JPS60228473A - 新規な置換ベンゾジオキソール誘導体とその製造方法及び相当する医薬用組成物 - Google Patents
新規な置換ベンゾジオキソール誘導体とその製造方法及び相当する医薬用組成物Info
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- JPS60228473A JPS60228473A JP60071260A JP7126085A JPS60228473A JP S60228473 A JPS60228473 A JP S60228473A JP 60071260 A JP60071260 A JP 60071260A JP 7126085 A JP7126085 A JP 7126085A JP S60228473 A JPS60228473 A JP S60228473A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用可能性〕
本発明は、新規なベンゾジオキソール誘導体、その製造
方法、相当する医薬組成物、並びに、この新規な物質及
び組成物の使用に関する。
方法、相当する医薬組成物、並びに、この新規な物質及
び組成物の使用に関する。
本発明は、式(1)
t−有する5−10ロー6−(3−クロロベンゼンスル
ホニル) −1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルデ
ン酸のラセミ体の左旋性及び右旋性対掌体と、それらと
塩基との塩に関する。本発明は、更に、式(1)を有す
る5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)
−1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルゼン酸のラセ
ミ体の低級アルキルエステルに関する。
ホニル) −1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルデ
ン酸のラセミ体の左旋性及び右旋性対掌体と、それらと
塩基との塩に関する。本発明は、更に、式(1)を有す
る5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)
−1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルゼン酸のラセ
ミ体の低級アルキルエステルに関する。
低級アルキルエステルは、低級アルキル基中に4個まで
の炭素原子を有し、−例として、メチルエステル、直鎖
又は分枝鎖のプロピルエステル又紘ブチルエステル、特
にエチルエステル′1%あることが好ましい。塩基との
これら新規な化合物の塩は、特に、医薬として許容され
る塩fある。これらの塩基との塩としては、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムと
の塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩
、並びに、アンモニア又は、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンのよう
なモノもしくはジ低級アルキルアミン類フあるところの
有機アミン類、所望によシ低級アルキル化モノもしくは
シ(ヒドロキシアルキル)−アミン類、又は、例えば2
−アミノエタノール、2−(ジエチルアミノ)−エタノ
ール、2.2′−イミノジエタノール、N−メチル−2
,2’ −イミノジエタノールもしくは2.z−2’−
’ニトリロトリエタノールのようなトリ(ヒドロキシア
ルキル)アミン類とのアンモニウム塩、も挙げられる〇
一般式(1)の新規な化合物及びその塩は、有用な薬理
学的性質を示す。これらは、ラットの場合には、1〜a
oomp/′#(経口)の用量範囲↑、ま□た犬の場合
には、1〜20■/に#(経口投与)の服用量で、(ラ
ットの場合には)投与後3時間かけて、また(犬の場合
には)投与後5時間の間1時間おきに尿をそれぞれ集め
、尿の容積とナトリウム、カリウム及び塩素の各イオン
とを測定することによって確かめうるごとく、特に利尿
作用並びにナトリウム利尿作用を有する。この場合に、
カリウムの***量の増加は、ナトリウムの***の場合に
比べて少ない。耐性(トレラビリテイ)が良好がことも
注目に価する。
の炭素原子を有し、−例として、メチルエステル、直鎖
又は分枝鎖のプロピルエステル又紘ブチルエステル、特
にエチルエステル′1%あることが好ましい。塩基との
これら新規な化合物の塩は、特に、医薬として許容され
る塩fある。これらの塩基との塩としては、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムと
の塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩
、並びに、アンモニア又は、例えばメチルアミン、エチ
ルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンのよう
なモノもしくはジ低級アルキルアミン類フあるところの
有機アミン類、所望によシ低級アルキル化モノもしくは
シ(ヒドロキシアルキル)−アミン類、又は、例えば2
−アミノエタノール、2−(ジエチルアミノ)−エタノ
ール、2.2′−イミノジエタノール、N−メチル−2
,2’ −イミノジエタノールもしくは2.z−2’−
’ニトリロトリエタノールのようなトリ(ヒドロキシア
ルキル)アミン類とのアンモニウム塩、も挙げられる〇
一般式(1)の新規な化合物及びその塩は、有用な薬理
学的性質を示す。これらは、ラットの場合には、1〜a
oomp/′#(経口)の用量範囲↑、ま□た犬の場合
には、1〜20■/に#(経口投与)の服用量で、(ラ
ットの場合には)投与後3時間かけて、また(犬の場合
には)投与後5時間の間1時間おきに尿をそれぞれ集め
、尿の容積とナトリウム、カリウム及び塩素の各イオン
とを測定することによって確かめうるごとく、特に利尿
作用並びにナトリウム利尿作用を有する。この場合に、
カリウムの***量の増加は、ナトリウムの***の場合に
比べて少ない。耐性(トレラビリテイ)が良好がことも
注目に価する。
例えば、ラットに対して(−)−クロロ−6−(3−ク
ロロベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキソー
ル−2−カル2ン酸10■/に#(経口)を投与(1用
量を6匹のラットに投与)した場合、未処置の対照群の
動物に比較して、ナトリウムイオンの***量は5.7倍
に、カリウムイオンの***量は2.7倍に、また塩素イ
オンの***量は10.1倍にそれぞれ増加する。
ロロベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキソー
ル−2−カル2ン酸10■/に#(経口)を投与(1用
量を6匹のラットに投与)した場合、未処置の対照群の
動物に比較して、ナトリウムイオンの***量は5.7倍
に、カリウムイオンの***量は2.7倍に、また塩素イ
オンの***量は10.1倍にそれぞれ増加する。
犬の場合にも、ラットと同様に、式(I)の化合物によ
って生じたカリウムイオンの***量の増加は、ナトリウ
ムイオン及び塩素イオンの***量の増加に比べて大変わ
ずか1%ある。
って生じたカリウムイオンの***量の増加は、ナトリウ
ムイオン及び塩素イオンの***量の増加に比べて大変わ
ずか1%ある。
1 また、一般式(1)の化合物は、尿酸***促進作用
も示し、これは例えばセブ猿(セブス・アペラ)に対す
る実験によって確認されうる。これらの試験において、
実験動物には、ペントノセルビツール麻酔の下に静脈内
注射によって、リンゲル液中のポリフルクトザンが与え
られ、試験物質は、徐々にその容量を増大させて水溶液
の形f静脈注射される。試験物質の最初の投与前及び試
験物質の各回の投与後に、10分おきに3回尿を集め、
第1回の集尿期間前と最後の集尿期間後とに動脈血を採
血する。尿酸及びポリフルクトザンのクリアランスを血
清及び尿中のそれらの濃度から計算し、最後に、糸球体
濾過率及び尿酸クリアランスの商として、尿酸の***率
(FEUR)を定める。この試験によれば、一般式(1
)の化合物は、1〜10my1kg (静脈内注射)の
用量範囲において活性を示す。そのため、一般式(1)
の化合物及びその医業的に許容される塩は、補助的彦尿
酸***促進作用を有するカリウム保護利尿剤として、例
えば浮腫及び高血圧の治療に使用することができる。
も示し、これは例えばセブ猿(セブス・アペラ)に対す
る実験によって確認されうる。これらの試験において、
実験動物には、ペントノセルビツール麻酔の下に静脈内
注射によって、リンゲル液中のポリフルクトザンが与え
られ、試験物質は、徐々にその容量を増大させて水溶液
の形f静脈注射される。試験物質の最初の投与前及び試
験物質の各回の投与後に、10分おきに3回尿を集め、
第1回の集尿期間前と最後の集尿期間後とに動脈血を採
血する。尿酸及びポリフルクトザンのクリアランスを血
清及び尿中のそれらの濃度から計算し、最後に、糸球体
濾過率及び尿酸クリアランスの商として、尿酸の***率
(FEUR)を定める。この試験によれば、一般式(1
)の化合物は、1〜10my1kg (静脈内注射)の
用量範囲において活性を示す。そのため、一般式(1)
の化合物及びその医業的に許容される塩は、補助的彦尿
酸***促進作用を有するカリウム保護利尿剤として、例
えば浮腫及び高血圧の治療に使用することができる。
ラセミ体の右旋性対掌体(+)−5−クロロ−6=(3
−クロロベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキ
ソール−2−カルぜン酸は、特に脂質低下効果(バイポ
リペミック効果)も補助的に示し、経口投与時のラット
の血清中の低濃度リポ蛋白質(I、DL )の減少とコ
レステロール及びトリグリセリドの減少とを検出するこ
とが1きる。従って前記化合物は、脂質低減剤として使
用可能である。
−クロロベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキ
ソール−2−カルぜン酸は、特に脂質低下効果(バイポ
リペミック効果)も補助的に示し、経口投与時のラット
の血清中の低濃度リポ蛋白質(I、DL )の減少とコ
レステロール及びトリグリセリドの減少とを検出するこ
とが1きる。従って前記化合物は、脂質低減剤として使
用可能である。
本発明は、特に、(−’)−5−クロロ−6−(3−ク
ロロペンぜンスルホニル)−1,3−ペンツジオキソ−
ルー2−カルIン酸、及び塩基とのその塩に関する。
ロロペンぜンスルホニル)−1,3−ペンツジオキソ−
ルー2−カルIン酸、及び塩基とのその塩に関する。
一般式(1)に和尚する新規な化合物、ラセミ体の対掌
体及びその塩と、核化合物のラセミ体の低級アルキルエ
ステルとは、次のようにして、それ自体としては既知の
方法で製造される:a)式(II) の化合物又はその塩を、一般式(III)(式において
Halはハロゲンを表わす)の化合物、又はその低級ア
ルキルエステル又はその塩と反応させるか、 b)式(It/) (式においてAはカル−キシ、低級アルコキシカルシニ
ル又はアセチルを表わす) を有する化合物又はその低級アルキルエステル又はその
塩において、基Aを水素によって置換するか、 C)式(1)の化合物の低級アルキルエステルを製造す
るために、一般式(V) (式において、A□は低級アルコキシを表わす)の化合
物を、式(M) の化合物又はその塩もしくL無水物と反応させるか、 d)式(■)又は(■) (■) (■) (式において、M□は1価の金属イオンを表わし、M2
は2価の金属イオンを表わす) を有する、所望によシそのまま生成させた金属化合物を
、式(K) の化合物又はその低級アルキルエステルもしくは塩と反
応させるか、 e)式(1)の化合物又は該化合物の塩を製造するため
に、式(X) (式において、A2はカルゼキシ基に変換しうる基を表
わす) を有する化合物において、基A2を、遊離型もしく唸塩
屋のカルゼキシル基に変換するが、f)式(XI) (式においてnは、O又は1を表わす)を有する化合物
を酸化して、nが2を表わす式(1)の化合物とし、所
望ならば、式(1)を有する生成化合物を低級アルキル
エステルに変換し、および/又は、式(1)を有する生
成化合物を光学対掌体に分割し、および/又は生成遊離
化合物を塩基によって塩に変換し、又は前記化合物を生
成塩から遊離させる。
体及びその塩と、核化合物のラセミ体の低級アルキルエ
ステルとは、次のようにして、それ自体としては既知の
方法で製造される:a)式(II) の化合物又はその塩を、一般式(III)(式において
Halはハロゲンを表わす)の化合物、又はその低級ア
ルキルエステル又はその塩と反応させるか、 b)式(It/) (式においてAはカル−キシ、低級アルコキシカルシニ
ル又はアセチルを表わす) を有する化合物又はその低級アルキルエステル又はその
塩において、基Aを水素によって置換するか、 C)式(1)の化合物の低級アルキルエステルを製造す
るために、一般式(V) (式において、A□は低級アルコキシを表わす)の化合
物を、式(M) の化合物又はその塩もしくL無水物と反応させるか、 d)式(■)又は(■) (■) (■) (式において、M□は1価の金属イオンを表わし、M2
は2価の金属イオンを表わす) を有する、所望によシそのまま生成させた金属化合物を
、式(K) の化合物又はその低級アルキルエステルもしくは塩と反
応させるか、 e)式(1)の化合物又は該化合物の塩を製造するため
に、式(X) (式において、A2はカルゼキシ基に変換しうる基を表
わす) を有する化合物において、基A2を、遊離型もしく唸塩
屋のカルゼキシル基に変換するが、f)式(XI) (式においてnは、O又は1を表わす)を有する化合物
を酸化して、nが2を表わす式(1)の化合物とし、所
望ならば、式(1)を有する生成化合物を低級アルキル
エステルに変換し、および/又は、式(1)を有する生
成化合物を光学対掌体に分割し、および/又は生成遊離
化合物を塩基によって塩に変換し、又は前記化合物を生
成塩から遊離させる。
一般式(1)の出発物質において、Halは、好ましく
は、塩素又は臭素−r!あるが、弗素又は沃素!あって
もよく、2種の異なったハロゲン原子1あってもよい。
は、塩素又は臭素−r!あるが、弗素又は沃素!あって
もよく、2種の異なったハロゲン原子1あってもよい。
工程a)による反応は、反応条件の下で不活性な有機溶
剤、例えば、ジブチルエーテル、1.2−ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル溶剤
、メタノール、エタノール、イソゾロパノール、シタノ
ール、2−メトキシエタノールもしくは2−エトキシエ
タノールのようなアルコール溶剤、または、ジメチルホ
ルムアミドもしくはN、N、N’、N’、N’、N’−
へキサメチルリン酸トリアiドのようなアミド型溶剤、
又唸、石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼンもしく
はトルエンのような炭化水素中において実施することが
好ましい。一般式(II)を有する遊離化合物及び一般
式(III)を有する遊離ハロ酢酸との反応は、塩基性
物質の存在下において実施することが好ましい。これら
の塩基性物質としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の有機又は無機の誘導体が用いられる。有機誘導体
の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のア
ルコキシド例えばナトリウムもしくはリチウムのメトキ
シド1エトキシド、n−ブトキシPもしくは第3級ブト
キシド、もしくはノ々リウムメトキシrがsb、無機誘
導体の例としては、例えば水酸化す) IJウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化カルシウムのような相当する
水酸化物又は、例えば炭酸す) IJウムもしくは炭酸
カリウムのような炭酸塩がある。
剤、例えば、ジブチルエーテル、1.2−ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル溶剤
、メタノール、エタノール、イソゾロパノール、シタノ
ール、2−メトキシエタノールもしくは2−エトキシエ
タノールのようなアルコール溶剤、または、ジメチルホ
ルムアミドもしくはN、N、N’、N’、N’、N’−
へキサメチルリン酸トリアiドのようなアミド型溶剤、
又唸、石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼンもしく
はトルエンのような炭化水素中において実施することが
好ましい。一般式(II)を有する遊離化合物及び一般
式(III)を有する遊離ハロ酢酸との反応は、塩基性
物質の存在下において実施することが好ましい。これら
の塩基性物質としては、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の有機又は無機の誘導体が用いられる。有機誘導体
の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のア
ルコキシド例えばナトリウムもしくはリチウムのメトキ
シド1エトキシド、n−ブトキシPもしくは第3級ブト
キシド、もしくはノ々リウムメトキシrがsb、無機誘
導体の例としては、例えば水酸化す) IJウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化カルシウムのような相当する
水酸化物又は、例えば炭酸す) IJウムもしくは炭酸
カリウムのような炭酸塩がある。
炭酸塩は特に比較的大巾に過剰に、例えば5倍までの過
剰量で使用しうる。炭酸塩を使用する場合には、他の有
機溶剤、例えばアセトンもしくは2−ブタノンのような
低級アルカノンもまた十分に不活性fあるために、考慮
されうる。
剰量で使用しうる。炭酸塩を使用する場合には、他の有
機溶剤、例えばアセトンもしくは2−ブタノンのような
低級アルカノンもまた十分に不活性fあるために、考慮
されうる。
一般式(II)の化合物の塩並びに所望によシ使用され
る一般式(III)に含まれるジハロ酢酸の塩について
は、例えば相当するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩が適切fある。反応温度は、−例として、室温から
約150℃まで、好ましくは約700〜120℃の範囲
に含まれる。
る一般式(III)に含まれるジハロ酢酸の塩について
は、例えば相当するアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩が適切fある。反応温度は、−例として、室温から
約150℃まで、好ましくは約700〜120℃の範囲
に含まれる。
一般式(It) 、 (1)の出発物質の多くは既知f
あシ、他の出発物質は、既知の化合物と同様にして製造
することができる。例えば一般式(n)の出発物質は、
まず1.2−ジメトキシベンゼン(定義に従って、塩素
置換される)を高温例えば約100゜〜110℃でポリ
リン酸中のスルホン酸と共に縮合させ、相当するスルホ
ンとし、又は、フリーデル・クラフッ反応に従って、例
えば1.2−ジクロロエタン中の塩化アルミニウムによ
シ室温1前記スルホン酸又は相当するスルホン酸から誘
導されるアシルハライドと共に、同様に相当するスルホ
ンとし、例えば塩酸ピリジン又は酢酸中の48%臭化水
素酸と共に加熱することにより前記スルホン中の2つの
メトキシ基をそれ自体既知の方法で脱離させることによ
って製造される。
あシ、他の出発物質は、既知の化合物と同様にして製造
することができる。例えば一般式(n)の出発物質は、
まず1.2−ジメトキシベンゼン(定義に従って、塩素
置換される)を高温例えば約100゜〜110℃でポリ
リン酸中のスルホン酸と共に縮合させ、相当するスルホ
ンとし、又は、フリーデル・クラフッ反応に従って、例
えば1.2−ジクロロエタン中の塩化アルミニウムによ
シ室温1前記スルホン酸又は相当するスルホン酸から誘
導されるアシルハライドと共に、同様に相当するスルホ
ンとし、例えば塩酸ピリジン又は酢酸中の48%臭化水
素酸と共に加熱することにより前記スルホン中の2つの
メトキシ基をそれ自体既知の方法で脱離させることによ
って製造される。
方法b)を実施するには、少くともtlぼ等モル量の二
酸化炭素が遊離されるまで、例えば一般式(M)゛(式
においてAはカルゼキシを表わす)の出発物質を、例え
ば銅粉末のような触媒及び/又は例えば0−ジクロロベ
ンゼンもしくは1,2,3.4−テトラヒドロナフタリ
ンのような溶剤又は希釈剤の存在下又は不存在下に加熱
する。一般式(■)(式において人はカルゼキシを表わ
す)の出発物質は、カル2キシ基がAとして、又tli
Aの代シに、酸性媒質又はアルカリ性媒質中に低級アル
コキシカルぜニル又はシアノがそれぞれ存在しており、
カルlキシ基が低級アルキルでエステル化されている、
相当する化合物を、水性も−しくけ例えば水性低級アル
カノールのような水性有機媒質中f強鉱酸と共に、又は
例えば低級アルカノール(例えばメタノール、エタノー
ル、イソゾロパノールもしくはn−1タノール)中1又
はそれらの低級アルカンジオールもしくはモノアルキル
エーテル(例えばエチレングリコール、2−メトキシエ
タノールもしくは2−エトキシエタノール)のような溶
剤(約10=1から1:2の溶剤対水の容積比によって
この溶剤に所望によシ水を加える)中fアルカリ金属水
酸化物特に水酸化ナトIJウムもしくは水酸化カリウム
の少くとも2倍のモル量と共に例えば加熱しつつ加水分
解することによって生成される。反応媒体として水又は
例えば水と水溶性エーテル系溶剤(例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン)の混合物を用いてもよい。
酸化炭素が遊離されるまで、例えば一般式(M)゛(式
においてAはカルゼキシを表わす)の出発物質を、例え
ば銅粉末のような触媒及び/又は例えば0−ジクロロベ
ンゼンもしくは1,2,3.4−テトラヒドロナフタリ
ンのような溶剤又は希釈剤の存在下又は不存在下に加熱
する。一般式(■)(式において人はカルゼキシを表わ
す)の出発物質は、カル2キシ基がAとして、又tli
Aの代シに、酸性媒質又はアルカリ性媒質中に低級アル
コキシカルぜニル又はシアノがそれぞれ存在しており、
カルlキシ基が低級アルキルでエステル化されている、
相当する化合物を、水性も−しくけ例えば水性低級アル
カノールのような水性有機媒質中f強鉱酸と共に、又は
例えば低級アルカノール(例えばメタノール、エタノー
ル、イソゾロパノールもしくはn−1タノール)中1又
はそれらの低級アルカンジオールもしくはモノアルキル
エーテル(例えばエチレングリコール、2−メトキシエ
タノールもしくは2−エトキシエタノール)のような溶
剤(約10=1から1:2の溶剤対水の容積比によって
この溶剤に所望によシ水を加える)中fアルカリ金属水
酸化物特に水酸化ナトIJウムもしくは水酸化カリウム
の少くとも2倍のモル量と共に例えば加熱しつつ加水分
解することによって生成される。反応媒体として水又は
例えば水と水溶性エーテル系溶剤(例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン)の混合物を用いてもよい。
含水性鉱酸中において加水分解を行なう際には、この方
法に従い、脱カルIキシル化を加水分解に続いて、即ち
同一の媒質又は操作段階において行なうことができる。
法に従い、脱カルIキシル化を加水分解に続いて、即ち
同一の媒質又は操作段階において行なうことができる。
一般式(■)において、人がカルゼキシを表わし、他の
カルlキシ基が低級アルカノールによってエステル化さ
れている出発物質は、少くとも2倍のモル量の代シには
ぼ等モル量のアルカリ金属水酸化物を用いて、基Aとし
て低級アルコキシカルぜニルを有する相当する化合物か
ら、例えばアルカリ性媒質中の部分加水分解によって生
成させる。
カルlキシ基が低級アルカノールによってエステル化さ
れている出発物質は、少くとも2倍のモル量の代シには
ぼ等モル量のアルカリ金属水酸化物を用いて、基Aとし
て低級アルコキシカルぜニルを有する相当する化合物か
ら、例えばアルカリ性媒質中の部分加水分解によって生
成させる。
一般式(■)のそうした出発物質を生成させる別の可能
性は、Aの代シにベンジルオキシカル−ニルが存在して
いる相当する化合物の水素分解である。
性は、Aの代シにベンジルオキシカル−ニルが存在して
いる相当する化合物の水素分解である。
一般式(EV)の出発物質としての相当する低級アルキ
ルエステル(即ちAが低級アルコキシカルゼニル又ハア
セチルを表わすもの)の脱アルコキシカルシニル化又は
脱アセチル化は、例えば無水低級アルカノール中のアル
カリ金属の低級アルコキシドのはげ等モル量との反応に
よって行なわれ、この場合に、出発エステルと低級アル
コキシドとの成分及び反応媒質の両方に同一の低級アル
カノール(例えばメタノール、エタノールモL < ハ
n−ブタノール)を選択することが好ましい。エステル
成分として存在する低級アルカノールと同−fはない比
較的高沸点アルカノールを反応媒質として使用し、その
一部を留去することにより、定義による反応と同時にエ
ステル交換を行なってもよいが、反応生成物として得た
一般式(I)のエステルが、有効成分として直接に使用
されず、加水分解によシ相当する酸とされる場合は、部
分エステル交換のみを行なってもよい。低級アルカノー
ルの代りに、不活性有機溶剤、例えばベンゼンもしくは
トルエンを反応媒質として用いてもよい。
ルエステル(即ちAが低級アルコキシカルゼニル又ハア
セチルを表わすもの)の脱アルコキシカルシニル化又は
脱アセチル化は、例えば無水低級アルカノール中のアル
カリ金属の低級アルコキシドのはげ等モル量との反応に
よって行なわれ、この場合に、出発エステルと低級アル
コキシドとの成分及び反応媒質の両方に同一の低級アル
カノール(例えばメタノール、エタノールモL < ハ
n−ブタノール)を選択することが好ましい。エステル
成分として存在する低級アルカノールと同−fはない比
較的高沸点アルカノールを反応媒質として使用し、その
一部を留去することにより、定義による反応と同時にエ
ステル交換を行なってもよいが、反応生成物として得た
一般式(I)のエステルが、有効成分として直接に使用
されず、加水分解によシ相当する酸とされる場合は、部
分エステル交換のみを行なってもよい。低級アルカノー
ルの代りに、不活性有機溶剤、例えばベンゼンもしくは
トルエンを反応媒質として用いてもよい。
定義による反応は、室温又は高温例えば使用した反応媒
質の沸点において行なう。所望ならば、エステル交換に
関連して前述した一般式(1)の生成エステルは、反応
媒質に水を加える場合には、同一の操作工程において、
加水分解し、相当する酸とすることができる。
質の沸点において行なう。所望ならば、エステル交換に
関連して前述した一般式(1)の生成エステルは、反応
媒質に水を加える場合には、同一の操作工程において、
加水分解し、相当する酸とすることができる。
一般式(M)の出発物質において、Aは、低級アルコキ
シカル戸ニル又はアセチルを表わしておシ、基Aとして
カルゼキシを有する一般式(■)の化合物の前記前駆体
の場合には、Aそのもの、又はAの代シに、低級アルコ
キシカル戸ニル又はシアンをそれぞれ有する前駆体は、
2個のハロゲン原子に隣接した水素原子の代シに低級ア
ルコキシカル戸ニル、アセチルもしくはシアンの存在に
よって一般式(I[[)の化合物と相異なるジェミナル
ジハロゲン化合物と一般式(I[)の化合物とを反応さ
せることによって、工程a)と同様にして、塩基の存在
下に生成される。
シカル戸ニル又はアセチルを表わしておシ、基Aとして
カルゼキシを有する一般式(■)の化合物の前記前駆体
の場合には、Aそのもの、又はAの代シに、低級アルコ
キシカル戸ニル又はシアンをそれぞれ有する前駆体は、
2個のハロゲン原子に隣接した水素原子の代シに低級ア
ルコキシカル戸ニル、アセチルもしくはシアンの存在に
よって一般式(I[[)の化合物と相異なるジェミナル
ジハロゲン化合物と一般式(I[)の化合物とを反応さ
せることによって、工程a)と同様にして、塩基の存在
下に生成される。
工程C)によれば、例えば約80℃から約120℃まf
l特に約100℃から約110℃ま1の温度に加熱しな
がら、ポリ燐酸又はピロ燐酸中で一般式(V)の化合物
と共に一般式(Vl)の遊離スルホン酸を縮合すること
が可能fある。また一般式(VDの化合物の塩例えばハ
ロゲン化物(例えば塩化物又は臭化物)及び例えばその
対称無水物は、慣用されるフリーデル・クラフッ縮合剤
例えば塩化アルミニウム、塩化錫(1’/)又は例えば
塩化亜鉛の存在下に、更に例えば濃硫酸、濃燐酸、濃ポ
リ燐酸又は濃ピロ燐酸中において、一般式(V)の化合
物と共に縮合することができる。一般式(M)のスルホ
ン酸の対称無水物を出発物質として使用する場合に前記
の酸を使用することが望ましい。結合剤を使用する場合
には溶剤中で反応を行なうことが好ましく、そのだめの
溶剤には、ハロゲン化炭化水素例えば1.2−−9クロ
ロエタン、四塩化炭素、塩化メチレンもしくは0−ジク
ロロベンゼン、すらに、例えばヘゾタンもしくはシクロ
ヘキサンのような脂肪族又は脂環族炭化水素、例えばニ
トロメタン、ニトロシクロヘキサンもシくはニトロベン
ゼンのよりなニトロ炭化水素、並びに、緩和な条件下に
は、二硫化炭素も使用する。その反応温度は約−20℃
から+80℃、好ましくは約θ℃から室温までである。
l特に約100℃から約110℃ま1の温度に加熱しな
がら、ポリ燐酸又はピロ燐酸中で一般式(V)の化合物
と共に一般式(Vl)の遊離スルホン酸を縮合すること
が可能fある。また一般式(VDの化合物の塩例えばハ
ロゲン化物(例えば塩化物又は臭化物)及び例えばその
対称無水物は、慣用されるフリーデル・クラフッ縮合剤
例えば塩化アルミニウム、塩化錫(1’/)又は例えば
塩化亜鉛の存在下に、更に例えば濃硫酸、濃燐酸、濃ポ
リ燐酸又は濃ピロ燐酸中において、一般式(V)の化合
物と共に縮合することができる。一般式(M)のスルホ
ン酸の対称無水物を出発物質として使用する場合に前記
の酸を使用することが望ましい。結合剤を使用する場合
には溶剤中で反応を行なうことが好ましく、そのだめの
溶剤には、ハロゲン化炭化水素例えば1.2−−9クロ
ロエタン、四塩化炭素、塩化メチレンもしくは0−ジク
ロロベンゼン、すらに、例えばヘゾタンもしくはシクロ
ヘキサンのような脂肪族又は脂環族炭化水素、例えばニ
トロメタン、ニトロシクロヘキサンもシくはニトロベン
ゼンのよりなニトロ炭化水素、並びに、緩和な条件下に
は、二硫化炭素も使用する。その反応温度は約−20℃
から+80℃、好ましくは約θ℃から室温までである。
一般式(V)の化合物の出発物質は、工程a)と同様に
して、一般式(III)に相当するジハロ酢酸又はその
官能性誘導体と共に、塩素置換した1、2−ベンゼンジ
オール、例えば4−クロロ−1,2−ベンゼンジオール
から製造することがfきる。第2反応剤として必要な一
般式(M)のスルホン酸及びその官能性誘導体は既知で
ある。
して、一般式(III)に相当するジハロ酢酸又はその
官能性誘導体と共に、塩素置換した1、2−ベンゼンジ
オール、例えば4−クロロ−1,2−ベンゼンジオール
から製造することがfきる。第2反応剤として必要な一
般式(M)のスルホン酸及びその官能性誘導体は既知で
ある。
工程d)においては、一般式(■)の出発物質として、
例えば塩素置換フェニルリチウムが使用されル(A、シ
エンペルクホか、ヘミツシエ・ベリヒテ66 237−
244(1933)参照)か、もしくは相当するグリニ
ヤール化合物が用いられ、一般式(■)の出発物質とし
ては(塩素置換ジフェニルカドミウム(例えばH,R,
ヘンゼ#なか、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
テイ、1957.1410−1413参照)又は塩素置
換ジフェニル水銀が用いられ、どちらの場合にも、例と
しては無水ジエチルエーテル又は他のエーテル系溶剤中
において反応を実施する。式(IK)の出発物質は、例
えば式(V)の相当する化合物をクロロスルホン酸と反
応させて相当するクロロスルホニル化合物を生成させる
ことによって得られる。
例えば塩素置換フェニルリチウムが使用されル(A、シ
エンペルクホか、ヘミツシエ・ベリヒテ66 237−
244(1933)参照)か、もしくは相当するグリニ
ヤール化合物が用いられ、一般式(■)の出発物質とし
ては(塩素置換ジフェニルカドミウム(例えばH,R,
ヘンゼ#なか、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
テイ、1957.1410−1413参照)又は塩素置
換ジフェニル水銀が用いられ、どちらの場合にも、例と
しては無水ジエチルエーテル又は他のエーテル系溶剤中
において反応を実施する。式(IK)の出発物質は、例
えば式(V)の相当する化合物をクロロスルホン酸と反
応させて相当するクロロスルホニル化合物を生成させる
ことによって得られる。
工程C)による式(X)の化合物において、基A2をカ
ルゼキシ基に変換することは、特にアルカリ性媒質又は
酸性媒質中の加水分解によって、それ自体として既知の
仕方f実施できる。アルカリ性媒質を用いる場合は、直
接に塩を生成させることがfきる。加水分解の出発物質
は、第1に、A2が特に易加水分解性の基を表わす式(
X)の化合物、例えば低級アルキルエステルであるが、
最終生成物として所望のカルダン酸の他の官能性誘導体
、例えば、一般式(1)の範囲に含まれるカルダン酸の
ニトリル及びイミrエステル特にイミド−低級アルキル
エステルも使用しうる。例えば水酸化アルカリの低級ア
ルカノール溶液又は水性−低級アルカノール溶液中にお
いて、室温から約100℃又は反応媒質の沸点温度にお
いて加水分解を行なう。
ルゼキシ基に変換することは、特にアルカリ性媒質又は
酸性媒質中の加水分解によって、それ自体として既知の
仕方f実施できる。アルカリ性媒質を用いる場合は、直
接に塩を生成させることがfきる。加水分解の出発物質
は、第1に、A2が特に易加水分解性の基を表わす式(
X)の化合物、例えば低級アルキルエステルであるが、
最終生成物として所望のカルダン酸の他の官能性誘導体
、例えば、一般式(1)の範囲に含まれるカルダン酸の
ニトリル及びイミrエステル特にイミド−低級アルキル
エステルも使用しうる。例えば水酸化アルカリの低級ア
ルカノール溶液又は水性−低級アルカノール溶液中にお
いて、室温から約100℃又は反応媒質の沸点温度にお
いて加水分解を行なう。
低級アルキルエステル例えばメチルもしくはエチルエス
テル及び一般式(1)の範囲に含まれるカルゼン酸の他
の易脱離性エステルは、よシ緩和な条件下フあっても、
例えば室温で炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存
在下に、必要ならばわずかに昇温させ、例えば40℃の
温度で、水性−有機媒質中において、例えば工程a)に
従った反応で得た反応混合物に水を加えることによって
、水混和性溶剤、例えば1.2−ジメトキシエタン中に
おいて加水分解することがfきる。一般式(1)の範囲
に含まれるカルゼン酸の最初に得られたアルカリ金属塩
溶液から、直接に濃縮及び濾過によって、又は蒸発によ
る濃縮および再結晶とによって、対応の純アルカリ塩を
直接に得られ(或いはまず最初にカルぜン酸を遊離させ
た後、例えば再結晶によって精製し、所望ならば適当な
有機もしくは無機の塩基によって再び塩に変換するとと
もfきる。
テル及び一般式(1)の範囲に含まれるカルゼン酸の他
の易脱離性エステルは、よシ緩和な条件下フあっても、
例えば室温で炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存
在下に、必要ならばわずかに昇温させ、例えば40℃の
温度で、水性−有機媒質中において、例えば工程a)に
従った反応で得た反応混合物に水を加えることによって
、水混和性溶剤、例えば1.2−ジメトキシエタン中に
おいて加水分解することがfきる。一般式(1)の範囲
に含まれるカルゼン酸の最初に得られたアルカリ金属塩
溶液から、直接に濃縮及び濾過によって、又は蒸発によ
る濃縮および再結晶とによって、対応の純アルカリ塩を
直接に得られ(或いはまず最初にカルぜン酸を遊離させ
た後、例えば再結晶によって精製し、所望ならば適当な
有機もしくは無機の塩基によって再び塩に変換するとと
もfきる。
式(1)に包含されるカルゼン酸の官能性誘導体は、例
えば水f希釈した濃度60〜709gの硫酸又は低級ア
ルカノール−水性塩酸中において加熱することにより、
酸性媒質中の式(1)の遊離カルぜン酸に変換してもよ
い。
えば水f希釈した濃度60〜709gの硫酸又は低級ア
ルカノール−水性塩酸中において加熱することにより、
酸性媒質中の式(1)の遊離カルぜン酸に変換してもよ
い。
式(1)に包含されるカルゼン酸の所要の官能性誘導体
は、例えば前述した工程の1つに従って製造され、他の
官能性誘導体例えばニトリルは、これらの工程と同様の
工程に従って製造される。
は、例えば前述した工程の1つに従って製造され、他の
官能性誘導体例えばニトリルは、これらの工程と同様の
工程に従って製造される。
式(1)の遊離カルIン酸と、所望ならば反応性エステ
ル及び低級アルカノール、例えばノ・ロゲン化物、また
は低級アルカンスルホン酸エステル又はアレーンスルホ
/酸エステル(例工lfメタンスルホン酸エステル4L
<はp−)ルエンスルホン酸エステル)のような有機ス
ルホン酸エステルとの反応は、例えば塩酸、臭化水素酸
のようなプロトン酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、ベンゼンス
ルホン酸もしくはトルエンスルホン酸又は例えば三弗化
ホウ素エーテレートのようなルイス酸のような酸性脱水
触媒の存在下に、使用された低級アルカノールの過剰量
中及び/又は不活性溶剤例えばベンゼン系炭化水素(例
えばベンゼンもしくはトルエン)又はハロゲン化炭化水
素(例えばクロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロ
ベンゼン)、又はエーテル系溶剤(例えばテトラヒドロ
ンラン)中において、必要ならば、反応中に遊離した水
を蒸留例えば共沸蒸留によって除去することにより、行
なうことが有利である。脱水縮合剤、例えば炭化水素基
により置換されたカルゼジイミド(例えif N、N’
−ジエチル、N、N’−ジシクロヘキシルもしくはN−
エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルぜ
ジイミド)の存在下に、例えば前述したような不活性有
機溶剤中において、前記の反応を実施してもよい。
ル及び低級アルカノール、例えばノ・ロゲン化物、また
は低級アルカンスルホン酸エステル又はアレーンスルホ
/酸エステル(例工lfメタンスルホン酸エステル4L
<はp−)ルエンスルホン酸エステル)のような有機ス
ルホン酸エステルとの反応は、例えば塩酸、臭化水素酸
のようなプロトン酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、ベンゼンス
ルホン酸もしくはトルエンスルホン酸又は例えば三弗化
ホウ素エーテレートのようなルイス酸のような酸性脱水
触媒の存在下に、使用された低級アルカノールの過剰量
中及び/又は不活性溶剤例えばベンゼン系炭化水素(例
えばベンゼンもしくはトルエン)又はハロゲン化炭化水
素(例えばクロロホルム、塩化メチレンもしくはクロロ
ベンゼン)、又はエーテル系溶剤(例えばテトラヒドロ
ンラン)中において、必要ならば、反応中に遊離した水
を蒸留例えば共沸蒸留によって除去することにより、行
なうことが有利である。脱水縮合剤、例えば炭化水素基
により置換されたカルゼジイミド(例えif N、N’
−ジエチル、N、N’−ジシクロヘキシルもしくはN−
エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルぜ
ジイミド)の存在下に、例えば前述したような不活性有
機溶剤中において、前記の反応を実施してもよい。
一般式(1)のカルゼン酸の低級アルキルエステルのエ
ステル交換のためには、エステル化低級アルカノールの
沸点よシも著しく高沸点の低級アルカノールが使用され
ることが好ましい。反応は、好ましくは同様に低級アル
カノールの沸点よりも著しく高沸点の不活性有機溶剤及
び/又は低級アルカノールの過剰量中において、好まし
くは触媒例えばアルカリ金属低級アルコキシド(例えば
ナトリウムもしくはカリウムのメトキシP又はエトキシ
P)の存在下に、高温で、好ましくは、遊離した低級ア
ルカノールの留去下に実施する。
ステル交換のためには、エステル化低級アルカノールの
沸点よシも著しく高沸点の低級アルカノールが使用され
ることが好ましい。反応は、好ましくは同様に低級アル
カノールの沸点よりも著しく高沸点の不活性有機溶剤及
び/又は低級アルカノールの過剰量中において、好まし
くは触媒例えばアルカリ金属低級アルコキシド(例えば
ナトリウムもしくはカリウムのメトキシP又はエトキシ
P)の存在下に、高温で、好ましくは、遊離した低級ア
ルカノールの留去下に実施する。
工程b)による酸化は、例えば過酸化水素によって、過
酸化水素に対し不活性な有機溶剤もしくは有機の水性溶
剤、例えば氷酢酸と過酸化水素水溶液との混合物のよう
な水を含有している酢酸中において、約600〜100
℃特に約800〜90℃の中庸な昇温下に、また得よう
とする酸化生成物がスルホニル化合物!ある場合には、
2倍モル量よシ多くの量の過酸化水素と共に行なう。
酸化水素に対し不活性な有機溶剤もしくは有機の水性溶
剤、例えば氷酢酸と過酸化水素水溶液との混合物のよう
な水を含有している酢酸中において、約600〜100
℃特に約800〜90℃の中庸な昇温下に、また得よう
とする酸化生成物がスルホニル化合物!ある場合には、
2倍モル量よシ多くの量の過酸化水素と共に行なう。
式(1)の塩形成性の生成化合物は、相当する塩基例え
ば塩基と共に塩を形成するアルカリ金属水酸化物によっ
て、それ自体既知の方法で、塩に変換することができる
。好ましくは、医薬として許容される塩を形成する。
ば塩基と共に塩を形成するアルカリ金属水酸化物によっ
て、それ自体既知の方法で、塩に変換することができる
。好ましくは、医薬として許容される塩を形成する。
生成した塩は、鉱酸のような酸性剤〒処理することによ
り、それ自体として周知の工うに、遊離化合物に変換す
ることができる。
り、それ自体として周知の工うに、遊離化合物に変換す
ることができる。
塩を含む前記化合物は、水化物の形f得てもよく、その
結晶には、結晶化に用いた溶剤が含まれ゛ていてもよい
。
結晶には、結晶化に用いた溶剤が含まれ゛ていてもよい
。
本明細書において、遊離化合物又はその塩という用語は
、一般式(夏)の新規な化合物の遊離形とその塩との間
に密接な関係が存在することによって、適切な場合に、
相当する塩又は遊離化合物も必要に応じて含むように解
釈されるものとする。
、一般式(夏)の新規な化合物の遊離形とその塩との間
に密接な関係が存在することによって、適切な場合に、
相当する塩又は遊離化合物も必要に応じて含むように解
釈されるものとする。
新規な化合物は、選択された方法と出発物質並びに不対
称中心の数に依存して、ラセミ体又はラセミ体混合物(
ジアステレオ異性体混合物)の形1、又は、必要ならば
、純対掌体の形f得られる。
称中心の数に依存して、ラセミ体又はラセミ体混合物(
ジアステレオ異性体混合物)の形1、又は、必要ならば
、純対掌体の形f得られる。
生成したラセミ体混合物は、各成分間の物理的及び化学
的差異に基づいて、例えばクロマトグラフ処理及び/又
は分別晶出によって、純ラセミ体及びジアステレオ異性
体に、既知の方法で分離することができる。生成したラ
セミ体は、既知の方法、例えば光学活性溶剤からの再結
晶法、微生物法、又は、ラセミ酸と共に塩を形成する光
学活性塩基と一般式(I)の酸性最終生成物と反応させ
、例えば溶解度の相違によってジアステレオ異性体に分
離し、これから適当な薬剤の作用によシ対掌体を遊離さ
せる方法などによって、光学対掌体に分割することがで
きる。
的差異に基づいて、例えばクロマトグラフ処理及び/又
は分別晶出によって、純ラセミ体及びジアステレオ異性
体に、既知の方法で分離することができる。生成したラ
セミ体は、既知の方法、例えば光学活性溶剤からの再結
晶法、微生物法、又は、ラセミ酸と共に塩を形成する光
学活性塩基と一般式(I)の酸性最終生成物と反応させ
、例えば溶解度の相違によってジアステレオ異性体に分
離し、これから適当な薬剤の作用によシ対掌体を遊離さ
せる方法などによって、光学対掌体に分割することがで
きる。
本発明は、前記の方法中任意の工程において中間体とし
て得られる化合物を出発物質として使用し、残シの工程
を実施することから成る形態にも、塩及び/又はラセミ
体又は対掌体の形の出発物質を使用し、特に出発物質を
反応条件の下に生成させることから成る形態にも関する
。
て得られる化合物を出発物質として使用し、残シの工程
を実施することから成る形態にも、塩及び/又はラセミ
体又は対掌体の形の出発物質を使用し、特に出発物質を
反応条件の下に生成させることから成る形態にも関する
。
本発明の製造方法にお−では、特に有用として明細書本
文の冒頭に示した化合物を生成させうる出発物質を使用
することが望ましい。本発明祉、新規な出発物質及びそ
の製造方法にも関する。
文の冒頭に示した化合物を生成させうる出発物質を使用
することが望ましい。本発明祉、新規な出発物質及びそ
の製造方法にも関する。
本発明は、一般式(1)の化合物を有効成分として含有
する医薬製剤並びにその製造方法についても関する。
する医薬製剤並びにその製造方法についても関する。
本発明による医薬製剤は、温血動物に対して腸内投与(
例えば軽口投与もしくは直腸投与)又は非経口投与され
る。単独にか又は慣用される賦形剤及び補助剤と共に投
与される有効成分の用量は、温血動物の種、年令及び個
体の状態並びに投与方法に依存する。1日の用量は、哺
乳動物の場合、0.15〜20 +y/に#であシ、個
体の状態及び年令にもよるが、体重が約70 kttの
哺乳動物の場合、好ましくは、約10〜600m9、特
に好ましくは、25〜300■である。これに相当する
経口投与の用量単位形態、例えば糖衣錠、錠剤又はカブ
セルは、本発明による有効成分即ち一般式(1)の化合
物又は塩形成をしうる一般式(1)の化合物の医薬とし
て許容される塩を、医薬賦形剤と共に、5〜15011
9、特に10〜1001v含有している。
例えば軽口投与もしくは直腸投与)又は非経口投与され
る。単独にか又は慣用される賦形剤及び補助剤と共に投
与される有効成分の用量は、温血動物の種、年令及び個
体の状態並びに投与方法に依存する。1日の用量は、哺
乳動物の場合、0.15〜20 +y/に#であシ、個
体の状態及び年令にもよるが、体重が約70 kttの
哺乳動物の場合、好ましくは、約10〜600m9、特
に好ましくは、25〜300■である。これに相当する
経口投与の用量単位形態、例えば糖衣錠、錠剤又はカブ
セルは、本発明による有効成分即ち一般式(1)の化合
物又は塩形成をしうる一般式(1)の化合物の医薬とし
て許容される塩を、医薬賦形剤と共に、5〜15011
9、特に10〜1001v含有している。
本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で、例え
ば慣用される混合、顆粒化、糖果化、溶解又は凍結乾燥
などの方法によって製造される。
ば慣用される混合、顆粒化、糖果化、溶解又は凍結乾燥
などの方法によって製造される。
−例として、経口投与のための医薬製剤は、有効成分を
固体の賦形剤と組合せ、所望ならば生成混合物を顆粒化
し、必要又は所望ならば、適宜の補助剤の添加後に、混
合物又は粒状物を処理し、錠剤又は糖衣錠の芯を形成す
ることによって得られる。
固体の賦形剤と組合せ、所望ならば生成混合物を顆粒化
し、必要又は所望ならば、適宜の補助剤の添加後に、混
合物又は粒状物を処理し、錠剤又は糖衣錠の芯を形成す
ることによって得られる。
適当な賦形剤としては、特に例えば砂糖(例えば乳糖、
庶糖、マンニトールもしくはソルビ) −ル)、セルロ
ーズ調製物及び/又は燐酸カルシウム(例えば燐硫三石
灰もしくは燐酸水素カルシウム)のような充填剤、例え
ばとうもろこし、小麦、米、又は、ばれいしょの澱粉を
用いた澱粉ペースト、ゼラチ/、トラガント、メチルセ
ルロース及び/又ハポリピニルビロリPン、のような結
合剤、及び/又は、所望ならば、例えば前記澱粉のほか
に、カルゼキシメチル澱粉、架橋化! +) ヒニルヒ
ロリPン、寒天、例えばアルギン酸ナトリウムのような
アルギン酸もしくはその塩のような崩解剤シウムもしく
はステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の塩、
及び/又はポリエチレングリコールfある。糖衣錠の芯
には、必要により耐胃液性の適当なコーチングを付与さ
れ、とりワケ、アラビアザム、メルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタ
ンを含有しうる濃シロップ又は適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物中のラッカー溶液が、また耐胃液性コーチン
グの製造には、適当なセルローズ調製物例えばフタル酸
アセチルセルローズモジくはフタル酸ヒPロキシゾロビ
ルメチルセルローズの溶液がそれぞれ用いられる。例え
ば有効成分のいろいろの用量を示すために、錠剤又は糖
衣錠の塗装に着色剤又は色素を添加してもよい。
庶糖、マンニトールもしくはソルビ) −ル)、セルロ
ーズ調製物及び/又は燐酸カルシウム(例えば燐硫三石
灰もしくは燐酸水素カルシウム)のような充填剤、例え
ばとうもろこし、小麦、米、又は、ばれいしょの澱粉を
用いた澱粉ペースト、ゼラチ/、トラガント、メチルセ
ルロース及び/又ハポリピニルビロリPン、のような結
合剤、及び/又は、所望ならば、例えば前記澱粉のほか
に、カルゼキシメチル澱粉、架橋化! +) ヒニルヒ
ロリPン、寒天、例えばアルギン酸ナトリウムのような
アルギン酸もしくはその塩のような崩解剤シウムもしく
はステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の塩、
及び/又はポリエチレングリコールfある。糖衣錠の芯
には、必要により耐胃液性の適当なコーチングを付与さ
れ、とりワケ、アラビアザム、メルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタ
ンを含有しうる濃シロップ又は適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物中のラッカー溶液が、また耐胃液性コーチン
グの製造には、適当なセルローズ調製物例えばフタル酸
アセチルセルローズモジくはフタル酸ヒPロキシゾロビ
ルメチルセルローズの溶液がそれぞれ用いられる。例え
ば有効成分のいろいろの用量を示すために、錠剤又は糖
衣錠の塗装に着色剤又は色素を添加してもよい。
その他の経口投与可能な医薬製剤には、ゼラチンから1
きている乾燥充填カプセル、並びに、ゼラチンと可塑化
剤例えばグリセリンもしくはソルビットとから1きてい
る柔軟な封止カプセルがある。乾燥充填カプセルは、充
填剤例えば乳糖、結合剤例えば澱粉、及び/又は滑沢剤
例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及び
所望によシ安定剤との混合物として、有効成分を、顆粒
の形↑含有することが1きる。柔軟なカプセルの場合に
は、適当な液体例えば脂肪油、/eラフイン油又は液状
ポリエチレングリコール(これには安定剤を更に添加し
てもよい)に、有効成分を溶解又は懸濁させるのが好ま
しい。
きている乾燥充填カプセル、並びに、ゼラチンと可塑化
剤例えばグリセリンもしくはソルビットとから1きてい
る柔軟な封止カプセルがある。乾燥充填カプセルは、充
填剤例えば乳糖、結合剤例えば澱粉、及び/又は滑沢剤
例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及び
所望によシ安定剤との混合物として、有効成分を、顆粒
の形↑含有することが1きる。柔軟なカプセルの場合に
は、適当な液体例えば脂肪油、/eラフイン油又は液状
ポリエチレングリコール(これには安定剤を更に添加し
てもよい)に、有効成分を溶解又は懸濁させるのが好ま
しい。
直腸投与可能な医薬製剤としては、有効成分と座薬基剤
との組合せから成る座薬がある。座薬の基剤としては、
例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、ノぐラフ
イン系炭化水素、ポリエチレングリコール又紘高級アル
カノールがある。有効成分と基剤との組合せを含むゼラ
チン製直腸カプセルを使用してもよく、この場合の適当
な基剤の例としては、液状トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコール又はノぞラフイン系炭化水素がある。
との組合せから成る座薬がある。座薬の基剤としては、
例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、ノぐラフ
イン系炭化水素、ポリエチレングリコール又紘高級アル
カノールがある。有効成分と基剤との組合せを含むゼラ
チン製直腸カプセルを使用してもよく、この場合の適当
な基剤の例としては、液状トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコール又はノぞラフイン系炭化水素がある。
非経口投与にとって特に適切なのは、水溶形、例えば水
溶性塩形の有効成分の水溶液と、有効成分の懸濁液例え
ば相当する油性注射用懸濁液fあシ、適切な親油性溶剤
又は賦形剤、例えば、ザマ油もしくは合成脂肪酸エステ
ル(例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド)
のような脂肪油もしくは例えばナトリウムカルゼキシメ
チルセルロース、ソルビトール及び/又はデキスト2ン
ヲ含有すΣ水性注射用懸濁液のような増粘剤と必要なら
ば安定剤を用いること1ある。
溶性塩形の有効成分の水溶液と、有効成分の懸濁液例え
ば相当する油性注射用懸濁液fあシ、適切な親油性溶剤
又は賦形剤、例えば、ザマ油もしくは合成脂肪酸エステ
ル(例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド)
のような脂肪油もしくは例えばナトリウムカルゼキシメ
チルセルロース、ソルビトール及び/又はデキスト2ン
ヲ含有すΣ水性注射用懸濁液のような増粘剤と必要なら
ば安定剤を用いること1ある。
本発明は、好ましくは医薬製剤の形〒、薬理学的に有効
な化合物として、特に尿酸***促進作用を補助的に有す
る利尿剤又は個別の特定の症例において脂質減少剤とし
て、式(1)の新規な化合物及びその医薬として許容さ
れる塩を使用することと、人又は動物の身体の予防及び
/又は治療特に浮腫及び/又は高血圧の治療方法におい
て、脂質低下剤(バイポリペミック剤)として、式(1
)の化合物及びその医薬として許容される塩を使用する
ことにも関する。
な化合物として、特に尿酸***促進作用を補助的に有す
る利尿剤又は個別の特定の症例において脂質減少剤とし
て、式(1)の新規な化合物及びその医薬として許容さ
れる塩を使用することと、人又は動物の身体の予防及び
/又は治療特に浮腫及び/又は高血圧の治療方法におい
て、脂質低下剤(バイポリペミック剤)として、式(1
)の化合物及びその医薬として許容される塩を使用する
ことにも関する。
次に本発明を具体的な実施例について説明するが、これ
らの実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈すべ
き1はない。温度は摂氏目盛である。
らの実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈すべ
き1はない。温度は摂氏目盛である。
実施例1
4−クロロ−5−(3−クロロベンゼン−スルホニル)
−1,2−ベンゼンジオール15.9g(0,05モル
)、炭酸カリウム27.5.F(0,2モル)及びジク
ロロ酢酸9.67.9(0,075モル)を、ジメチル
ホルムアミ)125m中において6時間100℃で攪拌
する。ジメチルホルムアミrを水流ジェットの真空下に
回転蒸発器において蒸発さ□せて除き、残渣を水に吸収
させる。声値を濃塩酸で1〜2に調節し、粗製の酸を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させて濃縮し、残渣
を無水エタノール150−に溶解させる。濃塩酸Q、5
mjを加えた後、溶液を還流下に1時間加熱する。反応
混合物を約50mに濃縮し、放冷する。融点970〜9
8℃の無色結晶の形で、5−クロロ−6−(3−クロロ
ベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキソール−
2−カルボン酸エチルエステルを褐色の溶液から晶出さ
せる。
−1,2−ベンゼンジオール15.9g(0,05モル
)、炭酸カリウム27.5.F(0,2モル)及びジク
ロロ酢酸9.67.9(0,075モル)を、ジメチル
ホルムアミ)125m中において6時間100℃で攪拌
する。ジメチルホルムアミrを水流ジェットの真空下に
回転蒸発器において蒸発さ□せて除き、残渣を水に吸収
させる。声値を濃塩酸で1〜2に調節し、粗製の酸を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させて濃縮し、残渣
を無水エタノール150−に溶解させる。濃塩酸Q、5
mjを加えた後、溶液を還流下に1時間加熱する。反応
混合物を約50mに濃縮し、放冷する。融点970〜9
8℃の無色結晶の形で、5−クロロ−6−(3−クロロ
ベンゼンスルホニル)−1,3−ベンゾジオキソール−
2−カルボン酸エチルエステルを褐色の溶液から晶出さ
せる。
2N苛性ソーダ液によって遊離させた後、融点1820
〜184℃の5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンス
ルホニル) −1,3−ペンツジオキシ−に−2−カル
ボン酸が単離され、トルエン/酢酸エチルから再結晶化
される。
〜184℃の5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンス
ルホニル) −1,3−ペンツジオキシ−に−2−カル
ボン酸が単離され、トルエン/酢酸エチルから再結晶化
される。
実施例2
実施例1のエステルから得た5−クロロ−6−(3−ク
ロロベンゼン−スルホニル) −1,3−ベンゾジオキ
ソール−2−カルジン酸35.5g(0,1モル)をア
セトニトリル110WLtに溶解させ、アセトチトリル
3Qd中m(−)−1−フェニルエチルアミン6.7g
(0,055モル)及びトリエチルアミン4.6.li
+(0,045モル)溶液を昇温下に加える。溶液が冷
却した後に析出する結晶を戸去し、メタノールから2回
再結晶する。融点209°〜210℃の(−)−5−ク
ロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1,3
−ペンツジオキソ−ルー2−カルゼン酸の5(−)−1
−フェニルエチルアミン塩を得る。トルエンから酸を遊
離させ、再結晶後に、融点151°〜153℃、〔α)
:0 7°(c=1、アセトン)の(−)−5−クロロ
−6−(3−クロロベンゼンスルホニル) −1,3−
ペンツジオキソ−ルー2−カルジン酸を得る。
ロロベンゼン−スルホニル) −1,3−ベンゾジオキ
ソール−2−カルジン酸35.5g(0,1モル)をア
セトニトリル110WLtに溶解させ、アセトチトリル
3Qd中m(−)−1−フェニルエチルアミン6.7g
(0,055モル)及びトリエチルアミン4.6.li
+(0,045モル)溶液を昇温下に加える。溶液が冷
却した後に析出する結晶を戸去し、メタノールから2回
再結晶する。融点209°〜210℃の(−)−5−ク
ロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)−1,3
−ペンツジオキソ−ルー2−カルゼン酸の5(−)−1
−フェニルエチルアミン塩を得る。トルエンから酸を遊
離させ、再結晶後に、融点151°〜153℃、〔α)
:0 7°(c=1、アセトン)の(−)−5−クロロ
−6−(3−クロロベンゼンスルホニル) −1,3−
ペンツジオキソ−ルー2−カルジン酸を得る。
実施例3
R(+) −1−フェニルエチルアミンヲ光学活性補助
塩基として使用し、実施例2と同様に操作を行ない、塩
形成、再結晶及び酸の遊離後に、融点151〜153℃
、〔α):0+70C(C= 1、アセトン)の(+)
−5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)
−1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルダン酸を得る
。
塩基として使用し、実施例2と同様に操作を行ない、塩
形成、再結晶及び酸の遊離後に、融点151〜153℃
、〔α):0+70C(C= 1、アセトン)の(+)
−5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)
−1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カルダン酸を得る
。
実施例4
例えば次の組成の、有効成分50■を各々含有する錠剤
を製造することができる。
を製造することができる。
組成 1錠当り
有効成分 50■
乳糖 50■
小麦澱粉 7311kg
コロイド状シリカ 13ダ
タルク 121R9
ステアリン酸マグネシウム 2■
00119
製造
有効成分を、乳糖、小麦澱粉の一部分及びコロイド状シ
リカと混合し、混合物をふるいに通す。
リカと混合し、混合物をふるいに通す。
小麦澱粉の別の部分を水浴上で5倍量の水と共にペース
ト状とし、粉末混合物をこのペーストと、わずかに塑性
を示す団塊が得られるまで捏和する。
ト状とし、粉末混合物をこのペーストと、わずかに塑性
を示す団塊が得られるまで捏和する。
この団塊を、約3籠のメツシュ幅のふるいに通した後、
乾燥させ、乾燥した粒状物を再びふるいに通し、残量の
小麦澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加
する。生成混合物を圧縮し、割線を有する2001Qず
つの錠剤を形成する。
乾燥させ、乾燥した粒状物を再びふるいに通し、残量の
小麦澱粉、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加
する。生成混合物を圧縮し、割線を有する2001Qず
つの錠剤を形成する。
実施例5
有効成分50rnIiを各々含有する錠剤1000個を
製造するために、有効成分50.0gを乳糖223、(
lと混合する。混合物をゼラチン2.0gの水溶液f均
等に加湿した後、適当なふるい(例えば、Ph、 He
1v、 V、によるふるい■)に通すことによシ顆粒化
する。乾燥トウモロコシ澱粉1040g及びメルク15
.0gに頌粒を混合し、1000個の1号硬質ゼラチン
カプセルに均質に導入する。
製造するために、有効成分50.0gを乳糖223、(
lと混合する。混合物をゼラチン2.0gの水溶液f均
等に加湿した後、適当なふるい(例えば、Ph、 He
1v、 V、によるふるい■)に通すことによシ顆粒化
する。乾燥トウモロコシ澱粉1040g及びメルク15
.0gに頌粒を混合し、1000個の1号硬質ゼラチン
カプセルに均質に導入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式(1) %式% ニル)−1,3−ヘンフシオキソール−2−カルぜン酸
のラセミ体の左旋性及び右旋性の対掌体、及び塩基との
その塩、及び前記ラセミ体の低級アルキルエステル。 2)(−)−5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンス
ルホニル) −1,3−ペンツジオキシ−ルー2−カル
ゼン酸及び、塩基とのその医薬として許容される塩。 3)(+)−5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンス
ルホニル) −1,3−ペンツジオキソ−ルー2−カル
昶ン酸及びその医薬として許容される塩基との塩。 4)5−10ロー6−(3−10ロベンゼンスルホニル
) −1,3−ベンゾジオキソール−2−カルゼン酸エ
チルエステル。 5)特許請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の
化合物を含有する医薬製剤又は塩形成性を有する特許請
求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の化合物の医
薬として許容される塩。 6)人もしく往動物の身体の治療法に使用するための特
許請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の化合物
及び塩形成性を有する特許請求の範囲第1〜4項のいず
れか1項に記載の化合物の医薬として許容される塩。 7)補助的な尿酸***促進作用を有する利尿剤としての
、特許請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の化
合物及び塩形成性を特する特許の範囲第1〜4項のいず
れか1項に記載の化合物の医薬として許容される塩。 8)脂質低下剤(バイポリペミック剤)としての(+)
−5−クロロ−6−(3−クロロベンゼンスルホニル)
−1,3−−<ンソシオキソールー2−カル2ン酸及び
塩基とのその医薬として許容される塩。 9)非化学的方法によって医薬を製造するための特許請
求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記載の化合物又は
塩形成性を有する特許請求の範囲第1〜4項のいずれか
1項に記載の化合物の医薬として許容される塩の使用。 10)特許請求の範囲第1項記載の式(1)の化合物を
製造する方法において、 a)式(II) の化合物又紘その塩を、一般式(1) (式においてHalはハロゲンを表わす)の化合物、又
はその低級アルキルエステル又はその塩、と反応させる
か、 b)式(IV) (式においてAは、カルぜキシ、低級アルコキシカルぎ
ニル又はアセチルを表わす) の化合物又はその低級アルキルエステル又は塩において
、基Aを水素によって置換するか、e)式(1)の化合
物の低級アルキルエステルを製造するために、一般式(
V) (式においてA1は低級アルコキシを表わす)を有する
化合物を、式(M) しl の化合物又紘その塩又は無水物と反応させるが、d)一
般式(■)又は(■) (■) (■) (弐においてMlは1価の金属イオンを表わし、鳩は2
価の金属イオンを表わす) の所望によルその場f生成された金属化合物を、式(I
K) の化合物又はその低級アルキルエステルもしくは塩と反
応させるか、 e)式(1)の化合物又は該化合物の塩を製造するため
に、式(X) しl (式において、A2はカル−キシ基に変換しうる基を表
わす) の化合物において、基A2を、遊離型もしくは塩型のカ
ル−キシ基に変換するか、 f)式(XI) (式においてnは0又は1を表わす) の化合物を酸化して、nが2である式(1)の化合物と
し、所望ならば、式(1)を有する生成化合物を低級ア
ルキルエステルに変換し、及び/又は、式(1)を有す
る生成化合物を光学対掌体に分割し、及び/又は生成遊
離化合物を塩基によって塩に変換し、又は前記化合物を
生成塩から遊離させる、ことを特徴とする製造方法。 11) 特許請求の範囲第1〜4項のいずれか1項に記
載の化合物又は塩形成性を有する特許請求の範囲第1〜
4項のいずれか1項に記載の化合物の医薬として許容°
さ−れる塩の予防的及び/又は治療的に有効な量の投与
による浮腫及び高血圧の治療。 12)実施例1〜3に記載の工程。 13)%許請求の範囲第10項記載の製造方法に従って
得られる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1752/84-8 | 1984-04-06 | ||
CH175284 | 1984-04-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60228473A true JPS60228473A (ja) | 1985-11-13 |
Family
ID=4217732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60071260A Pending JPS60228473A (ja) | 1984-04-06 | 1985-04-05 | 新規な置換ベンゾジオキソール誘導体とその製造方法及び相当する医薬用組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0158596A3 (ja) |
JP (1) | JPS60228473A (ja) |
AU (1) | AU4089185A (ja) |
DK (1) | DK153285A (ja) |
ES (4) | ES8800192A1 (ja) |
FI (1) | FI851335L (ja) |
GR (1) | GR850845B (ja) |
IL (1) | IL74780A0 (ja) |
NO (1) | NO851385L (ja) |
PT (1) | PT80222B (ja) |
ZA (1) | ZA852554B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513679A (ja) * | 2005-10-25 | 2009-04-02 | カリプシス・インコーポレーテッド | Ppar調節剤の塩および代謝障害の治療方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2682282T3 (es) | 2004-10-29 | 2018-09-19 | Kalypsys, Inc. | Compuestos bicíclicos sustituidos con sulfonilo como moduladores de PPAR |
WO2008091863A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Kalypsys, Inc. | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR75464B (ja) * | 1981-04-24 | 1984-07-20 | Ciba Geigy | |
EP0107622B1 (de) * | 1982-10-22 | 1987-11-11 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzodioxolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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- 1985-04-03 NO NO851385A patent/NO851385L/no unknown
- 1985-04-03 DK DK153285A patent/DK153285A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 FI FI851335A patent/FI851335L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 PT PT80222A patent/PT80222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 GR GR850845A patent/GR850845B/el unknown
- 1985-04-04 AU AU40891/85A patent/AU4089185A/en not_active Abandoned
- 1985-04-04 ZA ZA852554A patent/ZA852554B/xx unknown
- 1985-04-05 JP JP60071260A patent/JPS60228473A/ja active Pending
-
1986
- 1986-06-02 ES ES555599A patent/ES8800921A1/es not_active Expired
- 1986-06-02 ES ES555601A patent/ES8800922A1/es not_active Expired
- 1986-06-02 ES ES555600A patent/ES8706662A1/es not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009513679A (ja) * | 2005-10-25 | 2009-04-02 | カリプシス・インコーポレーテッド | Ppar調節剤の塩および代謝障害の治療方法 |
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GR850845B (ja) | 1985-11-25 |
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ZA852554B (en) | 1985-11-27 |
ES8800922A1 (es) | 1987-12-01 |
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ES8800192A1 (es) | 1987-11-01 |
IL74780A0 (en) | 1985-07-31 |
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PT80222B (en) | 1987-04-13 |
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