CN106749771A - 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 - Google Patents

一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的舒更葡糖钠合成方法，其产品纯度大于98％。该合成方法包括以下步骤：(1)6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，巯基丙酸和碱性试剂，在一定的反应温度及反应溶媒中反应得到粗产品舒更葡糖钠；(2)将上一步获得的粗产品，进一步在溶剂中重结晶纯化获得纯度大于98％以上的舒更葡糖钠。该方法具有合成步骤短，工艺简便和高安全性，产品质量高，可规模化生产等优点。

Description

一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一肌松药反转剂舒更葡糖钠的制备及纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex)，商品名Bridion(布瑞亭)，是荷兰欧加农生物科技公司开发的新型肌肉松弛药反转剂，是一种环糊精的化学修饰物。该药2008获得欧盟批准上市，其作用机理是：选择性地包裹甾体类神经肌肉阴滞药物罗库溴铵和维库溴铵，形成1:1比例无活性的紧密水溶性复合物，从而阻断肌肉松弛药物的功能，且没有抗胆碱脂酶药相关的副作用。临床研究结果显示，它能立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年使用过的罗库溴铵作用，是首个和唯一的选择性松弛结合剂，是近几十年来麻醉学领域第一个重大药物进展。舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精衍生物，由8个葡萄糖分子以α-1,4糖苷键相连，类似一个中空的锥形圆桶型，具有内疏水、外亲水的性质。其整个分子的所有不对称碳在生产过程中构型保持不变。
在合成舒更葡糖钠的过程中，需要使每个分子中的八个相同官能团完全参与化学反应，导致高纯度舒更葡糖钠的制备极其复杂，将产生大量的与其结构及理化性质相似的杂质，这些杂质很难鉴定及除去，使产品工艺及质量控制困难。另外，舒更葡糖钠特殊的中空锥形圆桶型结构及较强的水溶性特点，使其在生产过程中很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质。因此，合成工艺及纯化工艺的选择在制备舒更葡糖钠的过程中十分关键，决定了能否获得高纯度的舒更葡糖钠。到目前为止，仅有少量文献报道了舒更葡糖钠的合成路线及纯化方法。
欧加农公司的张明强等人(J.Med.Chem.2002,45,1806-1816.)公布了舒更葡糖钠的制备方法：将6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯及碳酸铯在加热条件下反应，再通过氢氧化钠水解甲酯获得粗品，该反应液直接通过透析袋透析6小时得纯品水溶液，再减压浓缩获得目标产物。该方法反应时间长，使用较昂贵的碳酸铯，成本较高，我们实验发现产品纯度最高仅94％。在舒更葡糖钠的纯化过程中使用透析技术，透析时间较长，透析规模较小，仅适合实验室使用，因此使用该纯化工艺面临工业化应用的难题。
专利CN1188428公布了舒更葡糖钠的另一种合成方法，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的二钠盐加热反应，再经乙醇沉淀和透析纯化获得产品，经实验发现产品纯度仅92％左右。和上述方法一样，使用透析方法进行舒更葡糖钠的纯化，纯化过程较长，效率低，且不适用于工业化应用。
文献(Chem.Asian J.2011,6,2390-2399)报道利用商品化的γ-环糊精在三苯基膦和碘的作用下选择性碘代伯羟基，将剩余的所有仲羟基乙酰化以方便通过柱层析纯化，再用甲醇钠将乙酰基去保护从而获得6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，最后在有机碱三乙胺的存在下和3-巯基丙酸加热反应3天，再经超滤得到纯品。该方法的合成方法操作繁琐，使用柱层析纯化中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，面临工业化应用难题，而且最后一步反应时间相当长，耗能较高。
专利WO2014125501报道了一种关键中间体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的制备方法，以及利用该中间体在甲醇钠存在下与3-巯基丙酸反应制备舒更葡糖钠及纯化方法，其产品纯度高达99％以上。但我们经实验发现产品纯度仅有60％左右，与其文献报道值相差甚远，且甲醇钠在3-巯基丙酸反应过程中容易成果冻状，需要大量的溶剂。
综上所述，由于舒更葡糖钠自身的结构特点，在合成过程中产生大量的与其理化性质相近的杂质，这些杂质通过常规纯化手段如层析、透析、结晶等方法很难制备出高质量的舒更葡糖钠。另外，目前公布的舒更葡糖钠合成方法大多是在易燃易爆的碱性试剂氢化钠存在下，通过6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精和巯基丙酸反应完成，在工业应用上存在严重的安全问题。因此，开发新型的舒更葡糖钠制备工艺获取高质量的产品势在必行。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术存在的问题，提供一种操作简便，低成本，规模化生产高纯度舒更葡糖钠的方法。
具体地说，本发明提供了一种如式(I)所示的舒更葡糖钠的制备方法，以及采用结晶分离技术实现高质量产品的快速化，规模化生产技术。
本发明提供的技术解决方案包括以下步骤：
a)巯基丙酸和碱性试剂在一定的溶剂中反应获得相应的盐；
b)将6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精加入到a)步的巯基丙酸的盐中，加热反应完全；
c)将反应液浓缩至小体积，向其加入有机溶剂，搅拌，过滤得舒更葡糖钠粗品；
d)将粗品溶于一定量的蒸馏水中，在一定温度下滴加有机溶剂使产品析出，过滤得精制品。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，步骤a)的特征在于，所述的碱性试剂为叔丁醇钠，氢化钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠，乙醇钠；所述的反应溶媒选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或混合溶剂。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精选自6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与巯基丙酸和碱性试剂的摩尔比例为1:8:8～1:15:30。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述步骤a)和b)的反应温度范围为–30～150℃，优选温度范围为0～100℃。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，步骤c)中所述溶剂选自：四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯中的一种或多种，优选甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明公布的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，步骤d)中所述溶剂选自四氢呋喃，二氧六环，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈中的一种或多种，优选甲醇，乙醇，丙酮中的一种或多种；所述温度为0～100℃，优选25～80℃。
本发明舒更葡糖钠的制备工艺具有以下优点：
1)本发明采用新型的舒更葡糖钠制备工艺降低其合成过程产生的杂质数量及含量，显著提高了舒更葡糖钠的质量和收率。
2)合成过程中尽量使用毒性较低的三类溶剂如丙酮，乙醇，乙酸乙酯等，真正做到了绿色生产，极大地降低了对环境的污染。
3)本发明舒更葡糖钠的纯化过程采用常规的结晶方法，纯化效率高，产品纯度高，具有显著的工业化应用价值。
具体实施方式
实施例1
在冰浴、氮气保护条件下，将氢氧化钠(4.4克，0.11mol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，0.05mol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(10.9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品8.3克，产率76％。
实施例2
在冰浴、氮气保护条件下，将氢氧化钠(4.4克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品7.7克，产率71％。
实施例3
在冰浴、氮气保护条件下，将氢氧化钠(4.4克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(7.2克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至100℃反24小时。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品6.7克，产率62％。
实施例4
在冰浴、氮气保护条件下，将叔丁醇钠(10.6克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品8.5克，产率78％。
实施例5
在冰浴、氮气保护条件下，将碳酸钠(11.7克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品9.0克，产率83％。
实施例6
在冰浴、氮气保护条件下，将碳酸钠(11.7克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品8.4克，产率77％。
实施例7
在冰浴、氮气保护条件下，将碳酸钠(11.7克，110mmol)分散于100mL甲醇中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢加入6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)，升温至80℃反应20h。冷却至室温，加入水20mL，搅拌，过滤得粗产品6.8克，产率63％。
实施例8
在冰浴、氮气保护条件下，将碳酸氢钠(9.2克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品7.6克，产率70％。
实施例9
在冰浴、氮气保护条件下，将甲醇钠(5.9克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加3-巯基丙酸(5.3克，50mmol)，保持温度在0-5℃。滴加完毕后，升至室温，继续反应30分钟。再次降温至0℃，缓慢滴加6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕升温至80℃反应20h。将反应物减压浓缩至小体积，加入水20mL，150mL乙醇分散，搅拌，过滤得粗产品7.4克，产率68％。
实施例10
将实施例5所得的舒更葡糖钠粗品5克溶于蒸留水中，加热至40℃，滴加5倍量体积的丙酮，析出白色固体，滴完后于室温继续搅拌2小时，过滤，烘干获得纯品4.3克，经HPLC测定纯度为99.3％。1HNMR(D2O):δ＝2.41(brs,16H),2.78(brs,16H),2.91-3.07(m,16H),3.55(brs,16H),3.85-3.96(m,16H),5.10(s,8H).13CNMR(D2O):δ＝180.7,101.6,83.1,72.8,72.5,71.3,37.7,33.2,29.5。
实施例11
将实施例1所得的舒更葡糖钠粗品5克溶于蒸留水中，加热至50℃，滴加5倍量体积的甲醇，析出白色固体，滴完后于室温继续搅拌2小时，过滤，烘干得纯品4.5克，经HPLC测定纯度为98.5％。
实施例12
将实施例2所得的舒更葡糖钠粗品5克溶于蒸留水中，加热至50℃，滴加5倍量体积的乙醇，析出白色固体，滴完后于室温继续搅拌2小时，过滤，烘干得纯品3.7克，经HPLC测定纯度为98.8％。
虽然已通过上述具体实施方式和实施例详细说明了本发明的多个方面和不同实施方案，但本领域技术人员基于上述教导，将很容易预见到本发明所述方法、反应条件可具有适当的变化和调整，以适应具体的需要和实际情况，并且这些变化和调整均认为在本发明的范围内，即权利要求所限定的范围内。

Claims (8)

1.一种高纯度舒更葡糖钠(I)的制备方法，其特征包括以下步骤：
a)巯基丙酸和碱性试剂在一定的溶剂及温度下反应；
b)将6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精加入到a)步反应液中，加热反应完全；
c)将反应液浓缩至小体积，向其加入水及有机溶剂，搅拌，过滤得舒更葡糖钠粗品；
d)将粗品溶于一定量的蒸馏水中，在一定的温度下滴加有机溶剂使产品析出，过滤得精制品。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精选自：6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精；所述的碱性试剂为叔丁醇钠，氢化钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠；6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与巯基丙酸和碱性试剂的摩尔比例为1:8:8～1:15:30；所述的反应溶媒选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或混合溶剂；所述的反应温度范围为–30～150℃，优选温度范围为0～50℃。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)的反应温度为20～100℃,优选40～80℃。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述溶剂选自：四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯中的一种或多种。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述溶剂优选自甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃 中的一种或多种。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述溶剂选自：四氢呋喃，二氧六环，乙腈，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮中的一种或多种。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述溶剂优选自甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃中的一种或多种。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所述的温度为0～100℃，优选25～80℃。
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