰胺之类的极性溶剂中。然后，可以将式(XVII)所示的化合物(其中R、V和n如上文定义)以相对于式(XVI)所示的化合物为1至2的摩尔比(例如1)加入。可以将反应混合物在130℃至170℃(例如在150℃)的温度在微波反应器中加热30分钟至100分钟，例如50分钟。在冷却至室温时，可以将水加入至反应混合物中，未溶解的固体可以通过硅藻土过滤，并且可以使用诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂萃取所得的滤液。然后，可以使用水和生理盐水的饱和水性溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(Id)所示的化合物。
可以根据以下方案6来制备上文定义的通式(Ie)所示的化合物。
方案6
在诸如Cs2CO3之类的无机碱(摩尔比为2至5，例如3)存在下以及在CuI(摩尔比为1至2，例如1)存在下，式(XVI)所示的化合物(其中n’和R’如上文定义，并且X为卤素原子，例如Cl)可以放置于诸如N,N-二甲基甲酰胺之类的极性溶剂中。然后，可以将式(XIX)所示的化合物(其中R、V和n如上文定义)以相对于式(XVI)所示的化合物为1至2的摩尔比(例如1)加入。可以将反应混合物在130℃至170℃(例如在150℃)的温度在微波反应器中加热30分钟至100分钟，例如50分钟。在冷却至室温时，可以将水加入至反应混合物中，将未溶解的固体可以通过硅藻土过滤，并且可以使用诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂萃取所得的滤液。然后，可以使用水和生理盐水的饱和水性溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(Ie)所示的化合物。
更具体而言，可以由式(XX)所示的化合物(R’基团为OH基团)开始，通过以下途径来制备式(I)所示的化合物，其中R’表示-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团：
方案7
在相对于式(XX)所示的化合物的摩尔比为1的二乙基磷酰氯存在下，并且在相对于式(XX)所示的化合物的摩尔比为1至2(例如1.2)的诸如三乙基胺之类的有机碱存在下，在气体的惰性气氛(例如氩气)在0℃时，(XX)所示的化合物(其中Z、V、n、n’、R和R’如上文定义)可以放置于诸如无水二氯甲烷之类的无水氯烷烃溶剂中。可以将反应混合物在室温搅拌7小时至24小时的时间，例如14小时。然后，可以使反应混合物在减压下浓缩，并且所得的残余物在摩尔浓度为1至2M(例如1M)的盐酸水性溶液和诸如醋酸乙酯之类的有机溶剂之间进行分配。然后，可以合并有机相，使用诸如Na2CO3之类的无机碱的饱和水性溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到式(XXI)所示的化合物。
在相对于式(XXI)所示的化合物的摩尔比为1至5(例如4)的三甲基溴硅烷存在下，可以将式(XXI)所示的化合物放置于诸如乙腈之类的极性非质子溶剂中。可以将反应混合物在在50℃至70℃(例如在60℃)的温度在微波辐射下搅拌15小时至60分钟，例如30分钟。在冷却至室温下，可以缓慢加入MeOH/水(95/5)混合物。可以将所得的沉淀物过滤，使用水漂洗，并在减压下在干燥器中干燥，从而得到式(XXII)所示的化合物。
可以由式(I)所示的化合物(R基团为OH基团)开始，采用相同的过程来获得式(I)所示的化合物，其中R表示-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团。
炎性疾病
因此，本发明还涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)所示的化合物。
令人吃惊地，本发明人能够显示，基于2种体内小鼠模型，式(I)所示的化合物使得与炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA))有关的病征显著改善。
在2种所建立的用于2种炎性疾病(炎性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA))的小鼠模型中，目前已经评估了式(I)所示的化合物的炎症调控能力。葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎小鼠模型用于研究炎性肠病(参见&Cerar；“Dextran Sodium SulphateColitis Mouse Model:Traps and Tricks”；Journal of Biomedicine andBiotechnology(2012)；718617)。胶原蛋白诱导的关节炎模型已经用于研究类风湿性关节炎，如Brand等人(“Collagen-induced arthritis”；Nature Protocols；(2007)；2(5):1269-75)中所示。
事实上，本发明人显示了在(DSS-)诱导的结肠炎小鼠模型上，施用属于式(I)的化合物可以在体内使得结肠的长度得到改善，并且使淋巴器官(例如派伊尔淋巴集结(Peyer’s Patche))的改变减少。本发明人进一步显示了基于胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型，施用式(I)所示的化合物可以使得肿胀显著减轻以及炎症病征降级。
根据本发明，《炎症》表征为疼痛、发热、发红和肿胀，并且可以由感染、刺激或损失而导致。
因此，《炎性疾病》是指由过度的或失调的炎症引起的一组疾病和/或紊乱。
根据本发明，《治疗和/或预防炎性疾病》可以是指对炎性疾病或者指炎症本身(其在个体中可以与所述的炎性疾病一起发生)的治疗和/或预防。
因此，炎性疾病的治疗和/或预防还包括此类炎症的治疗和/或预防。
根据本发明，《治疗和/或预防》炎性疾病包括治疗所述的炎性疾病，降低所述的炎性疾病发展的可能性，或者延迟所述的炎性疾病的发生。
根据本发明，“个体”可以指人类或非人类哺乳动物，优选指人类。
以非限定性的方式，炎性疾病包括：与自身免疫疾病有关的炎性疾病、中枢神经***(CNS)炎性疾病、关节炎性疾病、炎性消化道疾病、炎性皮肤及与上皮细胞有关的其他炎性疾病(例如支气管炎)、与癌症有关的炎症(例如结肠癌)、与刺激有关的炎症以及与损伤有关的炎症。
因此、炎性疾病可以选自以下列表：与自身免疫疾病有关的炎性疾病、中枢神经***(CNS)炎性疾病、关节炎性疾病、炎性消化道疾病、炎性皮肤及与上皮细胞有关的其他炎性疾病(例如支气管炎)、与癌症有关的炎症、与刺激有关的炎症以及与损伤有关的炎症。
具体而言，炎性疾病选自以下列表：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金斯病、骨关节炎、动脉粥样硬化、强直性脊柱炎、银屑癣、皮炎、Sjogren综合征、支气管炎、哮喘和与结肠癌有关的炎症。
更具体而言，炎性疾病选自以下列表：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑癣、Sjogren综合征、支气管炎和与结肠癌有关的炎症。
更具体而言，炎性疾病选自以下列表：炎性肠病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、骨关节炎、强直性脊柱炎和银屑癣。
优选地，根据本发明的炎性疾病包括：炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和多发性硬化。
甚至更优选地，根据本发明的炎性疾病包括：炎性肠病、类风湿性关节炎和多发性硬化。
炎性疾病还可以涵盖阿尔茨海默病、帕金斯病、哮喘、动脉粥样硬化和皮炎。
关于皮炎，可以引述湿疹。
就上述观点来看，本发明涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物，其中所述的疾病涵盖所述的炎症，以及与炎性疾病有关的炎症。
因此，本发明还涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物的用途，其中所述的疾病涵盖所述的炎症，以及与炎性疾病有关的炎症。
根据另一个方面，本发明的主题涉及单独或组合用作药物的化合物(Ie)、(Id)、(8)、(9)、(10)、(11)、(44)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)、(53)或其药物可接受的盐。
根据另一个目的，本发明涉及药物组合物，其包含单独的或组合的化合物(Ie)、(Id)、(8)、(9)、(10)、(11)、(44)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)、(53)或其药物可接受的盐。
本发明还涉及用于制备组合物(例如药物)的式(I)所示的化合物的用途，所述组合物用于治疗和/或预防炎症，其中所述的炎症涵盖所述的炎症，以及与炎性疾病有关的炎症。
本发明还涉及用于治疗和/或预防炎性疾病的方法，其中所述的炎性疾病包括所述的炎症，以及与所述的炎性疾病有关的炎症，并且所述的方法包括将式(I)所示的化合物施用有需要的患者的步骤。
miRNA-124
MicroRNA(miRNA)为小的单链非编码RNA，其在细胞的细胞质中起作用，使得它们的同源靶信使RNA的表达或者mRNA的蛋白质产物的翻译减少。成熟miRNA的长度通常为大约19-23个核苷酸。miRNA抑制它们的靶蛋白质生产的这种能力得以调节多种细胞活性，例如细胞命运决定、凋亡、分化和瘤形成。
miR-124最初在小鼠中克隆。人类miR-124前体(或miRN-124或miRNA-124或microRNA 124)由胚胎干细胞克隆。目前为止，已经鉴定9种单倍型的miR-124前体(Guo et al.,PLoS ONE,2009,4(11):e7944)，其中3种以人类hsa-miR-124-1、hsa-miR-124-2和hsa-miR-124-3形式存在(分别为SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3)。
miR-124microRNA前体为小的非编码RNA分子。成熟的～21核苷酸microRNA是由发夹前体序列通过Dicer酶加工得到的。miR-124-3p的成熟序列为SEQ ID NO:4，miR-124-5p的成熟序列为SEQ ID NO:5。
根据本发明，测量miR-124的表达水平涵盖测量前体或成熟miR-124的表达水平。
本发明还涉及用于增加生物样品中miR-124的表达的式(I)所示的化合物。
因此，根据另一个所述的目的，本发明涉及用于增加真核细胞中miR-124的表达的体外或离体方法，该方法至少包括以下步骤：
a)提供真核细胞；
b)使所述的细胞与衍生的化合物，特别是式(I)所示的化合物接触。
筛选候选化合物的方法
用于成功开发给定药品或疫苗的一个重要因素是高效且快速地评估其效力的可能性。因此，重要的是具有用于评估药品或疫苗的效力所依赖的合适的工具，例如特异性的生物标志物。
令人吃惊的是，已经发现在炎症过程中，miR-124起到重要的作用。事实上，本发明人已经显示，式(I)所示的化合物能够调控miR-124的表达。具体而言，本发明人已经显示本发明的化合物能够上调节(增加多至100倍)miR-124在由供者得到的外周血单核细胞(PBMC)上的表达(通过FICOLLTM梯度离心分离)。
由于本发明人现在已经建立式(I)所示的化合物能够调控miR-124的表达，所以本发明还涉及用于筛选喹啉衍生物，特别是式(I)所示的化合物的体外或离体方法，其中所述的化合物推定为有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
因此，根据另一个目的，本发明涉及至少一种miRNA作为用于筛选喹啉衍生物，特别是式(I)所示的化合物的生物标志物的体外或离体用途，其中所述的至少一种miRNA为miR-124，并且所述的化合物推定为有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
因此，本发明还涉及用于筛选喹啉衍生物，特别是式(I)所示的化合物的体外或离体方法，其中推定所述的化合物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病，所述的方法至少包括以下步骤：
a)提供真核细胞；
b)使所述的细胞与式(I)所示的化合物接触；
c)测量在所述的细胞中miR-124的表达；以及
d)当在步骤c)中测量的miR-124的表达水平相对于参照值受到调控时，选择所述的候选物，推定所述的候选物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
根据本发明，表达水平的“调控”包括表达水平的上调和下调。就本发明的意义而言，miR-124的表达水平的“调控”优选地是指上调。
具体而言，本发明涉及用于筛选喹啉衍生物，特别是式(I)所示的化合物的体外或离体方法，其中推定所述的化合物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病，所述的方法至少包括以下步骤：
a)提供真核细胞；
b)使所述的细胞与式(I)所示的化合物接触；
c)测量miR-124在所述的细胞中的表达；以及
d)当在步骤c)中测量的miR-124的表达水平相对于参照值增加时，选择所述的候选物，推定所述的候选物有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
根据一个实施方案，由得自生物样品的真核细胞测量miR-124的存在或表达水平，并将其与对照参照值比较。
具体而言，适用于本发明的“生物样品”可以为生物流体，例如血液、血浆或血清、唾液、细胞间液或尿样；细胞样品，例如细胞培养物、细胞系、干细胞系或包含外周血单核细胞(PBMC)的样品；组织活检，例如口腔组织、胃肠道组织、皮肤、口腔黏膜组织或得自临床试验的多种样品。所述的样品可以是样品粗品，或者可以在储存、处理或测量之前纯化成各种程度。
具体而言，适用于本发明的生物样品为外周血单核细胞(PBMC)或包含PBMC的样品。因此，本发明的生物样品可以使用本领域的普通技术由外周全血处理得到，例如密度梯度离心，更具体地为FICOLLTM梯度。
PBMC样品(特别是使用FICOLLTM梯度处理的样品)容易包含淋巴细胞(T细胞、B细胞和NK细胞)、单核细胞和树突状细胞。在人类中，这些群体的发生率在个体中不同。
因此，以非限定性的方式，真核细胞包括上文定义的任意一种类型的细胞，例如淋巴细胞(T细胞、B细胞和NK细胞)、单核细胞和树突状细胞。
在实施本发明之前，实施收集用于本发明的用途和方法的生物样品的步骤，并且所述的步骤并非根据本发明的用途或方法的步骤。
可以在任何所需的间隔过程中取得用于miRNA评估的样品。例如可以每小时、每天2次、每天、每周、每个月、每隔一个月、每年等取得样品。所述的样品可以立即检验，或者可以储存用于后期检验。
所述的样品可以在检验前进行纯化。在一些实施方案中，在检验之前，可以由剩余的细胞内容物分离miR-124。此外，如果需要，可以由样品中剩余的mRNA分离miR-124分子。例如在检验之前，可以基于尺寸差异，由mRNA分离miR-124。
用于与检验的生物样品中所测量的miR-124的表达水平进行比较的对照参照值从对照样品获得。
对照样品可以取自多种来源。在一些实施方案中，对照样品取自治疗之前的或疾病存在之前的患者(例如归档的血液样品)。在其他的实施方案中，对照样品取自一组正常的未生病的人群的成员。在另一个实施方案中，可以在对照细胞培养物上实施细胞测试，例如未经测试化合物处理的或者已经使用参照化合物(例如DMSO、甲基纤维素(MC)或水)处理的细胞培养物。
根据一个实施方案，为了测定或监测患者中的炎性疾病，对照参照值可以得自在已知未患有所述的状况的个体或一组个体上获得的分离的生物样品。
根据另一个实施方案，为了测定或监测对患者中炎性疾病的治疗效力，对照参照值可以得自个体或一组个体的分离的生物样品，其中已知所述的个体或一组个体未患有所述的状况，和/或未接受其效力有待测定或监测的治疗。备选地，对照参照值可以得自从患者得到的分离的生物样品，其中所述的患者患有炎性疾病，并且接受其效力有待测定或监测的治疗，所述的分离的生物样品得自施用治疗前的患者。
技术人员可以利用多种方法来测量miR-124生物标志物的存在或表达水平。
例如核酸测试或阵列可以用于评估样品中miR-124的存在和/或表达水平。
miR-124的序列可以用于制备相应的核苷酸，其作为在不同核酸测试中使用的互补探针或引物用于检测样品中miR-124生物标志物的表达或存在情况，例如但不限于Northern印迹和基于PCR的方法(例如实时逆转录-PCR或qRT-PCR)。诸如qRT-PCR之类的方法可以用于精确定量样品中miRNA的量。
可以使用本领域技术人员已知的每一种工艺来获得根据本发明的正义和反义探针或引物，具体而言为在Sambrook等人(Molecular Cloning:Laboratory Manual,3rd ED.,2001,Cold Spring Harbour,N.Y.)中所述的那些。
与RNA或DNA的检测和定量有关的方法是本领域公知的。本领域的技术人员可以指例如Wang等人(1989,Proc Natl Acad Sci USA,Vol.86:917-921),Wong等人(2005,BioTechniques,Vol.39(1):75-85),Nolan等人(2006,Nat Protoc,Vol.1(3):1559-1582),Klinck等人(2008,Cancer Research,Vol.68:657-663)，或者还有由Bustin公开的一般综述(2000,Journal of Molecular Endocrinology,Vol.25:169-193)。
适用于测量miR-124的存在或表达水平的分离的核酸探针为能够与miR-124特异性杂交的核酸探针，例如前体或成熟miR-124。
此类核酸探针可以包含18至30个核苷酸，特别是20至27个，优选为20至25个，优选为20、22或25个，并且更优选为大约25个核苷酸。如之前所示，可以根据本领域任何已知的方法来制备此类核酸探针。
本领域公知多种方法和公式用于预测对于给定探针和给定靶物的最佳杂交温度。
因此，本领域的技术人员可以根据一组探针、给定的靶物序列以及特定的杂交条件而容易地计算最佳的杂交温度。
有利地，所述的探针的最佳杂交温度为40℃至60℃，并且更具体为45℃至55℃，并且优选为大约48℃。
关于用于本发明的核酸探针与本发明的生物标志物杂交的缓冲剂的实例，可以提及包含100mM MES、1M[Na+]、20mM EDTA、0.01％Tween-20的缓冲剂作为杂交缓冲剂，包含6XSSPE、0.01％Tween-20的缓冲剂作为非严谨的洗涤缓冲剂，以及包含100mM MES、0.1M[Na+]、0.01％Tween-20的缓冲剂作为严谨的洗涤缓冲剂。
在一个实施方案中，用于核酸检测和定量的方法可以为基于荧光染料的方法，其中通过测量与所述的核酸结合的诸如染料之类的配基的荧光强度来评估核酸的浓度。荧光染料是本领域公知的。
备选地，可以使用分光光度测量法来定量所述的核酸。
在另一个实施方案中，用于核酸检测和定量的方法可以为基于杂交的方法。所述的基于杂交的方法可以包括PCR和定量-PCR(qRT-PCR或q-PCR)技术，或者基于逆转录酶/聚合酶的技术。有利地，所述的方法可以包括或进一步与测序步骤结合。
这些方法可以包括：(i)细胞mRNA的提取步骤；(ii)使用逆转录酶将mRNA逆转录成DNA的步骤；以及(iii)由之前的步骤获得的DNA进行DNA扩增的步骤。通常，由相同的样品开始，扩增以下核酸：(a)在靶mRNA的逆转录步骤之后获得的DNA；以及(b)在mRNA逆转录之后获得的DNA或多种DNA，其中所述的mRNA是构成性地并持续性地被细胞表达(《持家基因》)，例如由基因MRPL19、PUM1和GADPH编码的RNA。
扩增的DNA可以在通过电泳分离以及对DNA条带的测量后进行定量。与靶mRNA有关的结果可以表示为与《持家》基因编码的mRNA相比的相对单位。在一些实施方案中，在琼脂糖凝胶电泳后实施扩增的DNA的分离步骤，接着使用溴化乙锭对DNA条带进行着色，然后使用密度计量法对这些迁移条带中所包含的DNA进行定量。在其他的实施方案中，可以使用微通道装置，其中通过毛细管电泳分离扩增的DNA，然后使用激光束对发射的信号进行定量。此类装置可以为装置，例如得自《GX》系列，使用Caliper LifeSciences(Hopkinton,MA,USA)公司的商标。
通过qRT-PCR获得的定量结果有时候可以比定量数据具有更多的信息，并且可以简化测试标准和质量管理。因此，在一些实施方案中，基于qRT-PCR的测试可以用于在细胞基测试过程中测量miRNA的水平。qRT-PCR方法还可以用于监测患者治疗。市售可得的方法为基于qRT-PCR的方法(例如TaqmanR ArrayTM)。
任何合适的测试平台可以用于测定样品中miRNA的表达或存在。例如测试可以为dipstick、薄膜、芯片、盘、测试条、过滤器、微球、载玻片、多孔板或光学纤维形式。测试***可以具有固体支持物，在该支持物上附着有对应于miRNA的寡核苷酸。固体支持物可以包括例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、薄膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、片、球、多糖、毛细管、膜板或载玻片。测试成分可以制备或包装在一起作为用于检测miRNA的试剂盒。
在一些实施方案中，可以制备或购买用于检验生物样品中喹啉衍生物或药品候选物活性的寡核苷酸阵列。阵列通常包含固体支持物以及与该支持物接触的至少一种寡核苷酸，其中所述的寡核苷酸对应于miR-124生物标志物的至少一部分。在一些实施方案中，miR-124生物标志物的一部分包含至少5、10、15、20或更多的碱基。
根据一个实施方案，可以结合其他的miRNA(也用作生物标志物)来测试miR-124的存在或表达。在此类实施方案中，阵列可以用于评估样品中多种miRNA的表达或存在情况，包括miRNA-124。一般而言，所述的方法包括以下步骤：a)在足以发生特异性结合的条件下，将所述的样品与包含探针组的阵列接触；以及b)检查所述的阵列，以检测任何可检测的标记的存在情况，由此评价样品中各自靶miRNA的量。表达阵列的使用可以获得给定样品的miRNA表达图谱。
制备测试的方法或测试miRNA的阵列是本领域公开的，并且无需在本文中进一步详细描述。
核酸阵列可以用于检测生物样品中miRNA的存在情况或差异性表达。多核苷酸阵列(例如DNA或RNA阵列)通常包含在支持物上以预定构造排布的通常不同序列多核苷酸(“捕获剂”)的区域。所述的阵列是“可寻址的”，因为这些区域(通常称为“阵列特征”)在阵列支持物上具有不同的预定位置(“地址”)。在阵列上在特定的预定位置(即，“地址”)的区域(即，阵列的“特征”或“点”)将检测特定的miRNA靶物。多核苷酸阵列通常是通过将事先获得的多核苷酸以位点特异性的方式沉积在支持物上或者通过在支持物上位点特异性地原位合成多核苷酸而在平面支持物上制造得到。可以通过沉积(例如通过基于接触或喷射的方法或光刻法)前体单元(例如核苷酸或氨基酸单体)或预合成的捕获剂来制造用于检测miRNA表达的阵列。在将多核苷酸捕获剂沉积到支持物上之后，通常对支持物进行处理(例如洗涤和封闭)，并储存，然后使用。
用于检测miRNA表达的阵列具有至少2种、3种、4种或5种不同的对象探针。但是，在某些实施方案中，对象阵列可以包含探针组，该探针组具有可以检测相应数量的miRNA的至少10种、至少20种、至少50种、至少100种、至少200种、至少500种、至少1000种或更多的探针。在一些实施方案中，对象阵列可以包含用于检测有机体的所鉴定的miRNA的至少一部分或全部的探针，或者可以包含得自多种有机体的直系同源探针。
在促进样品中miRNA与阵列上存在的一种或多种捕获剂发生特异性结合以展示所观察的结合图案的条件下，可以将核酸阵列与包含miRNA分析物的样品或标记的样品接触。在询问阵列时可以检测这种结合图案。例如可以使用合适的标记(例如荧光化合物)来标记样品中的靶miRNA，然后在阵列暴露于样品后，可以精确地观察(例如通过观察荧光图案)阵列上的标记。所观察的结合图案可以指示样品的一种或多种miRNA成分的存在情况和/或浓度。
可以使用本领域公知的方法来实施对miRNA的标记，例如使用DNA连接酶、末端转移酶或通过标记RNA主链等。在一些实施方案中，miRNA可以使用荧光标记来进行标记。示例性的荧光染料包括但不限于氧杂蒽染料、荧光素染料、罗丹明染料、异硫氰酸荧光素(FITC)、6羧基荧光素(FAM)、6羧基-2l,4l,7',4,7-六氯荧光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基荧光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基罗丹明(TAMRA或T)、6羧基X罗丹明(ROX或R)、5羧基罗丹明6G(R6G5或G5)、6羧基罗丹明6G(R6G6或G6)、和罗丹明110；青色素染料，例如Cy3、Cy5和Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基氨基香豆素、伞形酮；苯甲亚胺染料，例如Hoechst 33258；菲啶染料，例如Texas Red；溴乙非啶染料；吖啶染料；咔唑染料；吩噁嗪染料；卟啉染料；聚甲炔染料、BODIPY染料、喹啉染料、Pyrene、荧光素均三嗪、Rl 10、Eosin、JOE、R6G、四甲基罗丹明、Lissamine、ROX、Naptho荧光素等。
在一些实施方案中，可以制备用于评估免疫调控活性的核苷酸阵列，或者从例如Affymetrix购买。所述的阵列可以包含固体支持物和多种与支持物接触的寡核苷酸。该寡核苷酸可以存在于固体支持物上特定的可寻址的位置处；每个寡核苷酸对应于miRNA序列的至少一部分，所述的miRNA序列在细胞或患者中使用喹啉衍生物或药品候选物进行处理时可差异性地表达。miRNA序列包含至少一个miR-124序列。
当阵列用于评估miRNA时，典型的方法可以包括以下步骤：1)获得包含表面结合的对象探针的阵列；2)在足以提供特异性结合的条件下，使miRNA群体与表面结合的探针杂交；3)杂交后洗涤，从而除去杂交中未结合的核酸；以及4)检测杂交的miRNA。在这些步骤的各步骤中使用的试剂以及它们的使用条件可以根据特定的应用而改变。
可以在合适的杂交条件下实施杂交，其可以根据需要在严谨性方面改变。典型的条件为足以在互补的结合成员之间(即，在表面结合的对象探针与样品中互补的miRNA之间)在阵列表面上产生探针/靶物复合物。在某些实施方案中，可以采用严谨的杂交条件。通常在严谨的杂交条件下实施杂交。本领域公知的标准的杂交技术(例如在足以提供样品中的靶miRNA与阵列上的探针特异性地结合的条件下)用于使样品与核酸阵列杂交。合适的条件的选择(包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间、洗涤条件的严谨性等)取决于试验设计，包括样品来源、捕获剂的特性、所预计的互补性程度等，并且对于本领域那些普通技术人员而言，可以通过常规试验来确定。通常，就核酸杂交而言，“严谨的杂交”和“严谨的杂交洗涤条件”通常是序列依赖性的，并且在不同的试验条件下不同。可以经过大约12至大约24小时进行杂交。洗涤条件的严谨性可以影响miRNA序列与互补的捕获剂特异性杂交的程度。那些普通技术人员容易地认识到备选地但是相当的杂交和洗涤条件可以用于提供相似的严谨性条件。
如所示，在一个实施方案中，可以使用the Affymetrix Genechip miRNA Array2.0并根据操作说明所述的方案实施miRNA表达图谱试验。
在一个具体的实施方案中，可以使用the Hybridization,Wash,andStain Kit(Affymetrix Ref.#900720)实施所述的杂交。有利地，通过根据制造商提供的方案实施所述的杂交。
在miRNA杂交过程之后，通常洗涤阵列表面结合的多核苷酸，从而除去未结合的核酸。可以使用任何常规的洗涤方案来进行洗涤，其中洗涤条件通常是严谨的，如上文所述。例如使用Affymetrix公司出售的洗涤缓冲剂(Ref.#900721和#900722)来实施洗涤步骤。然后，使用读取阵列的标准技术来检测靶miRNA与探针的杂交。例如通过照明阵列并读取在阵列的各个特征处所得荧光的位置和强度以检测miRNA/探针结合复合物，可以完成读取所得的杂交的阵列。
相对于对照参照(例如得自健康供者的对照参照值)调控miR-124的存在情况或表达水平可以指示炎性疾病。具体而言，相对于对照参照值(即，得自健康供者的对照参照值)，所述的miRNA的存在减少或抑制或者表达水平降低可以指示炎性疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明的用途可以包括获得或测量进入到分离的生物样品中的miR-124的表达水平，以及将所述的测量的表达水平与对照参照值比较。观察相对于所述对照参照值的所述测量水平的调控可以指示炎性疾病，或所述的炎性疾病的治疗。
在药品候选物存在下，相对于对照参照值(即，未通过所述的药品候选物，例如喹啉衍生物的治疗)，miR-124的表达水平增加或上调指示药品候选物推定有效地用于治疗和/或预防炎性疾病。
因此，当得自样品的miR-124在生物样品中与对照参照值相比为“增加的”或“上调的”时，这种增加可以为比较的对照参照值(即，未通过喹啉衍生物的治疗)的大约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％或更高。
具体而言，miR-124的测量表达水平相对于所述的对照参照值可以为至少2倍、优选为至少4倍、优选为至少6倍、优选为至少8倍、更优选为至少10倍。
根据优选的实施方案，miR-124的测量表达水平相对于所述的对照参照值可以为至少100倍。
根据一个实施方案，可以实施根据本发明的用途或方法，以用于优化患者的剂量方案。对给定的喹啉衍生物(具体而言为式(I)所示的化合物)，患者可以产生不同的应答，这取决于多种因素诸如年龄、健康、遗传背景、存在的其他并发症、疾病进程以及共同施用的其他药品。有用的是使用miR-124生物标志物来评估和优化患者中喹啉衍生物的剂量方案，例如剂量用量和/或剂量时间表。就此而言，miR-124基生物标志物还可以用于跟踪和调节随时间发展的内个体患者的治疗有效性。生物标志物可以用于汇集患者治疗中作出决定所需的信息，从而根据需要增加或降低试剂的剂量。例如可以使用基于miR-124的生物标志物来检验接受喹啉衍生物的患者，从而查看剂量是否将是有效的，或者是否需要实施更进攻性的治疗计划。可以根据miR-124生物标志物的测量来调节施用的药品的量、施用的定时、施用的频率、施用的持续时间。
在个体治疗方案过程中或者在临床试验过程中，miR-124生物标志物还可以用于跟踪患者的顺应性。可以在所设定的间隔时跟踪患者的顺应性，以确保试验中所包含的患者能够根据指导服药。此外，可以使用miR-124生物标志物来检验接受喹啉衍生物的患者，从而测定患者是否顺应治疗计划的剂量方案。与未治疗的对照样品的表达水平相比，增多的生物标志物的表达水平指示对所述的方案的顺应性。
因此，在不脱离本发明的范围下，对照参照值可以得自衍生自以下的真核细胞：得自健康供者和/或事先未使用给定候选药品(例如给定的喹啉衍生物)进行治疗的供者的生物样品。
本发明的生物标志物可以实施用于评估和跟踪喹啉衍生物的效力，具体而言为式(I)所示的化合物。因此，可以测量进入分离的生物样品中的miR-124的存在情况或表达水平，其中所述的生物样品得自事先使用喹啉衍生物，例如式(I)所示的化合物治疗的患者。
接着，将测量的进入分离的生物样品中的miR-124的存在情况或表达水平与对照参照值比较。
当观察到相对于对照参照值，测量的miR-124的表达水平增高时，则该测量指示喹啉衍生物，具体而言为式(I)所示的化合物的活性。
在另一个实施方案中，当观察到相对于对照参照值，miR-124的测量的表达水平增高时，则该测量可以指示患者对使用所述的喹啉衍生物，具体而言为式(I)所示的化合物的治疗产生应答。
在另一个实施方案中，当观察到相对于对照参照值，测量的水平增高时，则该测量指示使用所述的喹啉衍生物，具体而言为式(I)所示的化合物的治疗的有效性。
在另一个实施方案中，当观察到相对于对照参照值，miR-124的测量的表达水平增高时，则该测量指示所述的喹啉衍生物，具体而言为式(I)所示的化合物作为用于预防和/或治疗炎性疾病的治疗试剂的治疗效力。
在另一个实施方案中，当观察到相对于对照参照值，miR-124的测量的表达水平增高时，如果所述的对照参照值是由生物样品(衍生自使用另一个剂量方案治疗的患者)测量的，则所述的测量指示所述的喹啉衍生物，具体而言为式(I)所示的化合物的特定的剂量方案作为用于预防和/或治疗炎性疾病的治疗试剂的治疗效力。
式(I)所示的一些化合物的化学结构和光谱数据分别由下表I和表II中示出(参见实施例)。
表I
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本文提供的实施例仅是示例性的，并且本领域的那些技术人员仅仅使用常规的试验，便认识到或者能够弄清特定化合物、材料和过程的大量等价物。认为所有这些等价物均在本发明的范围内，并且涵盖在所附的权利要求书内。
实施例
实施例1：8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺；化合物(9)
将邻氯苯胺(5.3mL,50mmoles,1eq.)放置于吡啶(8mL)中。然后加入二乙基丙二酸酯(11.4mL,75mmoles,1.5eq.)，并将反应混合物在130℃搅拌14小时。在冷却至室温时，将反应混合物在减压下浓缩，并使用二氯甲烷稀释所得的残余物。然后，使用Na2CO3的饱和水性溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而提供乙基2-[(2-氯苯基)氨基甲酰基]醋酸酯(2.7g,22％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.74(br s,1H),8.38(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.28(td,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.07(td,J＝8.1,1.5Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
将乙基2-[(2-氯苯基)氨基甲酰基]醋酸酯(2.4g,9.93mmoles,1eq.)放置于THF(9.9mL)/水(3.8mL)混合物中。然后加入氢氧化钠(477mg,11.92mmoles,1.2eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后，加入浓盐酸，直至达到pH 2，并使用醋酸乙酯萃取所得的溶液。然后，将有机相在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到2-[(2-氯苯基)氨基甲酰基]醋酸(2g,94％)。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.98(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.30(td,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.16(td,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.54(s,2H)。
将2-[(2-氯苯基)氨基甲酰基]醋酸(3.7g,17.32mmoles,1eq.)在多磷酸(17g,173.2mmoles,10eq.)中形成的反应混合物在130℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，然后缓慢加入2M的氢氧化钠水性溶液。将所得的沉淀物过滤，使用水漂洗，在干燥器中在减压下干燥，从而得到8-氯代喹啉-2,4-二醇(3g,89％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.66(br s,1H),10.40(br s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),5.81(s,1H)。
MS(ESI)[M-H]-＝194.1
将8-氯代喹啉-2,4-二醇(1.5g,7.67mmoles,1eq.)在POCl3(7.1mL,76.7mmoles,10eq.)中形成的反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后缓慢加入水。将所得的沉淀物过滤，使用水漂洗，在干燥器中在减压下干燥，从而得到2,4,8-三氯代喹啉(1.6g,90％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.78(t,J＝8.4Hz,1H)。
将2,4,8-三氯代喹啉(1g,4.30mmoles,1eq.)、2-氨基-4-三氟甲基吡啶(768mg,4.73mmoles,1.1eq.)、Pd(OAc)2(19mg,0.09mmol,2mol％)、XantPhos(50mg,0.09mmol,2mol％)和Cs2CO3(3.9g,12.04mmoles,2.8eq.)在t-BuOH(17.2mL)中形成的反应混合物在90℃加热2天。在冷却至室温时，将反应混合物在减压下浓缩，并使用醋酸乙酯稀释所得的残余物。然后将有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到(4,8-二氯-喹啉-2-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(13)(588mg,38％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H)。
MS(ESI)[M+H]+＝358.1
将(4,8-二氯-喹啉-2-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(200mg,0.54mmole,1eq.)、3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(94μL,0.59mmole,1.1eq.)、CuI(10mg,0.05mmol,0.1eq)、L-脯氨酸(9mg,0.11mmole,0.2eq.)、碳酸钾(148mg,1.01mmole,2eq.)在DMSO(1.4mL)中形成的反应混合物在90℃在氩气的惰性气氛中搅拌24小时。然后，反应混合物在醋酸乙酯和水之间进行分配。在倾析时，使用二氯甲烷进一步萃取水相。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到8-氯代-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-N2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2,4-二胺(9)(48mg,7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),5.88(s,1H),3.41–3.31(m,2H),2.59(t,J＝5.4Hz,2H),2.57–2.43(m,4H),2.01–1.92(m,2H),1.79–1.70(m,4H),1.65–1.54(m,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ154.9,154.0,152.3,148.5,144.2,132.2,129.7,121.7,119.7,118.4,112.4,109.8,88.0,59.6,55.1,44.9,26.1,24.4,23.4。
MS(ESI)[M+H]+＝464.2
实施例2：2-N-(8-氯代喹啉-2-基)-5-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺；化合物(22)
将2,8-二氯代喹啉(198mg,1.0mmol,1eq.)、5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(241mg,1.0mmol,1eq.)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol,2mol％)、XantPhos(11.6mg,0.02mmol,2mol％)和Cs2CO3(782mg,2.4mmoles,2.4eq.)在t-BuOH(4mL)中形成的反应混合物在微波反应器中在120℃加热70分钟。在冷却至室温时，将反应混合物在减压下浓缩，并使用醋酸乙酯稀释所得的残余物。然后，将有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到N-[5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-氯代喹啉-2-胺(21)(300mg,75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.51(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H)。
MS(ESI)[M+H]+＝403.7
将N-[5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-氯代喹啉-2-胺(101mg,0.250mmol,1eq.)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(64μL,0.375mmol,1.5eq.)、Pd2(dba)3(28mg,0.030mmol,12mol％)、XantPhos(43.4mg,0.075mmol,30mol％)和叔丁醇钠(72mg,0.75mmol,3eq.)在二噁烷(1mL)/DMF(0.1mL)混合物中形成的反应混合物在微波反应器中在120℃加热70分钟。在冷却至室温时，将反应混合物在减压下浓缩，并使用醋酸乙酯稀释所得的残余物。然后，将有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到2-N-(8-氯代喹啉-2-基)-5-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺(22)(52mg,43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.82(br s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.34–3.22(m,2H),2.80–2.44(m,10H),2.37(s,3H),1.87(t,J＝6.0Hz,2H)。
MS(ESI)[M+H]+＝479.0
实施例3：8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺；化合物(28)
如WO2010/143169的实施例5中所述来合成8-氯代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺，即，化合物(24)。
将8-氯代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(24)(340mg,1.0mmole,1eq.)、叔丁醇钾(124mg,1.1mmole,1.1eq.)和碘代甲烷(69μL,1.1mmole,1.1eq.)在DMF(2mL)中形成的反应混合物在室温搅拌4小时。然后，反应混合物在醋酸乙酯和水之间进行分配。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(28)(247mg,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.25(m,4H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
MS(ESI)[M+H]+＝353.1
实施例4：8-氯代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺；化合物(30)
如WO2010/143169的实施例5中所述来合成8-氯代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺，即，化合物(24)。
将8-氯代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(24)(500mg,1.47mmole,1eq.)和NaH(177mg,4.43mmoles,3eq.)在无水DMF(2mL)中形成的反应混合物在室温搅拌30分钟。将1-(3-氯丙基)哌啶氢氯化物(292mg,1.47mmole,1eq.)、KI(245mg,1.47mmole,1eq.)和Et3N(205μL,1.47mmole,1eq.)在无水DMF(5mL)中形成的反应混合物在氩气的惰性气氛下在室温搅拌30分钟。然后，将活化的喹啉加入至哌啶链中，并将所得的反应混合物在90℃搅拌4小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩，并使用醋酸乙酯稀释所得的残余物。将有机相用生理盐水的饱和水性溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到8-氯代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(30)(472mg,69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73–7.63(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.26(m,4H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.67(d,J＝9.1Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),2.52–2.33(m,6H),2.11–1.97(m,2H),1.64–1.52(m,4H),1.45(s,2H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ156.5,147.3,144.1,143.5,137.1,130.8,129.7,129.1,126.4,124.7,122.7,122.4,118.9(t,J＝222Hz),112.5,56.9,54.5,49.6,25.6,24.6,24.3。
MS(ESI)[M+H]+＝464.4
实施例5：8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉；化合物(46)
将2,8-二氯代喹啉(79mg,0.4mmol,1eq.)、2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶(65mg,0.4mmol,1eq.)、CuI(76mg,0.4mmol,1eq.)和Cs2CO3(391mg,1.2mmol,3eq.)在DMF(6mL)中形成的反应混合物在微波反应器中在150℃加热50分钟。在冷却至室温时，向反应混合物中加入水。通过硅藻土过滤未溶解的固体，并使用醋酸乙酯萃取所得的滤液2次。将有机相用水和生理盐水的饱和水性溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到8-氯代-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉(46)(68mg,52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.6,151.2,143.4,142.3,138.7,138.2,137.4,133.4,130.6,129.1,127.6,126.7,120.2,119.7,102.3。
MS(ESI)[M+H]+＝325.1
实施例6：8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉；化合物(48)
将2,8-二氯代喹啉(2x79mg,2x0.4mmol,1eq.)、4-(三氟甲氧基)苯酚(2x52μL,2x0.4mmol,1eq.)、CuI(2x76mg,2x0.4mmol,1eq.)和Cs2CO3(2x391mg,2x1.2mmol,3eq.)在DMF(2x6mL)中形成的反应混合物在微波反应器中在150℃加热50分钟。在冷却至室温时，向反应混合物中加入水。通过硅藻土过滤未溶解的固体，并使用醋酸乙酯萃取所得的滤液2次。将有机相用水和生理盐水的饱和水性溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析在硅胶上纯化所得的残余物，从而得到8-氯代-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]喹啉48(212mg,78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,2H),7.38–7.22(m,3H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.5,151.9,145.9,142.7,140.5,132.0,130.3,127.0,126.4,125.1,122.8,122.2,119.0(t,J＝255Hz),113.6。
MS(ESI)[M+H]+＝340.1
通过NMR光谱证明本发明的其他化合物的结构。
表II
/>
/>
/>
药理学数据
本发明的化合物为药理学检验的主题，已经证明它们在治疗，特别是预防炎性疾病中作为活性物质的相关性。
实施例7：在炎性肠病的体内模型中喹啉衍生物对miR-124表达的调控
A.材料与方法
离体研究
采用FICOLLTM梯度提取PBMC
就所述的目的而言，根据标准的方案，通过在FICOLLTM梯度上离心来分离健康供者的外周血单核细胞(PBMC)。
简言之，将60-70mL白细胞层(buffy-coat)倒入175cm2烧瓶中，并使用PBS将体积调节至300mL，从而得到大约5倍稀释的白细胞层。然后，在环境温度，将38mL稀释的白细胞层加入50mL FalconTM管(包含12mL FICOLLTM(Histopack-1077))中。在环境温度，将制备物在515rcf离心30分钟。使用移液管由FalconTM管回收淋巴细胞环，然后在环境温度，使用PBS通过在290rcf离心10分钟对所述的细胞进行洗涤，直至上清液变澄清。
然后，在37℃将细胞再次悬浮于RPMI Glutamax培养基(Life Technologies Ref61870-010)中，使密度达到1,5x106细胞/mL，其中所述的培养基补充有10％胎牛血清(FCS)(Thermo Fischer Ref SV30160.03)并且未活化。将细胞在37℃在5％CO2温育48小时。
使用筛选的分子处理细胞
使用6孔板进行筛选。向各孔中加入筛选的分子，其中所述的各孔包含3.106细胞/4ml的RPMI，其中补充有10％胎牛血清和40U/mL IL-2(Peprotech Ref 200-02)。将100％DMSO(4μL)加入至孔中，并且检验为阴性对照。
如本发明下文所述设定各个检验条件，并且相应地调节孔中最终相应的体积：
1)100％DMSO中的喹啉衍生物(5μM并且最终体积为4μL)；
2)抗逆转录病毒药品：马拉韦罗、依法韦仑、达芦那韦、AZT(所有药品均为10μM，并且最终体积为4μL)。
将各孔在37℃在5％CO2温育3天。根据标准的方案更换培养基(第3天)。简言之，将平板在290rcf离心5分钟，并除去3mL上清液。然后，加入补充有10％胎牛血清和40U/mL IL-2的3mL RPMI，并且将5mM筛选的分子在100％DMSO中形成的3μL原液或3μL 100％DMSO作为阴性对照。
miRNA的提取(第6天)
使用15mL FalconTM管回收细胞，在290rcf离心5分钟，然后在10mL PBS中洗涤，并在290rcf再离心5分钟。然后将细胞再次悬浮于1mL PBS中，并计数。
回收6x106个细胞，并在290rcf离心5分钟。将细胞团在300μL得自the MachereyNagelmiRNA提取试剂盒(Macherey Nagel Ref 740971)的ML裂解缓冲剂中裂解，并进一步储存在-20℃。
向各样品中加入5μL的2x108拷贝/μL加标对照(Ce_miR-39得自SEQID N°6的参照号219610)。采用得自Macherey Nagel/>miRNA提取试剂盒的方案进行miRNA提取，其中RNA的洗脱体积为50μL，miRNA的洗脱体积为30μL，并进一步储存在-20℃。/>
miRNA的逆转录(第6天)
使用得自的the miScript RT II逆转录(RT)试剂盒，使用miScriptHiSpec缓冲剂对12μL miRNA实施逆转录步骤，并进一步储存在-20℃。
miRNA的定量PCR(第6天)
使用themiScript/>Green PCR试剂盒和miScript PrimerAssays，根据制造商的方案实施定量PCR步骤。
用于384孔板的miScript反应混合物的组成：
根据制造商的方案，在380 Roche Real-Time PCR***上在384孔板中以一式三份来重复所述的反应。还根据制造商的方案设定循环条件：
qPCR的相对定量是本领域已知的，并且在下文中进一步详细描述。
相对定量
使用miScript Primer Assays(Hs_miR-124a,Hs_miR-26a和Hs_miR-191，或者–参照号ms00006622,ms00029239和ms00003682)，对于miR-124qPCR(Hs_miR-124a)稀释至在H2O中的1/10th，或者对于参照/管家基因qPCR(Hs_miR-26a和Hs_miR-191)稀释至1/100th。
使用得自miR-124的一式三份的交点(Cp)值的平均值以及miR-26a和miR-191的一式三份的平均值，在未经过效率校正(2-△△Cp)的情况下，使用相对定量模型进行分析。
B.结果
在式(I)所示的不同化合物存在下，评价一组供者(对于各种化合物，检验1至7名供者)。
使用上文所述的方案，采用不同的供者(1至7)，通过相对定量来评估miR-124表达的平均倍数变化(与DMSO相比)，并呈现于下表III中：
表III
因此，试验证据表明与未处理的PBMC上建立的参照值相比，上文提及的式(I)所示的喹啉衍生物上调PBMC中miR-124的表达水平。
相反，在由4名供者得到的PBMC中，已知的抗逆转录病毒药品(马拉韦罗、依法韦仑、达芦那韦或AZT)对miR-124的过表达均不具有任何显著的作用。
实施例8：喹啉衍生物对(DSS-)诱导的结肠炎模型的作用
A.材料与方法
小鼠模型
DSS模型
常用的炎性肠病的小鼠模型为葡聚糖硫酸钠(DSS-)诱导的结肠炎模型。急性DSS-结肠炎的典型组织学改变为粘蛋白耗尽、上皮变性和粘膜屏障被逐渐破坏，这导致炎症和结肠炎。
在9天内，使3组6周龄的C57BL/6小鼠(每组8只)接受饮用水中的DSS施用(2.5％)(图1-2)。每天测量体重减轻和水消耗。通过测量各装置中饮用水的体积减少来测定水消耗。使用单独的200ul 0.5MC(DSS+MC组)，或者与40mg/kg化合物24一起(DSS+MC+24组)通过填喂法处理小鼠。在对照小鼠减轻多至它们体重的20％的时间点时(DSS)，停止使用DSS处理，并替代为饮用水。其他处理持续21天。
3组16周龄的C57BL/6小鼠(每组7只)接受处于饮用水中的2.5％DSS(图3)。使用单独的200ul 0.5MC(DSS+MC组)，或者与40mg/kg化合物24一起(DSS+MC+24组)通过填喂法处理小鼠。使用DSS处理小鼠6天，并且在对照小鼠减轻多至它们体重的15％的时间点时(DSS)，对所有小鼠实施安乐死，并取得结肠用于进一步的分析。
使用尺来测量结肠，并根据the Swiss roll方案(Whittem et al.；“MurineColitis Modeling using Dextran Sulfate Sodium(DSS)”,J Vis Exp 2010(35)1652)制备完整的结肠(使用***固定并包埋于石蜡中)以用于组织学分析。将4μm切片脱蜡，并使用苏木精和伊红染色，对于损伤尺寸和其他改变进行分析(图4-6)。我们比较在DSS周期中未处理的小鼠，以及使用悬浮于甲基纤维素中的喹啉衍生物或仅使用甲基纤维素(MC)处理的小鼠。使用Mann-Whitney检验进行统计学分析，星号指示显著性差异(p<0.5)，两个星号指示极显著性差异(p<0.05)。
B.结果
使用喹啉衍生物化合物(24)建立所提出的结果，对于所述的化合物，呈现以下结构用于参考：
在使用喹啉衍生物对施用DSS的小鼠处理5天后，表观体重减轻平均低于1％，与此相反，MC或未处理的小鼠显示体重减轻为10％至20％(图1和2)。
值得注意的是，我们注意到药品处理的小鼠的水消耗更高，反映了喹啉衍生物的控制疾病的作用。在二次施用DSS的过程中，喹啉衍生物处理在小鼠中还显著地控制体重减轻，指示小鼠并非是无应答的，并且喹啉衍生物适用于重复施用。在一个周期的DSS之后，在喹啉衍生物处理的小鼠中结肠的长度(6.4cm+/-0.6cm)明显比仅MC处理的小鼠(5.9cm+/-0.8cm)和未处理的小鼠(5.8cm+/-0.8cm)的结肠更大(图3)。这种差异在接受2周期的DSS的小鼠中甚至更突出。喹啉衍生物处理的小鼠中结肠的长度(5.7cm+/-0.9cm)明显比仅MC处理的小鼠(4.3cm+/-0.5cm)和未处理的小鼠(4.4cm+/-0.4cm)的结肠更大(图3)。不同组群的小鼠发展成相当数量的损伤(图4)，但是损伤面积的平均尺寸显著地低于喹啉衍生物处理的小鼠，即，2.1mm2与8.4mm2(仅MC处理的小鼠)(图5)。这种差异在暴露于2个DSS周期的小鼠中得以维持(3.8mm2与12.2mm2)。
最后，我们观察到在2个DSS周期后，淋巴器官(例如派伊尔淋巴集结)的改变减少，表明喹啉衍生物的处理调节免疫应答。
实施例9：喹啉衍生物对胶原蛋白诱导的关节炎模型的作用
A.材料与方法
小鼠模型
胶原蛋白诱导的关节炎模型：
使用II型牛胶原蛋白通过皮内免疫多组9至10周龄的DBA/1小鼠，其中所述的II型牛胶原蛋白以1:1的比例使用弗氏佐剂乳化。在初次免疫后21天攻击小鼠，并且每两天通过监测各后爪踝关节的厚度来评价关节炎的表现型外观。后爪踝关节的厚度是使用表盘卡尺(0-至10-mm)使用厚度计测量的。在2周内，每天使用悬浮于甲基纤维素中的喹啉衍生物候选物或者仅使用甲基纤维素(MC)处理小鼠，然后监测疾病的发展。使用Mann-Whitney检验进行统计学分析，星号指示显著性差异(p<0.5)。
B.结果
10只使用测试的喹啉衍生物化合物(24)处理的小鼠中仅1只小鼠显示炎症病征(相比之下，10只MC处理的小鼠中的8只小鼠发展出疾病)。与仅使用MC处理的小鼠相比，使用喹啉衍生物处理的小鼠显示明显减小的肿胀(1.9mm对比大约2.2mm)(图6)。
因此，对本发明公开的化合物实施的测试结果显示所述的化合物可以用于治疗和/或预防上文进一步描述的炎性疾病。
就此而言，可以对患有炎性疾病的个体施用有效量的所述的化合物。
因此，可以在药物组合物中实施根据本发明的化合物，其中所述的药物组合物可以包含有效量的所述的化合物、以及一种或多种药物赋形剂。
根据剂型和所需的施用方式来选择上文提及的赋形剂。
在该内容中，它们可以以一定的剂量(其能够每天施用0.1至1000mg的活性物质)与合适的赋形剂联合存在于任何适用于肠内或肠胃外施用的药物形式中，例如以片剂或包衣片剂、硬明胶、软胶囊和其他胶囊、栓剂或饮剂(例如悬剂、糖浆)、或者可注射的溶液或悬剂的形式。
可以采用任何给药途径。例如可以通过口服、肠胃外、静脉内、经皮、肌肉内、直肠、舌下、粘膜、鼻内或其他手段施用式(I)所示的化合物。此外，式(I)所示的化合物可以以药物组合物和/或单位剂型的形式施用。
具体而言，本发明的药物组合物可以口服和/或肠胃外施用。
合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂(包括速溶和缓释片剂)、粉末、糖浆、口服悬剂和用于肠胃外施用的溶液。
所述的药物组合物还可以包含另一种本领域的技术人员公知的抗炎试剂，以及根据本发明的化合物。
/>
序列表
<110> ABIVAX
UNIVERSITE DE MONTPELLIER
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS)
INSTITUT CURIE
<120> 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
<130> PR72917
<150> EP14306164.6
<151> 2014-07-17
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 85
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1
aggccucucu cuccguguuc acagcggacc uugauuuaaa uguccauaca auuaaggcac 60
gcggugaaug ccaagaaugg ggcug 85
<210> 2
<211> 109
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2
aucaagauua gaggcucugc ucuccguguu cacagcggac cuugauuuaa ugucauacaa 60
uuaaggcacg cggugaaugc caagagcgga gccuacggcu gcacuugaa 109
<210> 3
<211> 87
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3
ugagggcccc ucugcguguu cacagcggac cuugauuuaa ugucuauaca auuaaggcac 60
gcggugaaug ccaagagagg cgccucc 87
<210> 4
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人
<400> 4
uaaggcacgc ggugaaugcc 20
<210> 5
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人
<400> 5
cguguucaca gcggaccuug au 22
<210> 6
<211> 22
<212> RNA
<213> 秀丽隐杆线虫
<400> 6
ucaccgggug uaaaucagcu ug 22

Claims (18)

1.式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的用途：
其中：
Z为C或N；
V为C或N；
是指芳香族环，其中V为C或N，并且当V为N时，V在Z的邻位、间位或对位，即，分别形成吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪基团；
R独立地表示氢原子、甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、氨基基团、卤素原子或-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团；
Q为N或O，前提条件是当Q为O时，R”不存在；
R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团；
Ra表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团；
n为1、2或3；
n’为1、2或3；
R’独立地表示氢原子、卤素原子、氨基基团、甲基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团或基团其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团；或者备选地，R’独立地表示卤素原子、甲基基团或基团/>其中A为O或NH，m为2，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团；
R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3；
其中所述的炎性疾病选自：溃疡性结肠炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和与结肠癌有关的炎症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R独立地表示氟或氯原子、三氟甲氧基基团或氨基基团。
3.根据权利要求1所述的用途，其中卤素原子为氟或氯原子。
4.根据权利要求1所述的用途，其中Q为N。
5.根据权利要求1所述的用途，所述化合物选自：
其中R、R’、R”、n和n’如权利要求1至4的任意一项所定义。
6.根据权利要求5所述的用途，所述化合物是
其中R、R’、R”、n和n’如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述的炎性疾病选自溃疡性结肠炎和与结肠癌有关的炎症。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述的炎性疾病为骨关节炎。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述的炎性疾病为骨关节炎或强直性脊柱炎。
10.8-氯代-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎性疾病是溃疡性结肠炎。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎性疾病是关节炎。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述关节炎是骨关节炎或强直性脊柱炎。
14.一种式(Id)所示的化合物：
其中R、R’、n和n’如权利要求1中所定义。
15.一种选自以下列表的化合物：
-(8)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(9)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(10)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(11)8-氯代-N4-(2-吗啉乙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉
-2,4-二胺
-(13)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(14)8-氯代-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(15)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(16)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯代-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶
-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯代-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(19)8-氯代-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(20)8-氯代-N-(3-氟代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(21)N-(5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯代喹啉-2-胺
-(22)N2-(8-氯代喹啉-2-基)-N5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺
-(28)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(29)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(30)8-氯代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
-2-胺
-(31)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(32)8-氯代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(33)8-氯代-N-(4-吗啉丁基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(34)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(35)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(36)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(37)N1-(4,8-二氯代喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
-(38)4,8-二氯-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(39)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(40)8-氯代-N2-(2-吗啉乙基)-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2,4-二胺
-(41)8-氯代-N-(2-吗啉乙基)-N-(2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
-2-胺
-(42)N1-(8-氯代喹啉-2-基)-N1-(2-吗啉乙基)-4-(三氟甲氧基)苯
-1,2-二胺
-(43)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(2-吗啉乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(44)N1-(8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯
-1,2-二胺
-(46)8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉
-(47)4-(2-((8-氯代-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(48)8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉
-(49)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(50)4-(2-((8-氯代-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉
-(51)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-喹啉-6-基]酯
-(52)磷酸单-[2-(8-氯代-喹啉-2-基氨基)-5-三氟甲氧基-苯基]酯
-(53)磷酸单-[8-氯代-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-喹啉-6-基]酯
-以及它们药物可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自上文定义的化合物(8)、(9)；(10)；(11)；(30)；(46)；(47)；(48)；(49)和(50)或者它们的一种药物盐。
17.一种药物组合物，其包含权利要求14所定义的化合物或选自权利要求15所定义的化合物(8)、(9)、(10)、(11)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(28)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)和(53)中的至少一种化合物。
18.根据权利要求14或15所述的化合物或其任意一种药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的药物中的用途，其中所述的炎性疾病选自：溃疡性结肠炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和与结肠癌有关的炎症。
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