CN107188901A - 一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法 - Google Patents

一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法 Download PDF

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    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

本发明公开了一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸，所述制备方法包括如下具体步骤：(1)以3‑羟基苯硼酸为起始原料，经过酯化反应制得3‑羟基苯硼酸频哪醇酯；(2)然后，3‑羟基苯硼酸频哪醇酯经过与N,N‑二甲氨基氯丙烷盐酸盐偶联，制得(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯；(3)最后，将(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯水解，制得所述(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。

Description

一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以3-羟基苯硼酸为原料，经过酯化、偶联、水解过程制备(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的方法。
背景技术
在有机化合物中引入二甲胺后具有水溶性，能够促进药物在生物体内的吸收与传递速度，在现有药物种类中，可以看到大量含有二甲氨基的结构。
芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好，各种化学官能团在反应中不发生变化，反应条件温和，且产率高，是形C—C键的重要途径。
目前常用的合成硼酸类化合物的方法包括：铃木偶联、锂试剂脱氢后硼酸酯加成等方法，这些方法的反应条件比较苛刻，所需试剂危险性大，催化剂成本较高，不适合放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸，所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)以3-羟基苯硼酸为起始原料，经过酯化反应制得3-羟基苯硼酸频哪醇酯；
(2)然后，3-羟基苯硼酸频哪醇酯经过与N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐偶联，制得(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯；
(3)最后，将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯水解，制得所述(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
步骤(1)中所述酯化反应过程为：
以3-羟基苯硼酸为原料，将其先溶于30～50倍体积的二氯甲烷中，室温加入1-2当量的频那醇，并保持该温度反应24～120小时后，倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干得到固体3-羟基苯硼酸频哪醇酯。
步骤(2)中所述偶联反应过程为：
将3-羟基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，加入1～2当量N,N-二甲氨基氯丙烷、3～5当量碳酸铯、0.05～0.1当量的碘化钾，加热到60～100℃反应18h，冷却至室温倒入饱和碳酸氢钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，粗品经柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯。
所述N,N-二甲氨基氯丙烷为N,N-二甲氨基氯丙烷游离态、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐中的一种或两种混合物；所述溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。
步骤(3)所述水解反应过程为：
将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯溶于稀盐酸中，加热到60～90℃反应48～72小时，冷却至0～25℃，逐渐加入稀氢氧化钠水溶液调节PH值为7～8范围，反应液浓缩蒸干，残渣中加入混合溶剂，搅拌浸泡后过滤，滤液蒸干，得到的粗品经过柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
所述过柱层析中硅胶为200～400目，所用洗脱剂为体积比为2～5:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。
所述稀氢氧化钠水溶液的浓度为2mol/L；所述稀盐酸的浓度为1mol/L。
本发明有益的技术效果在于：
本发明巧妙的采用频那醇酯化和偶联，避开了常规的铃木反应，原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-羟基苯硼酸频哪醇酯的制备
向500mL的单口烧瓶中加入3-羟基苯硼酸(5g，36.26mmol，1.0eq)和二氯甲烷(150mL)，搅拌下加入频那醇(5.1g，43.51mmol，1.2eq)，室温搅拌72h，反应液倒入水(200mL)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷(200mL)萃取2遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体7.0g，收率88％，纯度96％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入3-羟基苯硼酸频哪醇酯(5.0g，22.73mmol，1.0eq)，DMF(100mL)，N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(4.0g,24.99mmol,1.1eq)，Cs2CO3(22.2g，68.18mmol，3.0eq)和KI(189mg,1.14mmol,0.05eq)，反应液加热到70℃并搅拌18小时后冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠(100mL)加入乙酸乙酯(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体6.0克，收率86％，纯度95％。MS:306[M+H]+。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备
向500mL的单口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯(3.5g，11.47mmol，1.0eq)和1M盐酸水溶液(200mL)，反应液加热到70℃并搅拌48小时后冷却至室温，滴加2M的氢氧化钠水溶液调节PH值在7～8之间，浓缩后加入体积比例为5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂(100mL)搅拌30分钟，过滤，滤液蒸干得到粗品。粗品通过柱层析纯化得到白色固体2.3克，收率89％，纯度95％。
MS:224[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(brs,1H),8.03(brs,1H),7.42–7.33(m,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.94(m,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.25–3.15(m,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,6H),2.16(td,J＝11.7,6.0Hz,2H).
实施例2
一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-羟基苯硼酸频哪醇酯的制备
向500mL的单口烧瓶中加入3-羟基苯硼酸(10.0g，72.46mmol，1.0eq)和二氯甲烷(300mL)，搅拌下加入频那醇(10.0g，84.60mmol，1.2eq)，室温搅拌48h，反应液倒入水(400mL)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷(400mL)萃取2遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体15.0g，收率94％，纯度97％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯的制备
向1000mL的单口烧瓶中依次加入3-羟基苯硼酸频哪醇酯(15.0g，68.15mmol，1.0eq)，N’N-二甲基乙酰胺(250mL)，N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(12.0g,75.90mmol,1.1eq)，Cs2CO3(66.6g，204.45mmol，3.0eq)和KI(567mg,3.42mmol,0.05eq)，反应液加热到70℃并搅拌24小时后冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠(300mL)加入乙酸乙酯(300mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体17.0克，收率81％，纯度95％。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备
向500mL的单口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯(10.0g，32.77mmol，1.0eq)和1M盐酸水溶液(500mL)，反应液加热到70℃并搅拌50小时后冷却至0℃，保持温度滴加2M的氢氧化钠水溶液调节PH值在7～8之间，浓缩后加入体积比例为5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂(300mL)搅拌30分钟，过滤，滤液蒸干得到粗品。粗品通过柱层析纯化得到白色固体6.5克，收率89％，纯度96％。
实施例3
一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-羟基苯硼酸频哪醇酯的制备
向3000mL的三口烧瓶中加入3-羟基苯硼酸(50.0g，362.32mmol，1.0eq)和二氯甲烷(1500mL)，搅拌下加入频那醇(51.0g，431.47mmol，1.2eq)，室温搅拌96h，反应液倒入水(2000mL)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有机相，水相用二氯甲烷(2000mL)萃取2遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体75.0g，收率94％，纯度96％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯的制备
向带有机械搅拌的3000mL的三口烧瓶中依次加入3-羟基苯硼酸频哪醇酯(70.0g，318.04mmol，1.0eq)，DMF(1500mL)，N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(56.0g,354.21mmol,1.1eq)，Cs2CO3(310.8g，953.96mmol，3.0eq)和KI(5.0g,30.12mmol,0.1eq)，反应液加热到70℃并搅拌36小时后冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠(1500mL)加入乙酸乙酯(1000mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析(200～300目硅胶，体积比为5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂作为洗脱剂)纯化得到白色固体89.0克，收率91％，纯度95％。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备
向2000mL的单口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯(35.0g，114.68mmol，1.0eq)和1M盐酸水溶液(1500mL)，反应液加热到70℃并搅拌56小时后冷却至0℃，滴加2M的氢氧化钠水溶液调节PH值在7～8之间，浓缩后加入体积比例为5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂(1000mL)搅拌90分钟，过滤，滤液蒸干得到粗品。粗品通过柱层析纯化得到白色固体23.6克，收率92％，纯度96％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。

Claims (7)

1.一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸，其特征在于所述制备方法包括如下具体步骤：
(1)以3-羟基苯硼酸为起始原料，经过酯化反应制得3-羟基苯硼酸频哪醇酯；
(2)然后，3-羟基苯硼酸频哪醇酯经过与N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐偶联，制得(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯；
(3)最后，将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯水解，制得所述(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述酯化反应过程为：
以3-羟基苯硼酸为原料，将其先溶于30～50倍体积的二氯甲烷中，室温加入1-2当量的频那醇，并保持该温度反应24～120小时后，倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干得到固体3-羟基苯硼酸频哪醇酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述偶联反应过程为：
将3-羟基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，加入1～2当量N,N-二甲氨基氯丙烷、3～5当量碳酸铯、0.05～0.1当量的碘化钾，加热到60～100℃反应18h，冷却至室温倒入饱和碳酸氢钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，粗品经柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述N,N-二甲氨基氯丙烷为N,N-二甲氨基氯丙烷游离态、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐中的一种或两种混合物；所述溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述水解反应过程为：
将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯溶于稀盐酸中，加热到60～90℃反应48～72小时，冷却至0～25℃，逐渐加入稀氢氧化钠水溶液调节PH值为7～8范围，反应液浓缩蒸干，残渣中加入混合溶剂，搅拌浸泡后过滤，滤液蒸干，得到的粗品经过柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述过柱层析中硅胶为200～400目，所用洗脱剂为体积比为2～5:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述稀氢氧化钠水溶液的浓度为2mol/L；所述稀盐酸的浓度为1mol/L。
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