CN103288890B - 一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的新方法 - Google Patents

一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑O‑苄基‑1，2‑O‑异亚丙基‑β‑L‑呋喃艾杜糖的一种制备方法，是通过以下步骤实现的：(1)利用空间位阻，先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV，然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V；(2)化合物V在碱性条件下进行环化反应，得到5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI；(3)化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII。本发明的有益效果是：发展了一条高效、廉价的艾杜糖合成路线，路线操作简便，可大规模生产。

Description

一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的新 方法
技术领域
本发明涉及制药领域，更具体地说，本发明涉及制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的新方法。
背景技术
哺乳动物体内的粘多糖包括肝素、硫酸肝素、和硫酸皮肤素等，在多种生理过程中起重要的作用，L-艾杜糖醛酸单元是它们的关键组成部分。L-艾杜糖片段的合成一直是糖化学中的难点，制约着肝素类分子人工合成研究工作的开展，也成为药物磺达肝癸钠合成中的瓶颈之一。
现有的L-艾杜糖衍生物的制备方法中，包括通过对葡萄糖5，6位环外双键的硼氢化氧化翻转5位羟基(Hinou，Hiroshi；Kurosawa，Hidehiro；Matsuoka，Koji；Terunuma，Daiyo；Kuzuhara，Hiroyoshi；Tetrahedron Lett.1999，40，1501；Hung，S.C.；Thopate，S.R.；Chi，F.C.；Chang，S.W.；Lee，J.C.；Wang，C.C.；Wen，Y.S.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3153)；5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型(Chiba，T.；Sinay，P.Carbohydr.Res.1986，151，379)；利用氰基，(PhS)3CLi等负离子对醛的不对称加成构建5位手性(Lubineau，A.；Gavard，O.；Alais，J，；Bonnaffe，D.Tetrahedron Lett.2000，41，307；Jarosz，S.Carbohydr.Res.1987，166，211；Kapeller，D.C.；Hammerschmidt，F.Tetrohedron 2010，66，591)；葡萄糖或葡萄糖醛酸酯5位羟基三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的亲核取代反应翻转5位羟基(Orgueira，H.A.；Bartolozzi，A.；Schell，P.；Litjens，R.E.J.N.；Palmacci，E.R.；Seeberger，P.H.Chem.Eur.J.2003，9，140；Ke，W.；Whitfield，D.M.；Gill，M.；Larocque，S.；Yu，S.Tetrahedron Lett.2003，44，7767；Tadano，K.，Idogaki，Y.，Yamada，H.，Suami，T.J.Org.Chem.1987，52，1201；Barroca，N.；Jacquinet，J.C.Carbohydr.Res.2000，329，667.)，这些方法产率低，路线长，不易操作，成本高，后续区分性的保护基操作也比较困难。也有利用环氧的酸性开环翻转5位羟基(Van Boeckel，C.A.A.；Beetz，T.；Vos，J.N.；De Jong，A.J.M.；Van Aelst，S.F.；Van den Bosch，R.H.；Mertens，J.M.R.；Van der Vlugt，F.A.J.Carbohydr.Chem.1985，4，293)，但在翻转后的环氧开环上未能找到有效，简便，适合大规模工业化生产的方法。
发明内容
本发明提供了一种3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VII的制备方法，该方法包括：将化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII：
化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII的反应中，其中反应温度为-30℃～+100℃，碱可以优选无机碱，无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
在更进一步实施方案中，化合物VI可以通过以下方法进行制备：化合物V在碱性条件下进行环化反应，得到5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI：
化合物V在碱性条件下形成5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI的反应中，其中反应温度为-30℃～+60℃，碱的用量为化合物V的1～10倍(物质的量比)，碱可以优选无机碱、有机碱，其中无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，其中有机碱优选吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾，其中C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。反应溶液无需后处理可以直接进行下一步反应，或者后处理的粗产品直接用于下一步反应。
在更进一步实施方案中，化合物V可以通过以下方法进行制备：利用空间位阻，先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV，然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V：
选择性的在化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护制备化合物IV的反应中，其中反应温度为-30℃～+60℃，苯甲酰氯的用量为化合物III的0.6-2.0倍(物质的量比)，分批次加入；反应所用的碱优选有机碱，更优选吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是它们的混合溶剂。
化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护制备化合物V的反应中，其中反应温度为-30℃～60℃，甲烷磺酰氯的用量为化合物III的0.6～3倍(物质的量比)，反应所用的碱优选有机碱，更优选吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是它们的混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
其中所述的化合物III的合成可参考文献J.Org.Chem.2003，68，7559的方法制备。
本发明的目的在于提供一种3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的制备方法，包括以下步骤：
更详细地说，制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的方法包括以下步骤：
(1)利用空间位阻，先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV，然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V；
(2)化合物V在碱性条件下进行环化反应，得到5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI；
(3)化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII。
其中在步骤(1)中，选择性的在化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护制备化合物IV的反应中，其中反应温度为-30℃～+60℃，苯甲酰氯的用量为化合物III的0.6-2.0倍(物质的量比)，分批次加入；反应所用的碱优选有机碱，更优选吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是它们的混合溶剂。将所得的化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护制备化合物V的反应中，其中反应温度为-30℃～60℃，甲烷磺酰氯的用量为化合物III的0.6～3倍(物质的量比)，反应所用的碱优选有机碱，更优选吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂可以优选C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是它们的混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
在步骤(2)中，化合物V在碱性条件下形成5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI的所应中，其中反应温度为-30℃～+60℃，碱的用量为化合物V的1～10倍(物质的量比)，碱可以优选无机碱、有机碱，其中无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，其中有机碱优选吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾，其中C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。反应溶液无需后处理可以直接进行下一步反应，或者后处理的粗产品直接用于下一步反应。
在步骤(3)中，化合物VI在碱性条件下开环得到化合物VII的反应中，其中反应温度为-30℃～+100℃，碱的用量为化合物V的1～10倍(物质的量比)，碱可以优选无机碱，无机碱优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。粗产品可经重结晶精制。
其中步骤(1)所述的化合物III的合成可参考文献J.Org.Chem.2003，68，7559的方法制备。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
在现有的合成艾杜糖衍生物的技术中，通过对葡萄糖5，6位环外双键的硼氢化氧化翻转5位羟基的方法路线长，操作繁琐，产率低，纯化困难；5位溴代葡萄糖醛酸的自由基反应异构化来翻转构型的方法效率低，使用了昂贵且毒性大的试剂；利用氰基，(PhS)3CLi等负离子对醛的不对称加成构建5位手性的方法路线长，需要苛刻的反应条件，而且反应的立体选择性不理想，产物纯化困难；葡萄糖或葡萄糖醛酸酯5位羟基三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的亲核取代反应翻转5位羟基的方法反应产率低，副反应严重，纯化困难；利用环氧的酸性开环翻转5位羟基的方法在翻转后的环氧开环上未能找到有效，简便，适合大规模工业化生产的方法，产物纯化困难。本发明的有益效果是：工艺路线短，产率高，反应条件温和，操作过程简单，避免使用昂贵且毒性大的试剂，成本低廉，中间体及产品可通过重结晶的方法纯化，适合于工业化大生产。
具体实施方式
实施例一：
制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖III
a步骤：制备3-O-苄基-1，2：5，6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖
氩气保护下，在5L的四口反应瓶内依次加入1升四氢呋喃，64克60％的氢化钠，冰水浴冷却至0℃至5℃。滴加1，2：5，6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖315克和1升四氢呋喃的混合溶液，控温0℃至10℃，在0℃左右保温反应五小时。滴加220毫升溴化苄，控温0℃至10℃，加入20克四丁基溴化铵，撤去冰水浴，自然升至室温，继续搅拌直至反应完全。滴加少量甲醇淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，并用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品540克，直接投下一步反应。
b步骤：制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖III
称取a步骤所得的3-O-苄基-1，2：5，6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖粗产品540克于3升单口瓶中，注入60％的乙酸水溶液1.8升，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。加入1.8升水，石油醚洗涤三次，除去低极性杂质，水相用碳酸氢钠固体中和，再用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品342克(HPLC纯度为91％)，两步反应产率合计91％。无须进一步纯化，直接进行下一步反应。少量样品柱层析纯化后作MS、1H NMR和13C NMR分析。
ESI-MS(m/z)：333.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.24(m，5H)，5.88(d，J＝3.2Hz，1H)，4.61(m，2H)，4.56(s，1H)，4.12-4.08(m，2H)，4.00(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.27(br，2H)，1.45(s，3H)，1.27(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ137.46，128.54，127.98，127.72，111.71，106.09，82.19，81.88，79.96，77.52，76.88，72.23，68.96，64.26，26.88，26.17.
实施例二：
制备6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖IV和6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-5-O-甲烷磺酰基-α-D-呋喃葡萄糖V
将96.5克化合物III溶于500毫升吡啶中，冰盐浴冷却至-10℃，分批滴加36.89毫升苯甲酰氯的40毫升二氯甲烷溶液。反应温度控制在-10～0℃。反应完全后，反应混合物无须分离纯化直接投下一步反应。
冰水浴冷却至0℃，向上述反应混和液中缓慢滴加甲烷磺酰氯26毫升，搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入约2升55℃～60℃温水中，冷却后析出白色晶体，过滤干燥，再用乙醇重结晶。干燥得114.8克化合物V，两步收率为75％。
化合物V的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：493.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.43(m，7H)，5.91(d，J＝3.6Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.92(d，J＝12.4Hz，1H)，4.70(d，J＝10.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.14(d，J＝2.8Hz，1H)，2.98(s，3H)，1.50(s，3H)，1.31(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.57，137.16，133.31，129.75，129.69，128.53，128.41，128.36，128.12，128.08，112.30，106.41，81.58，81.15，78.29，77.46，76.14，76.82，75.37，72.37，64.10，39.12，26.88，26.32.
实施例三：
制备5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VI
将50克化合物V溶于300毫升二氧六环中，室温下往反应液中缓慢加入29克氢氧化钾和100毫升水的溶液，滴加完成后在室温搅拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却，缓慢滴加盐酸中和至中性。减压除去低沸点溶剂，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物VI粗品30.5克。该粗品无需进一步纯化直接进行下一步反应。
实施例四
制备5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VI
将20克化合物V溶于200毫升二氯甲烷和100毫升叔丁醇的混合溶剂中，冰水浴冷却，往反应液中缓慢加入10.5克叔丁醇钾，完成后在室温搅拌直至反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却，缓慢滴加盐酸中和至中性。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得11.4克化合物VI。
化合物VI的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：331.0[M+K]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.30(m，5H)，6.00(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74(d，J＝12.4Hz，1H)，4.64(d，J＝4.0Hz，1H)，4.51(d，J＝12.4Hz，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，1H)，3.80(dd，J1＝6.0Hz，J2＝3.2Hz，1H)，3.27(m，1H)，2.75(t，J＝4.4Hz，1H)，2.53(m，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ137.16，128.39，127.92，127.56，111.77，105.33，82.58，82.29，81.99，71.80，50.05，43.02，26.73，26.20.
实施例五
制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VII
将实施例三所得化合物VI粗品30.5克溶解于200毫升二甲亚砜中，缓慢加入30.3克氢氧化钾和100毫升水的溶液。滴加完成后加热至60～70℃反应，直至反应完全。用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产品重结晶，干燥后得25.2克化合物VII。
化合物VII的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：333.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(m，5H)，5.95(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.44(m，3H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，1H，)，3.65-3.50(m，2H)，3.51(s，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.88，128.66，128.10，127.83，111.76，104.72，82.40，82.17，80.17，77.69，76.98，71.72，70.60，63.22，26.70，26.26.
实施例六
制备5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖VII
将114.8克化合物V溶于500毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，室温下往反应液中缓慢加入65.37克氢氧化钾和262毫升水的溶液，反应液由澄清变棕黑色，直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60～70℃，继续进行反应，直至反应完全。用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产品重结晶，干燥后得55.61克化合物VII。
化合物VII的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：333.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(m，5H)，5.95(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.44(m，3H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，1H，)，3.65-3.50(m，2H)，3.51(s，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.88，128.66，128.10，127.83，111.76，104.72，82.40，82.17，80.17，77.69，76.98，71.72，70.60，63.22，26.70，26.26.
实施例七
制备5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VII
将80克化合物V溶于350毫升的二甲亚砜中，室温下往反应液中缓慢加入46克氢氧化钾和180毫升水的溶液。室温搅拌直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60～70℃，继续进行反应，直至反应完全。用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产品重结晶，干燥后得41克化合物VII。
化合物VII的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：333.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(m，5H)，5.95(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.44(m，3H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，1H，)，3.65-3.50(m，2H)，3.51(s，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.88，128.66，128.10，127.83，111.76，104.72，82.40，82.17，80.17，77.69，76.98，71.72，70.60，63.22，26.70，26.26.
实施例八
制备5，6-环氧-3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VI和3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VII
将82克化合物V溶于350毫升的二氧六环中，室温下往反应液中缓慢加入46克氢氧化钾和180毫升水的溶液。室温搅拌直至反应完全。反应产物无须分离纯化直接进行下一步反应。
将上述反应液直接升温至60～70℃，继续进行反应，直至反应完全。用水稀释，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗产品重结晶，干燥后得38克化合物VII。
化合物VII的MS、1H NMR和13C NMR测定数据如下：
ESI-MS(m/z)：333.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(m，5H)，5.95(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.44(m，3H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.97(d，J＝3.2Hz，1H，)，3.65-3.50(m，2H)，3.51(s，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.88，128.66，128.10，127.83，111.76，104.72，82.40，82.17，80.17，77.69，76.98，71.72，70.60，63.22，26.70，26.26.

Claims (9)

1.一种3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖VII的制备方法，其特征在于：将化合物VI在碱性条件下选择性开环得到化合物VII：
其中，反应所用的碱选自无机碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-30℃～+100℃，所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物V在碱性条件下进行环化反应，得到5位构型翻转的5，6位环氧化合物VI：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述碱选自无机碱、有机碱，其中所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡，其中所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾，其中所述的C1-C4低级醇钠或C1-C4低级醇钾选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或者它们的混合物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于利用空间位阻，先对化合物III的6位羟基在碱性条件下进行苯甲酰基保护得到化合物IV，然后对化合物IV的5位羟基在碱性条件下进行甲烷磺酰基保护得到化合物V：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于苯甲酰基保护时，反应在-30℃～60℃的温度下进行，反应所用的碱选自有机碱，其中所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂选自C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于甲烷磺酰基保护时，反应在-30℃～60℃的温度下进行，反应所用的碱选自有机碱，其中所述的有机碱选自吡啶、取代吡啶、哌啶，或C1-C4脂肪胺，反应的溶剂选自C1-C6单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者它们的混合物。
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