CN105037234B - 一种维格列汀降解杂质的制备方法 - Google Patents

一种维格列汀降解杂质的制备方法 Download PDF

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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明公开了一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100℃，反应1~10小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ），该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量标准要求的产品。

Description

一种维格列汀降解杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀降解杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。
以下为维格列汀降解杂质—维格列汀酰胺的结构：
。
在药物开发过程中杂质研究是非常重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。
维格列汀酰胺的合成文献报道较少，只有专利WO 2013083326和文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2003,46(13), 2774-2789报道了其合成方法，合成路线如下：
。
该合成路线的中间体2极易溶于水，而且反应副产物较多需要纯化，但是纯化困难，如果由不经纯化的中间体2制备维格列汀酰胺，难得到符合质量标准要求的产品。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的合成路线的缺点，提供了一种一步反应制备维格列汀酰胺的方法，该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量标准要求的产品。
本发明的技术方案为：
一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100℃，反应1~10小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）；
。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。
所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
维格列汀（Ⅰ）与碱的摩尔比为1:1~1:10。
本发明的技术方案优选为：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应5小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
本发明的技术方案还可以优选为：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至70℃，反应6小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
本发明的技术方案还可以优选为：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钠的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应4小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
本发明的技术方案还包括维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯化步骤：
将得到维格列汀酰胺（Ⅱ），冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品。
维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品收率为80~90%。
本发明的有益效果是：
本发明公开的一步反应制备维格列汀酰胺，方法简便，经简单后处理即可得到符合质量要求的产品。
与文献报道（文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2003,46(13), 2774-2789）比较，该方法后处理所需时间大大降低（文献报道的方法需要柱层析纯化），而且避免了纯化中间体2的过程，反应得到的维格列汀酰胺杂质也容易提纯，无需经柱层析等复杂的纯化方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 维格列汀酰胺的制备：
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml乙醇，再加入20g氢氧化钠（0.5mol）的200ml水溶液，升温至40℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率85%。
实施例2 维格列汀酰胺的制备：
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml甲醇，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率80%。
实施例3 维格列汀酰胺的制备：
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200mlDMF，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至70℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率90%。
实施例4 维格列汀酰胺的制备：
向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml乙腈，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率90%。
HPLC（99.5%）
MP 94-96℃
IR(KBr，cm-1) 1640.4,1677.3
ESI（m/z）:322[M+1]
1HNMR（300MHz ，d6-DMSO）：δ1.24-1.54（m，10H），1.54-1.63（m，3H）,1.70-2.01（m，4H）,2.11（bs，2H），2.17（bs，1H），3.17（s，4/3H），3.22（s，2/3H），3.36-3.47（m，1H）,3.47-3.59（m，1H），4.18（dd，2/3H，J=9.2，2.9Hz），4.30 （dd，1/3H，J=8.4，2.9Hz），6.92（bs，2/3H）,7.18（bs，1/3H）。

Claims (9)

1.一种维格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100℃，反应1~10小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）；
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
4.如权利要求1至3任一所述的制备方法，其特征在于：维格列汀（Ⅰ）与碱的摩尔比为1:1~1:10。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应5小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至70℃，反应6小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将维格列汀（Ⅰ）溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钠的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应4小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯化步骤：将得到维格列汀酰胺（Ⅱ），冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品收率为80~90%。
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