TWI762825B - 酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法 - Google Patents

酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法 Download PDF

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TWI762825B TW108137879A TW108137879A TWI762825B TW I762825 B TWI762825 B TW I762825B TW 108137879 A TW108137879 A TW 108137879A TW 108137879 A TW108137879 A TW 108137879A TW I762825 B TWI762825 B TW I762825B
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Abstract

本發明關於一種酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法。具體而言，本發明關於一種式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型及其製備方法。本發明的新晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法
本發明要求申請日為2018年10月22日的中國專利申請CN201811231321.7的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種酪胺酸激酶抑制劑的一馬來酸鹽的晶型及其製備方法。
研究表明，超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有酪胺酸激酶活性，它們的異常表現將導致腫瘤發生。酪胺酸激酶抑制劑從2001年開始上市，已成為異軍突起的一類新型抗癌藥。
表皮生長因子受體（EGFR）是受體酪胺酸激酶家族的一員，表皮生長因子受體通路在腫瘤發生、發展過程中起非常重要的作用，目前已成為腫瘤治療領域最主要的研究和開發靶點之一。現已經上市的此類藥物有埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和拉帕替尼（lapatinb，Tykerb，GW572016）。
WO2011029265A1公開一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，其化學名為(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯醯胺，該藥物分子具有明顯的藥代、藥效優勢，結構如式(II)所示：
Figure 02_image003
。
CN102675287A公開式(II)所示化合物的一馬來酸鹽，該鹽的結構如式(I)所示：
Figure 02_image001
。
CN102675287A還公開式(II)所示化合物的二馬來酸鹽形式，生物活性試驗結果顯示式(II)所示化合物二馬來酸鹽的活性較高。CN103974949A公開了式(II)所示化合物的二馬來酸鹽的晶型。式(II)所示化合物目前以二馬來酸鹽形式開發。
Figure 02_image006
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學和物理穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶體結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物新的晶型，其具備良好的穩定性，可更好地應用於臨床。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.57、8.12、9.76、10.77、14.98、15.89、20.97、21.64、22.06和22.61處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.57、8.12、9.76、10.77、14.47、14.98、15.28、15.89、20.97、21.64、22.06、22.61、24.00、25.62和26.46處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.57、8.12、9.76、10.77、12.42、13.11、14.47、14.98、15.28、15.89、16.29、16.49、17.13、17.46、18.92、19.56、19.83、20.29、20.97、21.64、22.06、22.61、22.99、24.00、24.60、25.62、26.46、27.30、27.99、29.05、30.19、30.69、31.90、33.88和36.07處有特徵峰。
在某些的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜如圖1所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括： 將式(I)所示化合物與溶劑混合打漿，過濾結晶，所述溶劑可以為水、四氫呋喃中的一種或多種；或將式(I)所示化合物與溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑可以為乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、2-丁酮、二甲基亞碸、硝基甲烷（MN）、丙二醇甲醚（PM）、異戊醇（IAA）、苯乙酮（ACP）中的一種或多種；或將式(II)所示化合物與馬來酸和溶劑混合，析出固體，過濾結晶，所述溶劑可以為異丙醇、水、二氯甲烷中的一種或多種，優選異丙醇/水混合溶劑、二氯甲烷。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的II晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.340、9.030、10.232、11.503、18.282、19.399、20.865和21.558處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的II晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.340、9.030、10.232、11.503、12.629、13.637、 14.526、16.170、17.639、18.282、19.399、20.865、21.558、22.078、22.616、23.562、24.479、25.801、27.601、28.139、29.671、31.893和33.887處有特徵峰。
在某些的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的II晶型，其X光粉末繞射圖譜如圖3所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的II晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的結晶與四氫呋喃混合打漿，析出固體，過濾結晶。優選式(I)所示化合物的結晶為I晶型。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的III晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.291、6.547、8.561、9.908、10.401、17.381、19.326和23.741處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為4.864、5.516、6.291、6.547、8.068、8.561、 9.908、10.401、11.603、13.267、13.819、14.725、16.270、17.381、18.398、19.326、20.125、21.040、21.498、22.250、23.741、24.426、25.795、26.765、28.530和31.815處有特徵峰。
在某些的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其X光粉末繞射圖譜如圖5所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的III晶型的方法，所述方法包括：將式(II)所示化合物與馬來酸和丙酮混合，析出固體，過濾結晶。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的IV晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.638、9.417、11.054、12.386、15.218、15.639、17.074和18.369處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的IV晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.638、9.417、11.054、12.386、15.218、15.639、 17.074、18.369、22.779、23.414、25.384、26.426和28.685處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的IV晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.638、8.268、8.772、9.417、11.054、12.386、 13.739、15.218、15.639、16.312、17.074、18.369、19.152、20.439、21.907、22.307、22.779、23.414、24.146、24.837、25.384、25.852、26.426、26.774、28.685、29.782、31.620和32.482處有特徵峰。
在某些的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的IV晶型，其X光粉末繞射圖譜如圖7所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的IV晶型的方法，所述方法包括： 將式(II)所示化合物與馬來酸和溶劑混合，析出固體，過濾結晶，所述溶劑可以為正丙醇、乙酸異丙酯、2-丁酮、異丙醇、乙醇中的一種或多種，優選乙醇。
本發明一方面提供了一種式(I)所示化合物的V晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.469、5.477、6.512、10.376、11.593、18.241、19.386、21.028、 22.286處有特徵峰。
在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)所示化合物的V晶型，其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.469、5.477、6.512、10.376、11.593、13.220、 14.708、15.600、16.492、18.241、19.386、21.028、22.286、22.747、23.758、24.693、25.509、25.926、26.563、27.837、29.792、30.727、32.086處有特徵峰。
在某些的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的V晶型，其X光粉末繞射圖譜如圖9所示。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的V晶型的方法，所述方法包括：將式(II)所示化合物與馬來酸和溶劑混合，析出固體，過濾結晶，所述溶劑可以為1,4-二氧六環和/或四氫呋喃。
本發明進一步關於一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型中的一種或多種，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步關於一種藥物組合物，其由本發明所述的式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型中的一種或多種，與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製得。
本發明進一步關於一種包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的製備方法，包括將式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型中的一種或多種，與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本發明所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本發明進一步關於式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型，或本發明所述的藥物組合物在製備治療和/或預防與蛋白質激酶有關的疾病或病症的藥物中的用途，其中所述蛋白質激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶，所述疾病或病症優選癌症，所述癌症優選肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
通過X光粉末繞射圖譜（XRPD）、差示掃描量熱分析（DSC）對本發明所得到晶型進行結構測定、晶型研究。
本發明中晶型的析晶方法是常規的，例如揮發析晶、降溫析晶或室溫下析晶。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，或式(II)所示化合物與馬來酸反應，或式(II)所示化合物的二馬來酸鹽脫去一個馬來酸，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
在本發明的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有技術領域中具通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本發明所提供的術語的定義和解釋與技術領域中具通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本發明所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的「打漿」是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本發明所述的「X光粉末繞射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ（式中，λ為X光的波長，λ=1.5406Å，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1），當X光以掠射角θ（入射角的餘角，又稱為布拉格角）入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X光粉末繞射圖。
本發明所述的「X光粉末繞射圖譜或XRPD」是通過在X光粉末繞射儀中使用Cu-Kα輻射得到的圖譜。如上所述，λ=1.5406Å。
本發明所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.3或±0.2或±0.1。
本發明所述的「晶面間距或晶面間距（d值）」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明製備的式(I)所示化合物的I、IV晶型純度高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型穩定性良好，HPLC純度變化小、化學穩定性高，更有利於藥物發揮作用。II晶型的固體性狀較差，流動性較差。II、III、V晶型的重現性差。本發明得到的式(I)所示化合物新的晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產過程穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
試驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 STARe System 吹掃氣：氮氣 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：40-250℃
2、差示掃描量熱儀（Differential Scanning Calorimeter, DSC） 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+ 吹掃氣：氮氣 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-300℃
3、X光繞射圖譜（X-ray Powder Diffraction,XRPD） 儀器型號：BRUKER D8 DISCOVERY X光粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線（λ=1.5406） 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：5-48° 電壓：40KV，電流：40mA
4、X光繞射圖譜（X-ray Powder Diffraction,XRPD） 儀器型號：BRUKER D8 Focus X光粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線（λ=1.5406） 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40° 電壓：40KV，電流：40mA
其中，2θ保留2位小數的數據通過BRUKER D8 Focus X光粉末繞射儀測得。
實施例1
根據CN102675287A實施例1方法，投入式(II)所示化合物0.5 g，得到式(I)所示化合物的無定形，其X光繞射圖譜見圖11。
實施例2
將式(I)所示化合物的無定形5.0 g置於反應瓶中，加入純化水50 mL，打漿轉晶，抽濾，濾餅用少量純化水洗，40℃乾燥，得到式(I)所示化合物的I晶型。其X光繞射圖譜見圖1，其DSC譜圖見圖2，其特徵峰位置如下表所示： 表1、I晶型的特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
峰1 6.57 13.449 83.5
峰2 8.12 10.874 69.1
峰3 9.76 9.052 26.0
峰4 10.77 8.207 19.5
峰5 12.42 7.119 7.0
峰6 13.11 6.748 21.8
峰7 14.47 6.117 30.0
峰8 14.98 5.911 55.1
峰9 15.28 5.794 32.9
峰10 15.89 5.572 47.7
峰11 16.29 5.436 17.6
峰12 16.49 5.371 20.0
峰13 17.13 5.173 10.6
峰14 17.46 5.076 10.3
峰15 18.92 4.686 12.4
峰16 19.56 4.535 23.6
峰17 19.83 4.474 22.1
峰18 20.29 4.373 13.4
峰19 20.97 4.233 43.2
峰20 21.64 4.103 31.2
峰21 22.06 4.027 100.0
峰22 22.61 3.930 42.5
峰23 22.99 3.865 22.2
峰24 24.00 3.704 48.2
峰25 24.60 3.615 23.8
峰26 25.62 3.475 96.8
峰27 26.46 3.366 67.5
峰28 27.30 3.264 18.1
峰29 27.99 3.186 20.4
峰30 29.05 3.071 8.7
峰31 30.19 2.958 17.8
峰32 30.69 2.910 14.2
峰33 31.90 2.803 13.3
峰34 33.88 2.644 9.7
峰35 36.07 2.488 4.7
實施例3
將式(I)所示化合物的無定形50 mg置於反應瓶中，加入四氫呋喃1 mL，打漿轉晶，抽濾，40℃乾燥，得到式(I)所示化合物的I晶型。
實施例4
將式(I)所示化合物的I晶型約10 mg置於反應瓶中，加入乙醇40 μL溶解，室溫攪拌，揮發結晶，得到式(I)所示化合物的I晶型。
實施例5
稱取式(II)所示化合物約20 mg，加入馬來酸4 mg，加入90%IPA/H2 O 200 μL室溫攪拌溶清，繼續攪拌，析出固體，離心，固體樣品真空乾燥，得到式(I)所示化合物的I晶型。
實施例6
將式(I)所示化合物的I晶型約10 mg，加四氫呋喃500 μL，室溫打漿，離心，固體部分真空乾燥，得到式(I)所示化合物的II晶型。其X光繞射圖譜見圖3，其DSC譜圖見圖4，其特徵峰位置如下表所示： 表2、II晶型的特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
峰1 6.340 13.92901 100.0
峰2 9.030 9.78560 28.1
峰3 10.232 8.63810 26.2
峰4 11.503 7.68685 58.5
峰5 12.629 7.00355 7.1
峰6 13.637 6.48824 8.2
峰7 14.526 6.09317 9.4
峰8 16.170 5.47718 18.4
峰9 17.639 5.02414 16.1
峰10 18.282 4.84890 21.0
峰11 19.399 4.57199 89.3
峰12 20.865 4.25396 25.0
峰13 21.558 4.11881 20.9
峰14 22.078 4.02300 9.9
峰15 22.616 3.92835 7.2
峰16 23.562 3.77274 28.7
峰17 24.479 3.63346 23.0
峰18 25.801 3.45026 24.9
峰19 27.601 3.22924 9.3
峰20 28.139 3.16862 9.2
峰21 29.671 3.00846 8.1
峰22 31.893 2.80374 13.7
峰23 33.887 2.64321 2.8
實施例7
稱取式(II)所示化合物約20 mg，加入馬來酸4 mg，加入丙酮200 μL室溫攪拌溶清，繼續攪拌，析出固體，離心，固體樣品真空乾燥，得到式(I)所示化合物的III晶型。其X光繞射圖譜見圖5，其DSC譜圖見圖6，其特徵峰位置如下表所示： 表3、III晶型的特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
峰1 4.864 18.15286 12.6
峰2 5.516 16.00949 8.7
峰3 6.291 14.03761 43.9
峰4 6.547 13.48974 100.0
峰5 8.068 10.94991 8.0
峰6 8.561 10.31997 29.6
峰7 9.908 8.92036 14.9
峰8 10.401 8.49865 30.3
峰9 11.603 7.62067 36.5
峰10 13.267 6.66808 14.9
峰11 13.819 6.40329 19.5
峰12 14.725 6.01129 14.1
峰13 16.270 5.44375 12.4
峰14 17.381 5.09798 23.6
峰15 18.398 4.81836 4.8
峰16 19.326 4.58904 31.9
峰17 20.125 4.40876 8.2
峰18 21.040 4.21905 18.2
峰19 21.498 4.13015 10.5
峰20 22.250 3.99231 4.6
峰21 23.741 3.74469 31.3
峰22 24.426 3.64129 10.8
峰23 25.795 3.45105 19.1
峰24 26.765 3.32819 5.5
峰25 28.530 3.12612 11.2
峰26 31.815 2.81042 11.7
實施例8
稱取式(II)所示化合物約20 mg，加入馬來酸4 mg，加入乙醇200 μL室溫攪拌溶解，繼續攪拌有固體析出，室溫打漿，離心，固體樣品真空乾燥，得到式(I)所示化合物的IV晶型。其X光繞射圖譜見圖7，其DSC譜圖見圖8，其特徵峰位置如下表所示： 表4、IV晶型的特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
峰1 5.638 15.66303 15.5
峰2 8.268 10.68476 2.8
峰3 8.772 10.07253 5.0
峰4 9.417 9.38383 17.1
峰5 11.054 7.99762 50.0
峰6 12.386 7.14073 26.7
峰7 13.739 6.44002 12.0
峰8 15.218 5.81732 22.3
峰9 15.639 5.66189 42.8
峰10 16.312 5.42975 4.6
峰11 17.074 5.18907 31.0
峰12 18.369 4.82595 40.1
峰13 19.152 4.63046 12.9
峰14 20.439 4.34161 9.2
峰15 21.907 4.05396 6.9
峰16 22.307 3.98207 12.9
峰17 22.779 3.90071 26.5
峰18 23.414 3.79636 100.0
峰19 24.146 3.68285 16.5
峰20 24.837 3.58196 3.2
峰21 25.384 3.50594 36.5
峰22 25.852 3.44352 11.9
峰23 26.426 3.37005 45.6
峰24 26.774 3.32706 17.7
峰25 28.685 3.10956 37.1
峰26 29.782 2.99752 6.5
峰27 31.620 2.82733 4.0
峰28 32.482 2.75427 7.5
實施例9
稱取式(II)所示化合物約20 mg，加入馬來酸4 mg，加入1,4-二氧六環400 μL，升溫至50℃反應，反應結束後，離心，固體樣品真空乾燥，得到式(I)所示化合物的V晶型。其X光繞射圖譜見圖9，其DSC譜圖見圖10，其特徵峰位置如下表所示： 表5、V晶型的特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
峰1 5.469 16.14750 36.4
峰2 5.477 16.12122 37.8
峰3 6.512 13.56204 100.0
峰4 10.376 8.51906 15.8
峰5 11.593 7.62717 32.2
峰6 13.220 6.69166 5.0
峰7 14.708 6.01819 6.1
峰8 15.600 5.67590 7.8
峰9 16.492 5.37076 6.0
峰10 18.241 4.85972 20.0
峰11 19.386 4.57517 25.7
峰12 21.028 4.22145 26.2
峰13 22.286 3.98581 21.6
峰14 22.747 3.90608 10.1
峰15 23.758 3.74218 15.8
峰16 24.693 3.60252 4.0
峰17 25.509 3.48913 13.2
峰18 25.926 3.43386 21.8
峰19 26.563 3.35304 3.2
峰20 27.837 3.20233 8.2
峰21 29.792 2.99653 3.8
峰22 30.727 2.90746 4.3
峰23 32.086 2.78729 5.8
實施例10
將式(I)化合物I晶型進行穩定性考察。所述晶型純度通過Agilent1200 DAD高效液相色譜系統檢測，其檢測色譜柱為Waters symmetry C18，（250*4.6 mm, 5 μm），流動相：磷酸二氫鈉/ACN/H2 O，檢測波長：261 nm。 表6、式(1)化合物I晶型和無定型影響因素實驗結果
樣品/ 純度% 時間（天） 光照 40℃ RH75% RH90%
I型結晶 0 99.56 99.56 99.56 99.56
5 99.35 99.55 99.53 99.53
10 99.29 99.51 99.53 99.54
30 99.00 99.43 99.52 99.51
無定形 0 99.31 99.31 99.31 99.31
5 98.04 99.21 99.35 95.76
10 96.65 99.13 99.33 94.05
30 93.48 98.57 99.09 85.09
從表中可以看出，I晶型長期放置的物理、化學穩定性好；而無定形在光照和高溫高濕條件下穩定性都很差。
實施例11
將式(I)化合物I、IV晶型進行穩定性考察。所述晶型純度通過Thermo Ultimate3000DAD高效液相色譜系統檢測，其檢測色譜柱為Waters symmetry C18，（250*4.6 mm, 5 μm），流動相：磷酸二氫鈉/ACN/H2 O，檢測波長：261 nm。 表7、式(1)化合物I、IV晶型影響因素實驗結果
樣品/ 純度% 時間（天） 光照 40℃ 60℃ RH75% RH90%
I型結晶 0 99.83 99.83 99.83 99.83 99.83
5 99.68 99.78 99.64 99.81 99.81
10 99.59 99.77 99.51 99.81 99.82
30 99.29 99.69 99.24 99.68 99.82
IV型結晶 0 99.94 99.94 99.94 99.94 99.94
5 99.92 99.92 99.83 99.93 99.93
10 99.92 99.93 99.77 99.94 99.94
30 99.85 99.85 99.50 99.94 99.93
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是技術領域中具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為式(I)所示化合物的I晶型的XRPD圖譜； 圖2為式(I)所示化合物的I晶型的DSC圖譜； 圖3為式(I)所示化合物的II晶型的XRPD圖譜； 圖4為式(I)所示化合物的II晶型的DSC圖譜； 圖5為式(I)所示化合物的III晶型的XRPD圖譜； 圖6為式(I)所示化合物的III晶型的DSC圖譜； 圖7為式(I)所示化合物的IV晶型的XRPD圖譜； 圖8為式(I)所示化合物的IV晶型的DSC圖譜； 圖9為式(I)所示化合物的V晶型的XRPD圖譜； 圖10為式(I)所示化合物的V晶型的DSC圖譜； 圖11為式(I)所示化合物無定形的XRPD圖譜。
Figure 108137879-A0101-11-0001-1

Claims (5)

  1. 一種式(I)所示化合物的I晶型，該結晶具有如圖1所示的X-射線粉末繞射圖譜，其在2θ角為6.57、8.12、9.76、10.77、14.98、15.89、20.97、21.64、22.06和22.61處有特徵峰，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2，
    Figure 108137879-A0305-02-0021-1
  2. 一種藥物組合物，其包含式(I)所示化合物的I晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  3. 一種製備如請求項1所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的無定形與溶劑混合打漿，過濾結晶，所述溶劑選自水、四氫呋喃中的一種或多種；或將式(I)所示化合物與溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑選自乙醇；或將式(II)所示化合物與馬來酸和溶劑混合，析出固體，過濾結晶，所述溶劑選自異丙醇/水混合溶劑，
    Figure 108137879-A0305-02-0021-2
  4. 一種包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的製備方法，包括將請求項1所述的式(I)所示化合物的I晶型與一種或多種藥學上可接受的載體混合。
  5. 一種如請求項1所述的式(I)所示化合物的I晶型、或請求項2所述的藥物組合物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
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