CN103476742A

CN103476742A - 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物

Info

Publication number: CN103476742A
Application number: CN2012800134217A
Authority: CN
Inventors: 黄雨; 童玲; 朱雪焱; 单汉滨; 袁哲东; 俞雄
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2032-03-22
Also published as: JP2014516341A; DK2690087T3; MX355552B; MD20130073A2; ES2650604T3; EA201301066A1; NZ615707A; ZA201306760B; CA2829687A1; PT2690087T; AR085543A1; BR112013024219A2; ME02921B; US9527803B2; AU2012231547A8; CN102690210A; MA34958B1; AU2012231547A1; RS56444B1; CY1119625T1

Abstract

本发明提供了阿戈美拉汀的新晶型Ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物。该新的晶型纯度好、晶型稳定且重现性好，其制备方法易于放大，在稳定性和溶解度上，更优于现有报道的多数晶型。因此，本发明的晶型Ⅶ在制剂方面具有优势。

Description

阿戈美拉汀的新晶型 vn、其制备方法、应用和包含其的药物组合物技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀或 Ν-[²_(⁷_甲氧基 -1-萘基)乙基】乙酰胺的一种新晶型，及其制备方法、应用和包含其的药物组合物。背景技术

阿戈美拉汀 (agomelatine),化学名为 N-[2-(7-甲氧基 -1-萘基)乙基】乙酰胺，商品名 Valdoxan, 化

它具有双重作用，不仅是褪黑激素能***受体的激动剂，还有拮抗 5HT_2C受体的作用，其性质使其在中枢神经***具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能。

阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途在欧洲专利说明书 EP0447285中已有报道。

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度好、晶型稳定且重现性好的该化合物是重要的，使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期存储，且对温度、光、湿度或氧气水平没有特定要求。

对于阿戈美拉汀已有多篇文献艮道，例如在专利 CN200510071611.6、 CN200610108396.7 、 CN200610108394.8 、 CN200610108395.2 、 CN200910047329.2, CN200910245029.5 等公开了阿戈美拉汀的多种晶型及其制备方法。

其中晶型 II是通过乙醇与水重结晶制得。晶型 ΠΙ的制备方法：在 110。C 加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后緩慢冷却直至结晶得到。晶型 IV的制备方法：在 110。C加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在 50和 70。C之间迅速冷却，并在 70Ό维持约 5小时直至结晶得到；晶型 V的制备方法：对阿戈美拉汀进行所谓的"高能，， ^L*9磨制得，晶型 VI通过醋酸和水重结晶所得。

众所周知，由于化合物可以呈现出不同的分子排列，而拥有不同的固体型态，即同质多晶型。在药物中不同的晶型可能会导致药物的在溶出以及生物利用度的不同，因此寻找药物中纯度好，重现性好，易于生产应用，溶出及生物利用度优良的晶型，在药物的开发中显的尤为重要。发明内容

本发明的目的是提供一种新的阿戈美拉汀的晶型，即晶型 νπ，并提供制备这一晶型的方法，且该晶型与已上市的药物 (Valdoxan)中的 II晶型比较，在制剂方面显示出有价值的特性，且该制备方法重现性好。

本发明的阿戈美拉汀的晶型 ΥΠ可用于治疗褪黑素能***疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神***症、恐惧症、抑郁症。

本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀的晶型 νπ的制备方法，该制备方法操作筒单，重现性好。

本发明的又一目的是提供药物组合物，其包含本发明的阿戈美拉汀的晶型 W以及可药用辅料或赋形剂。

可配制所述药物组合物以用于各种施用途径，尤其是用于口服施用或注射。

可根据待治疗疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节施用剂量。剂量可在每天 0.1 mg至 l g之间变化，可以一次或分多次施用。

本发明的阿戈美拉汀的晶型以下列的 X射线衍射图表征，其以布拍 2Θ角、晶面间距^ 相对强度来表示：

13.301 6.6509 11.45

16.145 5.4855 10.60

17.286 5.1258 6.19

17.841 4.9675 100.00

19.359 4.5813 10.83

20.089 4.4164 11.77

23.366 3.8040 29.82

24.944 3.5667 21.60

26.128 3.4078 12.47

用 X射线衍射测定本发明的结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言稍有测定误差，具体来说，例如， 2Θ值的测定误差有时为约 ±0.2, 即使使用非常精密的设备时，有时也会产生约 ±0.1 的误差。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。

XRD测试条件：

仪器型号： Bruker D8 ADVANCE X射线衍射仪

实验：

检测器： LynxEye检测器

光源： CuKoi 40 kV 40 mA

单色器： M滤片

发散狭缝： 1。

DivH丄 .Slit: 1.0 mm

探测器： LynxEye探测器

扫描方式： Θ-Θ连续扫描

扫描范围： 3°~45°

步长： 0.02°

扫描速度： 8.0°/min

扫描时间： 5 min

扫描温度：室温 DSC测试条件：

仪器型号： NETZSCH DSC 204F1

实验糾：

坩埚类型：标准铝坩埚 (针刺穿孔）

吹扫气：高纯氮 20 ml/min; 保护气：高纯氮 60 ml/min。

温度范围：室温〜 140 "C

升温速率： lO /min

TGA测试 ^

仪器型号 NETZSCH TG 209F1

实验糾

坩埚类型： A1₂0₃

吹扫气： N₂ 20 ml/min; 保护气： N₂ 10 ml/min

温度范围：室温〜 300 "C

升温速率： 10"C/miii 本发明晶型 νπ的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀复合物 (式 II或 ΠΙ) 溶于醋酸，然后向其中加入醋酸盐 (优选醋酸钟或醋酸铵)，通过向所得到的反应液中滴加水并在 17-23Ό进行搅拌，使结晶析出，然后将结晶与液相分离。

( II ) (III) 本发明所述的醋酸，其加入量无特殊要求，以能溶解原料为准，并可根据需求适当加热助溶。

式 II或 ΠΙ阿戈美拉汀复合物与醋酸盐的摩尔比优选为 1 ： 1-1.5，特别优选 1 : 1-1.1。所述醋酸盐包括醋酸钟、醋酸铵。本发明所述制备方法中，醋酸与水的体积份数比为 1： 10-30。

在本发明晶型 νπ的制备方法的一个优选的实施方案中，在所得到的反应液为 19-25。C、特别是在约 22。C或 23。C时，通过向其中滴加水使结晶析出。

在另一个优选的实施方案中，通过向所得到的反应液中滴加水并在约 20Ό进行搅拌，例如搅拌约 2小时，使结晶析出。

在另一个优选的实施方案中，在加入醋酸盐后将反应液加热至 30-50 °C , 得到澄清的溶液；使该溶液自然冷却，通过向其中滴加水使结晶析出。

本发明得到了一种新的阿戈美拉汀的晶型 νπ，纯度好、晶型稳定且重现性好，易于放大制备，在制剂方面具有优势。与现有晶型相比，表现出良好的稳定性和优良的溶解度。

根据中国专利申请 CN 201010126254.X和 CN 201010126263.9, 上述式 II或 ΠΙ阿戈美拉汀复合物可通过以下的制备方法来制备，该方法是将阿戈美拉汀与各种形式的 HC1或 HBr反应形成水合物。具体步骤为两种：先将阿戈美拉汀溶解于含水有机溶剂，然后通入 HC1或 HBr气体，再将结晶析出的固体洗涤、干燥；或者将阿戈美拉汀加入到含有 HC1或 HBr 的溶剂中，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。如果使用第一种方法通入 HC1 或 HBr过多反而会造成收率降低，而第二种方法对于溶剂中 HC1或 HBr 的量则容易控制，所以优选第二种方法。

其中，也可以将阿戈美拉汀加入到含水有机溶剂中，再滴加含 HC1或 HBr的溶剂，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。

同样也可以将阿戈美拉汀加入到有机溶剂中，再滴加 HC1或 HBr水溶液，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。

所引用或提及的参考文献的全部内容引入本申请作为参考。附图说明

图 1是本发明实施例 1所得晶型 W的 X射线衍射图谱；

图 2是本发明实施例 1所得晶型 W的 DSC吸热转变图谱；图 3为本发明实施例 5产物进行热重分析的 TGA曲线图；图 4为本发明实施例 6产物进行热重分析的 TGA曲线图。具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明 P艮制在所述的实施例范围之中。实施例 1:

将式 ΠΙ阿戈美拉汀复合物 (7.6 g)溶于 AcOH (19 ml)溶液中，加入 KOAc (3.5 g); 加热至 40。C，得澄清溶液；自然冷却，溶液逐渐变浑浊，于 22°C，滴加水 (250 ml)，并在〜 20°C搅拌 2小时；过滤，用水洗涤滤饼， 50。C下真空干燥至恒重，得到白色固体 4.5 _g，纯度： 99.8%

熔点： 98-100 °C 实施例 2:

将式 II阿戈美拉汀复合物 (2 g)溶于 AcOH (5 ml), 加入 NH₄OAc (0.57 g); 加热至 40。C，得澄清溶液；自然冷却，溶液逐渐变浑浊，于 22°C , 滴加水 (150 ml), 并在〜 20°C搅拌 2小时；过滤，用水洗涤滤饼， 50°C下真空干燥至恒重，得到白色固体 1.4 g，纯度： 99.7%

熔点： 98-100。C 实施例 3:

将式 ΠΙ阿戈美拉汀复合物 (40 g)溶于 AcOH (130 ml)溶液中，加入 NH₄OAc(10g); 加热至 40。C，得澄清溶液；自然冷却，溶液逐渐变浑浊，于 23。C，滴加水 (2.6 L), 并在〜 20。C搅拌 2小时；过滤，用水洗涤滤饼， 50。C下真空干燥至恒重，得到白色固体 25 _g，纯度： 99.8%

熔点： 98-100 °C 实施例 4:

将晶型 II、 ΠΙ、 VI、 W (得自实施例 3)分别放入 40 °C的恒温箱中，放置 20天，通过高效液相色谱法对这些晶型样品的稳定性进行研究。

1、样品纯度测定

色傳条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 10 mmol/L磷酸緩冲盐 (用氢氧化钠调节 pH至 7.0)和乙腈体积比为 2: 7的混合溶液作为流动相；柱温为 40Ό; 检测波长为 220 nm。通过内标法测定纯度。

用流动相分别将晶型 II、 m、 VI、 W配置成 1 m_g/mL 的溶液，各取 10 注入液相色谱仪，记录色谱图。

2、样品含量测定

方法参考样品纯度测定的方法，用外标法进行测定，结果见表一：

3、水溶性测定

方法采用 HPLC方法，用外标法进行测定。结果如下表二:

4、晶型稳定性测定

测定方法采用药典中稳定性考核方法：

1 ) 影响因素实验 (敞口 10天)：高温 (60。C)，光照 (45001x)，高湿 (92.5%RH, 25°C) 加速实验 (密闭 6个月）：温度为 40°C , 湿度为 75%RH

3 ) 长期实验 (密闭 12个月）：温度为 25°C，湿度为 60%RH 表三

根据测试结果看到，本发明的阿戈美拉汀的新晶型 W在制备工艺、稳定性和溶解度与目前的晶型相比均存在明显的优势，更利于成药。

5 药物组合物的稳定性研究 (晶型、纯度和含量）

本品 (得自实施例 7)按照药典稳定性考核研究方法，经过影响因素实验 (敞口 10天)：高温 (40"€)，光照 (45001χ)，高湿 (92.5%RH， 25"€)；加速实验 (密闭 6个月）：温度为 40"€，湿度为 75%RH; 长期实验 (密闭 8个月）：温度为 25C 湿度为 60%RH，考核结果显示在上述条件下本品的晶型、纯度和含量均未发生改变。

因此，本品的原料药和胶嚢的各项试验结果显示形式 -νπ具有优良的成药前景。实施例 5: 式 II阿戈美拉汀复合物

将 10 g阿戈美拉汀加入到 100 ml乙酸乙酯溶液中， 10"€条件下逐滴加入 HC1 (36%)水溶液 4.6 g,搅拌 1个小时；过滤，固体用乙酸乙酯 10 ml 洗涤两次， 40 下干燥得到式 II的白色固体 10.2 _g; 纯度： 99.8%, 收率： 88.7%。

C1元素分析：

理十算值： C1含量为 11.91wt %

实测值： C1含量为 11.86 wt % 式 II阿戈美拉汀复合物结晶水含量测定：

根据计算得 Ci₅H₁₇N0₂ HC1 H₂0中结晶水的理论含量为 6.06 wt %。

5.1 费休氏法（《中国药典》 2010版附录 VIII M)

取实施例 5产物按照所述费休氏法测试，实测结晶水含量： 6.15 wt %

5.2 热重分析（《中国药典》 ²010版附录 VIII Q)

取实施例 5产物按照所述热分析法测试，测得结晶水损失量 6.67 wt %, 即原产物中含有结晶水 6.67 wt %。 TGA曲线请参见图 3。实施例 6: 式 ΠΙ阿戈美拉汀复合物

将 100 g阿戈美拉汀搅摔溶解于 800 ml乙酸乙酯中，低温下逐滴加入 HBr水溶液 (8.32 g， 40%), 搅拌 1个小时；过滤，固体用乙酸乙酯 100 ml 洗涤两次，在 40 X下干燥得到白色固体 120 g;纯度： 99.9%,收率： 85.3%。分析结果 (C₁₅H₁₇N0₂ · HBr · H₂0 )

计算值： Br%(23.35%)

实测值： Br%(23.29%) 式 m阿戈美拉汀复合物结晶水含量测定：

根据计算得 Ci₅H₁₇N0₂ HBr ·Η₂0中结晶水的理论含量为 5.26 wt %。 6.1 费休氏法（《中国药典》 2010版附录 VIII M)

取实施例 6产物按照所述费休氏法测试，实测结晶水含量： 5.10 wt % 6.2 热重分析（《中国药典》 ²010版附录 VIII Q)

取实施例 6产物按照所述热分析法测试，测得结晶水损失量 5.70 wt %, 即原产物中含有结晶水 5.70 wt %。 TGA曲线请参见图 4。实施例 7: 药物组合物的制备

1000粒胶嚢处方 (剂量： 25 mg)

晶型 νπ 25 g

乳糖 (Spherolac 100) 88.9 g

硬脂酸镁 1 7 g

淀粉 (Starch 1500) 25.5 g

羧甲基淀粉钠 (CMS-Na) 8.5 g

Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g

硬脂酸 3.4 g

Claims

权利要求

1. 阿戈美拉汀的晶型，其以用布拉格 2Θ角表示的以下 X射线衍射图表征：

并且其还包括峰衍射角在上述 2Θ±0.2°的误差内匹配的晶体。
2. 阿戈美拉汀的晶型，其以用布拉格 2Θ角、晶面间距 d和相对强度表示的以下 X射线衍射图表征：

并且其还包括峰衍射角在上述 2Θ±0.2°的误差内匹配的晶体。
3.如权利要求 1或 2所述的阿戈美拉汀的晶型的制备方法，将式 II或 ΠΙ阿戈美拉汀复合物溶于醋酸，然后向其中加入醋酸盐，通过向所得到的反应液中滴加水并在 17-23°C进行搅拌，使结晶析出，然后将结晶与液相分离

( II ) (III ) 。
4.如权利要求 3所述的制备方法，其中，式 II或 ΠΙ阿戈美拉汀复合物与醋酸盐的摩尔比为 1： 1-1.5，优选 1： 1-1.1。
5.如权利要求 3或 4所述的制备方法，其中，醋酸与水的体积份数比为 1： 10-30。
6.如权利要求 3-5中任意一项所述的制备方法，其中，所述醋酸盐是醋酸钟或者醋酸铵。
7.如权利要求 3-6中任意一项所述的制备方法，其中，在所得到的反应液为 19-25。 ( 、特别是在 22或 23。C时，通过向其中滴加水使结晶析出。
8.如权利要求 3-7中任意一项所述的制备方法，其中，通过向所得到的反应液中滴加水并在 20。C进行搅拌，使结晶析出。
9.如权利要求 3-8中任意一项所述的制备方法，其中，在加入醋酸盐后将反应液加热至 30-50 C，得到澄清的溶液；使该溶液自然冷却，通过向其中滴加水使结晶析出。
10. 药物组合物，其包含如权利要求 1或 2所述的阿戈美拉汀的晶型以及可药用辅料或赋形剂。
11. 用于制备药物的如权利要求 10所述的药物组合物，所述药物用于治疗褪黑素能***疾病。
12. 用于制备药物的如权利要求 10所述的药物组合物，所述药物用于治疗睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神***症、恐惧症或抑郁症。
13.如权利要求 1或 2所述的阿戈美拉汀的晶型在制备药物中的应用，所述药物用于治疗褪黑素能***疾病。
14.如权利要求 1或 2所述的阿戈美拉汀的晶型在制备药物中的应用，所述药物用于治疗睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化***疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神*** 症、恐惧症或抑郁症。