CN107072207A - 经取代的哌啶化合物 - Google Patents

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CN107072207A
CN107072207A CN201580060918.8A CN201580060918A CN107072207A CN 107072207 A CN107072207 A CN 107072207A CN 201580060918 A CN201580060918 A CN 201580060918A CN 107072207 A CN107072207 A CN 107072207A
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carcinoma
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洛娜·海伦·米切尔
安德鲁·西蒙·贝尔
理查德·切兹沃思
梅根·艾琳·克卢南·弗雷
凯文·韦恩·孔茨
詹姆斯·爱德华·约翰·米尔斯
迈克尔·约翰·芒赤霍夫
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Abstract

本披露提供了具有化学式(I)的经取代的哌啶化合物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1、B、X和Z是如在说明书中阐述的而定义的。本披露还针对具有化学式(I)的化合物用于治疗紊乱的用途，该紊乱对于SMYD蛋白如SMYD3或SMYD2的封堵产生响应。本披露的化合物对于治疗癌症是尤其有用的。

Description

经取代的哌啶化合物
技术领域
本披露提供作为SMYD蛋白抑制剂(例如SMYD3和SMYD2抑制剂)的经取代的哌啶，以及治疗其中SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。
背景技术
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。表观遗传调节涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该修饰控制染色质的转录活性态与非转录活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过诸如甲基转移酶(例如，SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2))的酶来控制，其中许多与可引起人类疾病的遗传改变相关，例如增生性紊乱。因此，需要开发能够抑制SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的活性的小分子。
发明内容
在一方面中，本披露提供了由以下化学式I-X中的任一个表示的经取代的哌啶化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中统称为“本披露的化合物”。
在另一方面中，本披露提供了本披露的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面中，本披露提供了在哺乳动物中抑制SMYD蛋白，例如SMYD3或SMYD2或两者的方法，包括向哺乳动物给予有效量的至少一种本披露的化合物。
在另一方面中，本披露提供了用于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)的方法，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白如SMYD3或SMYD2或两者的抑制具有响应，该方法包括给予治疗有效量的本披露的化合物。
在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物作为SMYD3的抑制剂的用途。
在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物作为SMYD2的抑制剂的用途。
在另一个方面中，本披露提供了披露的化合物作为SMYD蛋白质的抑制剂的用途。
在另一个方面中，本披露提供了用于治疗疾病、紊乱或病症的药物组合物，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白(例如SMYD3或SMYD2)或两者的抑制具有响应，其中该药物组合物包含治疗有效量的本披露的化合物，该化合物与一种或多种药学上可接受的载体成混合物。
在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在哺乳动物中治疗癌症，例如乳腺癌、***、结肠癌、肾癌、肝癌、头颈部癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、食道癌、肺癌和***癌。
在另一个方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在制备用以治疗哺乳动物癌症的药物中使用。
在另一个方面中，本披露提供了包含本披露的化合物的试剂盒。
本披露的另外的实施例和优点将在以下的说明中予以部分阐明，并且将由该说明变得清楚，或者通过本披露的实践来了解。将借助于在所附权利要求书中特别指出的元件以及组合来实现和获得本披露的这些实施例和优点。
应理解，如所声明的前面的总结以及以下的详细描述都只是示例性和说明性的，而不限制所要求的发明。
具体实施方式
本披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD蛋白质的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD蛋白的抑制具有响应。
本发明披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD3的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD3的抑制具有响应。
本发明披露的一个方面是基于本披露的化合物作为SMYD2的抑制剂的用途。鉴于该性质，本披露的化合物对于治疗疾病、紊乱或病症(例如癌症)是有用的，该疾病、紊乱或病症对SMYD2的抑制具有响应。
在一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，
其中：
B是：
X选自下组，该组由以下各项组成：-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R7)-、-S(＝O)2C(R8)(H)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R7)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)C(R8)(H)-、和-S(＝O)2N(R7)C(＝O)N(R11)-；或X不存在，(即Z与氮原子形成一个键)，
其中-S(＝O)2N(R7)-、-S(＝O)2C(R8)(H)-、或-S(＝O)2N(R7)C(＝O)N(R11)-的硫原子附接到B的氮原子上，-C(＝O)N(R7)-或-C(＝O)O-的碳原子附接到B的氮原子上，并且-C(＝O)C(R8)(H)-的羰基碳原子附接B的氮原子；
Z选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、[(环烷基)烷基氨基]烷基、[(杂环基)烷基氨基]烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14-元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基和杂芳烷基；
R1选自下组，该组由以下各项组成：乙基、正丙基、异丙基、异丁基、和环丙基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R5a和R5b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10；
R9选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R10选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、和(二烷基氨基)烷基；并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：乙基和环丙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和杂烷基(当X不存在时)。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。在另一个实施例中，R6是氢。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R2a选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，R2a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、苯基、-CF3、-CO2Et、和-CH2OH。在另一个实施例中，R2a是-CH2Ph。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R3a选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，R3a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、苯基、和-CH2Ph。在另一个实施例中，R3a是-CH2Ph。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R2a和R2b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-6烷基；或R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R2a和R2b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-4烷基。在另一个实施例中，R2a和R2b选自下组，该组由以下选项组成：氟和甲基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-6烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-4烷基。在另一个实施例中，R3a和R3b选自下组，该组由以下选项组成：氟和甲基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R3a和R5a各自独立地是C1-6烷基；或R3a和R5a一起形成C1-4桥；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B是选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，R3a和R5a各自独立地是C1-4烷基。在另一个实施例中，R3a和R5a各自是甲基或乙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R2a和R3a各自独立地是C1-6烷基；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，R2a和R3a各自独立地是C1-4烷基。在另一个实施例中，R2a和R3a各自是甲基或乙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R3a和R4a各自独立地是C1-6烷基；或R3a和R4a一起形成C1-4桥；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，R3a和R4a各自独立地是C1-4烷基。在另一个实施例中，R3a和R4a各自是甲基或乙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，B选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中B是：
R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R5a一起形成C1-4桥；并且R1、X、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，B是：
在另一个实施例中，R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基和烷氧基羰基。在另一个实施例中，R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下选项组成：甲基和-CO2Me。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是S(＝O)2-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是C(＝O)-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X不存在并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是S(＝O)2N(H)-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是C(＝O)N(H)-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是C(＝O)O-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是S(＝O)2CH2-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X是C(＝O)CH2-并且R1、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10；并且R1、R9、R10、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：-NH2、-CH2NH2、和N(H)C(＝O)R10。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10；并且R1、R9、R10、B、和Z是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，R8选自下组，该组由以下各项组成：-NH2、-CH2NH2、和N(H)C(＝O)R10。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14元杂芳基、和任选地被取代的C3-12环烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式II的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R5a和R5b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
条件是a)R2a、R3a、R4a、和R5a中的一个或多个独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或b)R6是C1-4烷基；并且
R1、X、和Z如关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式II的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基、和杂烷基(当X不存在时)。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式II的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R5a和R5b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；并且
R1、R6、X、和Z如关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式III的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的4至14元杂环基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式IV的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基，和任选地被取代的4至14元杂环基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式V的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基，和任选地被取代的C3-12环烷基。本领域普通技术人员将理解，可以以各种方式绘制具有化学式V的化合物，例如，
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式VI的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基，和任选地被取代的C3-12环烷基。本领域普通技术人员将理解，可以以各种方式绘制具有化学式VI的化合物，例如，
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式VII的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基，和任选地被取代的C3-12环烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式VIII的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。在另一个实施例中，Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基，和任选地被取代的C3-12环烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式IX的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式X的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z和R1是如上文关于化学式I所定义的。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是乙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是乙基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的环己基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是正丙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中任何一个的化合物，以及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1式正丙基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的环己基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是异丙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是异丙基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的环己基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是异丁基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是异丁基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的环己基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是环丙基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是环丙基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的环己基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z是(杂环基)烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z是具有以下结构的(杂环基)烷基：
其中R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。在另一个实施例中，R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X中的任何一个的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物，其中R1是环丙基，并且Z选自下组，该组由以下各项组成：
在另一个实施例中，本披露的化合物是表1的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。表1的化合物的化学名称列于表1A中。
在另一个实施例中，本披露的化合物是表2的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。表2的化合物的化学名称列于表2A中。
在另一个实施例中，本披露的化合物是表3的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。表3的化合物的化学名称列于表3A中。
在另一个实施例中，本披露的化合物是表1和2的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露的化合物是表1、2和3的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露的化合物是表1、1A、2、2A、3和3A的化合物，及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物、或其不同的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本披露的化合物选自下组，该组由以下选项组成：
N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-氨基环己基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((2S,4S)-1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((2S,4S)-1-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((1R,3r,5S)-8-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(((1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；和
N-((1R,3r,5S)-8-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺,
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物。
在另一个实施例中，本披露的化合物选自下组，该组由以下选项组成：
N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-氨基环己基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((2S,4S)-1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((2S,4S)-1-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-((1R,3r,5S)-8-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；和
5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如其水合物。
应当理解，在某些实施例中，本披露的化合物是游离碱、各种盐和水合物形式，并且不限于表1、表2或表3所列的特定盐。
表1
表2
表3
表1A.
*IC50是n＝1至n＝50的平均值
表2A
*IC50的值是n＝1至n＝50的平均值
表3A
*IC50的值是n＝1至n＝50的平均值
在另一个实施例中，本披露的化合物是具有化学式I-X的化合物，其条件是该化合物不是：
在一些实施例中，披露涉及包含一种或多种以下化合物的药物组合物：
以及药学上可接受的载体。
在一些实施例中，本披露涉及抑制受试者中SMYD蛋白例如SMYD3或SMYD2或两者的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的下列化合物中的至少一种：
定义
出于本披露的目的，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一至十二个碳原子(即C1-12烷基)或指定的碳原子数(即C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基等)的直链或支链脂族烃。在一个实施例中，该烷基基团选自直链C1-10烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自支链C3-10烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自直链C1-6烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自支链C3-6烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自直链C1-4烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自支链C3-4烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团选自直链或支链C3-4烷基基团。在另一个实施例中，该烷基基团部分或完全氘化，即烷基基团的一个或多个氢原子被氘原子替代。非限制性示例性C1-10烷基基团包括甲基(包括-CD3)、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔-丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性示例性C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔-丁基、和异丁基。非限制性示例性C1-4基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、和叔-丁基。
对于本披露的目的，单独或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地被取代的烷基”是指如上定义的烷基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、烷氧基羰基和羧基烷基。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。在一个实施例中，所述任选地被取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，所述任选地被取代的烷基被一个取代基取代。-非限制性示例性任选地被取代的烷基基团包括：-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、和-CH2C6H11。
出于本披露的目的，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有一至三个具有3至12个碳原子(即C3-12环烷基)或指定的碳数的环的饱和与部分不饱和(含有一个或两个双键)脂环族烃。在一个实施例中，环烷基基团具有两个环。在一个实施例中，环烷基基团具有一个环。在另一个实施例中，环烷基基团选自C3-8环烷基基团。在另一个实施例中，环烷基基团选自C3-6环烷基基团。非限制性示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
出于本披露的目的，本身或作为另一基团的一部分使用的术语“任选地被取代的环烷基”是指如上定义的环烷基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基氨基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地被取代的环烷基被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、或(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地被取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选地被取代的环烷基被一个取代基取代。在一个实施例中，任选地被取代的环烷基被至少一个氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团取代。本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基-取代的环烷基”是指如上定义的任选地被取代的环烷基被至少一个氨基基团取代。在一个实施例中，氨基取代的环烷基是氨基取代的环己基基团。非限制性示例性任选地被取代的环烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烯基”是指如上定义的部分不饱和环烷基基团。在一个实施例中，环烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施例中，该环烯基基团选自C4-8环烯基基团。示例性的环烯基基团包括环戊烯基和环己烯基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的环烯基”是指如上定义的环烯基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、杂烷基、卤代烷基、单羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地被取代的环烯基被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、单羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地被取代的环烯基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选地被取代的环烯基被一个取代基取代。在另一个实施例中，该环烯基是未被取代的。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的如上所定义的烷基基团。在一个实施例中，该烯基基团选自C2-6烯基基团。在另一个实施例中，该烯基基团选自C2-4烯基基团。非限制性示例性烯基基团包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的烯基”是指如上定义的烯基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、或任选地被取代的杂环基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一至三个碳-碳三键的如上所定义的烷基基团。在一个实施例中，该炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施例中，该炔基基团选自C2-6炔基基团。在另一个实施例中，该炔基基团选自C2-4炔基基团。非限制性示例性炔基基团包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、和己炔基基团。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的炔基”是指如上定义的炔基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、或杂环基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基基团。在一个实施例中，该烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施例中，该卤代烷基基团选自：C1-4卤代烷基基团。非限制性示例性卤代烷基基团包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4三氟丁基、和三氯甲基基团。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“氟烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团。在一个实施例中，该烷基基团被一个、两个或三个氟原子取代。在另一个实施例中，该氟代烷基基团选自C1-4氟烷基基团。非限制性示例性氟烷基基团包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、和4,4,4-三氟丁基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代的烷基基团。在一个实施例中，该羟基烷基基团是单羟基烷基基团，即被一个羟基基团取代。在另一个实施例中，该羟基烷基基团是二羟基烷基基团，即被两个羟基基团取代。在另一个实施例中，该羟基烷基基团选自C1-4羟基烷基基团。非限制性示例性羟基烷基基团包括：羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基基团，例如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、和1,3-二羟基丙-2-基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指附接到末端氧原子上的任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烯基或任选地被取代的炔基。在一个实施例中，该烷氧基基团选自C1-4烷氧基基团。在另一个实施例中，该烷氧基基团选自附接到末端氧原子上的C1-4烷基，例如甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指被任选地被取代的烷基基团取代的硫原子。在一个实施例中，该烷硫基基团选自C1-4烷硫基基团。非限制性示例性烷硫基基团包括：-SCH3、和-SCH2CH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基基团。非限制性示例性烷氧基烷基基团包括：甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、和苯氧基甲基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指附接到末端氧原子上的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧基基团包括：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1至10个碳原子和至少两个可以相同或不同的、选自O、N或S的杂原子的稳定的直链或支链烃基，其中：1)氮原子和硫原子可以任选地被氧化；和/或2)氮原子可以任选地被季铵化。杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置或位于杂烷基基团附接到分子剩余部分的位置处。在一个实施例中，该杂烷基基团含有两个氧原子。在一个实施例中，该杂烷基含有一个氧原子和一个氮原子。在一个实施例中，该杂烷基含有两个氮原子。非限制性示例性杂烷基基团包括：-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2CH2N(H)CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、和-OCH2CH2OCH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳环体系(即C6-14芳基)。非限制性示例性芳基基团包括：苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施例中，该芳基基团选自苯基或萘基。在一个实施例中，该芳基基团是苯基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的芳基”是指如上定义的芳基是未被取代的或被一至五个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(C1-4卤代烷氧基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R43)(R44)、和-N(H)C(＝O)-R45，其中R43是氢或C1-4烷基；R44是烷氧基烷基、(杂环基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基；并且R45是烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一个实施例中，任选地被取代的芳基被一至五个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(C1-4卤代烷氧基)烷基、(杂芳基)烷基、N(R43)(R44)、和N(H)C(＝O)R45。在一个实施例中，任选地被取代的芳基是任选地被取代的苯基。在一个实施例中，任选地被取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的苯基具有至少一个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基取代基。本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基-取代的苯基”是指如上定义的任选地被取代的苯基被至少一个(氨基)烷基基团取代。-非限制性示例性被取代的芳基基团包括：2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-苯基丙-2-胺，
术语任选地被取代的芳基是指包括具有稠合的任选地被取代的环烷基和稠合的任选地被取代的杂环的基团。实例包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳氧基”是指附接到末端氧原子上的任选地被取代的芳基。非限制性示例性芳氧基是PhO-。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂芳氧基”是指附接到末端氧原子上的任选地被取代的杂芳基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指附接到末端氧原子上的芳烷基基团。非限制性示例性芳烷氧基基团是PhCH2O-。
出于本披露的目的，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即，5至14元杂芳基)和1、2、3或4个独立地选自氧、氮或硫的单环和双环芳族环***。在一个实施例中，该杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施例中，该杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施例中，该杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施例中，该杂芳基是5至10元杂芳基。在另一个实施例中，该杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基、具有4个碳原子和1个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施例中，该杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基、具有5个碳原子和1个氮原子的6元杂芳基。非限制性示例性杂芳基基团包括：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基，苯并吡喃基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施例中，杂芳基选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基和1H-吡啶-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语“杂芳基”也意在包括可能的N-氧化物。示例性的N-氧化物包括吡啶基N-氧化物。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基是未被取代的或被一至四个取代基取代，例如一个或两个取代基，该取代基独立地选自：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R43)(R44)、或-N(H)C(＝O)-R45，其中R43是氢或C1-4烷基；R44是烷氧基烷基、(杂环基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基；并且R45是烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在另一个实施例中，任选地被取代的杂芳基被一至四个取代基取代，例如一个或两个取代基，该取代基独立地选自：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、N(R43)(R44)、或N(H)C(＝O)R45。在一个实施例中，任选地被取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施例中，该取代基是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、-N(R43)(R44)、或-N(H)C(＝O)-R45。在一个实施例中，任选地被取代的是任选地被取代的吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子可以被取代。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指饱和和部分不饱和(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有3至14个环成员(即，3至14元杂环基)和至少一个杂原子。每个杂原子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氧，硫，包括亚砜和砜，和/或氮原子，该杂原子可被季铵化。术语“杂环基”是指包括环状脲基基团，如咪唑烷基-2-酮，环状酰胺基，例如β-内酰胺，γ-内酰胺，δ-内酰胺和ε-内酰胺、和环状氨基甲酸酯基团，例如噁唑烷基-2-酮。术语“杂环基”还意味着包括具有稠合的、任选地被取代的芳基的基团，例如吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮。在一个实施例中，该杂环基基团选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4-、5-、6-、7-或8-元环状基团。在一个实施例中，该杂环基基团选自含有一个环和一个或两个氮原子的5-或6-元环状基团。在一个实施例中，该杂环基基团选自8-、9-、10-、11-、或12-元环状基团，其含有两个环和一个或两个氮原子。该杂环可以任选地通过碳或氮原子连接到分子的其余部分。非限制性示例性杂环基基团包括：2氧代吡咯烷-3-基、2咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基8氮杂二环[3.2.1]辛烷(降莨菪碱)、6氮杂螺环[2.5]辛烷、6-氮杂螺环[3.4]辛烷、吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、1,3二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选地被取代的杂环基”是指如上定义的杂环基是未被取代的或被一至四个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任选地被取代的环烷基、烯基、炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基氨基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。任何可能的碳或氮原子可能发生取代，并且可形成螺环。在另一个实施例中，任选地被取代的杂环基被一至四个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亚磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。在一个实施例中，任选地被取代的杂环基被至少一个氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基团取代。本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基取代的杂环”是指如上定义的任选地被取代的杂环基被至少一个氨基基团取代。同样地，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基氨基取代的杂环”是指如上定义的任选地被取代的杂环基被至少一个烷基氨基基团取代。在一个实施例中，氨基取代或烷基氨基取代的杂环基是氨基取代的或烷基氨基取代的哌啶。非限制性示例性任选地被取代的杂环基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基”是指-NH2。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基氨基”是指-NHR22，其中R22是C1-6烷基。在一个实施例中，R22是C1-4烷基。非限制性示例性烷基氨基基团包括：-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“二烷基氨基”是指-NR23aR23b，其中R23a和R23b各自独立地是C1-6烷基。在一个实施例中，R23a和R23b各自独立地是C1-4烷基。非限制性示例性二烷基氨基基团包括：-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“羟基烷基氨基”是指-NHR24，其中R24是羟基烷基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷基氨基”是指-NR25aR25b，其中R25a任选地被取代的环烷基并且R25b是氢或C1-4烷基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳烷基氨基”是指-NR26aR26b，其中R26a是芳烷基和R26b是氢或C1-4烷基。非限制性示例性芳烷基氨基基团包括：-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2、和-N(CH3)CH2Ph。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基氨基”是指-NR26cR26d，其中R26c是(环烷基)烷基并且R26d是氢或C1-4烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基氨基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基氨基”是指-NR26eR26f，其中R26e是(杂环基)烷基并且R26f是氢或C1-4烷基。非限制性示例性(杂环基)烷基氨基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(氨基)烷基基团包括：CH2NH2、-C(CH3)NH2、C(NH2)(H)CH3、CH2CH2NH2、CH2C(NH2)(H)CH3、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、和CH2C(CH3)2CH2NH2。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(烷基氨基)烷基”是指被烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(烷基氨基)烷基基团是-CH2CH2N(H)CH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(二烷基氨基)烷基”是指被二烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(二烷基氨基)烷基基团是-CH2CH2N(CH3)2。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(环烷基氨基)烷基”是指被环烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(环烷基氨基)烷基基团包括：-CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基、和-CH2N(H)环己基。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“[(环烷基)烷基氨基]烷基”是指被(环烷基)烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性([(环烷基)烷基氨基]烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“[(杂环基)烷基氨基]烷基”是指被(杂环基)烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性([(杂环基)烷基氨基]烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(芳烷基氨基)烷基”是指被芳烷基氨基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。-非限制性示例性(芳烷基氨基)烷基基团包括：-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指被一个或多个氰基(例如-CN)基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(氰基)烷基基团包括：-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、和-CH2CH2CH2CH2CN。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(氨基)(羟基)烷基”是指被一个氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基团和一个羟基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-6烷基。在另一个实施例中，烷基是C1-4烷基。非限制性示例性(氨基)(羟基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(氨基)(芳基)烷基”是指被一个氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基团和一个任选地被取代的芳基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-6烷基。在一个实施例中，任选地被取代的芳基基团是任选地被取代的苯基。非限制性示例性(氨基)(芳基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个任选地被取代的环烷基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-4烷基。在一个实施例中，环烷基是C3-6环烷基。在一个实施例中，任选地被取代的环烷基基团被氨基或(氨基)烷基基团取代。非限制性示例性(环烷基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(羟基)(芳基)烷基”是指被一个羟基基团和一个任选地被取代的芳基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，烷基是C1-6烷基。在一个实施例中，任选地被取代的芳基基团是任选地被取代的苯基。非限制性示例性(羟基)(芳基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“甲酰氨基”是指具有化学式C(＝O)NR26aR26b的基团，其中R26a和R26b各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基、或R26a和R26b与它们所附接的氮一起形成3-至8-元杂环基基团。在一个实施例中，R26a和R26b各自独立地是氢或任选地被取代的烷基。非限制性示例性甲酰氨基基团包括：-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2、和-CON(H)Ph。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(甲酰氨基)烷基”是指被甲酰氨基基团取代的烷基基团。非限制性示例性(甲酰氨基)烷基基团包括：CH2CONH2、C(H)CH3CONH2、和-CH2CON(H)CH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“磺酰氨基”是指具有化学式SO2NR27aR27b的基团，其中R27a和R27b各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、或任选地被取代的芳基、或R27a和R27b与它们所附接的氮一起形成3-至8-元杂环基。非限制性示例性磺酰氨基基团包括：-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、和-SO2N(H)Ph。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基基团取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。非限制性示例性烷基羰基基团是-COCH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选地被取代的芳基取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。非限制性示例性芳基羰基基团是-COPh。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选地被取代的烷基基团取代的磺酰基基团，即，-SO2-。非限制性示例性烷基磺酰基基团是-SO2CH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选地被取代的芳基基团取代的磺酰基基团，即，-SO2-。非限制性示例性芳基磺酰基基团是-SO2Ph。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的任何上述烷基基团。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“羧基”是指具有化学式-COOH的基团。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指被-COOH取代的任何上述烷基基团。非限制性示例性羧基烷基基团是CH2CO2H。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基基团取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。在一个实施例中，该烷氧基基团是C1-4烷氧基。非限制性示例性烷氧基羰基基团是-CO2Me和-CO2Et。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选地被取代的芳基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，芳烷基是被一个任选地被取代的芳基取代的C1-4烷基。非限制性示例性芳烷基基团包括：苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH2(4-OH-Ph)、和-CH(4-F-Ph)2。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“脲基”是指具有化学式-NR30a-C(＝O)-NR30bR30c的基团，其中R30a是氢、烷基、或任选地被取代的芳基，并且R30b和R30c各自独立地是氢、烷基、或任选地被取代的芳基、或R30b和R30c与它们所附接的氮一起形成4-至8-元杂环基。非限制性示例性脲基基团包括：-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“胍基”是指具有化学式NR28a-C(＝NR29)-NR28bR28c的基团，其中R28a、R28b，和R28c各自独立地是氢、烷基、或任选地被取代的芳基，并且R29是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰氨基、或磺酰氨基。-非限制性示例性胍基基团包括：-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2、和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被一个、两个或三个任选地被取代的杂环基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，该(杂环基)烷基是被一个任选地被取代的杂环基基团取代的C1-4烷基。该杂环基可以通过碳或氮原子与烷基基团连接。非限制性示例性(杂环基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”或“杂芳烷基”是指被一个、两个或三个任选地被取代的杂芳基基团取代的烷基基团。在一个实施例中，(杂芳基)烷基基团是被一个任选地被取代的杂芳基基团取代的C1-4烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基基团包括：
出于本披露的目的，本身或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基羰基氨基”是指与氨基附接的烷基羰基。非限制性示例性烷基羰基氨基基团是-NHCOCH3。
出于本披露的目的，术语“C1-4桥”指连接哌啶的两个碳原子以形成氮杂双环基的-CH2-、(CH2)2-、-(CH2)3-、或-(CH2)4-基团。例如，在化学式I中，B的R3a和R4a可以一起形成6氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，9氮杂二环[3.3.1]壬烷或10氮杂双环[4.3.1]癸烷基。C1-4桥的每个亚甲基单元可以任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-4烷基和卤代。
本披露包括被同位素标记(即，放射性标记)的本披露的化合物中的任一种，这是通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代进行的。可以包含在本披露化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl，例如3H、11C、和14C。在一个实施例中，提供了一种组合物，其中在本披露的化合物内的位置处的基本上全部的原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。在另一个实施例中，提供了一种组合物，其中在本披露的化合物内的位置处的原子的一部分被替代，即本披露的化合物在具有不同原子质量或质量数的原子的位置处被富集。本披露的同位素-标记的化合物可以通过本领域已知的方法制备。
本披露的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映异构体、非对映体和其他立体异构形式。本披露旨在涵盖所有这些可能形式，以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的使用。鉴于本披露，可以根据本领域已知的方法分离各个对映异构体。当此处描述的这些化合物含有烯烃双键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是它们包括E和Z几何异构体两者。所有互变异构体也旨在被本披露涵盖。
如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通用术语，其仅在原子的空间取向上不同。它包括具有多于一个手性中心的化合物的对映异构体和异构体，这些手性中心彼此不成镜像(非对映体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指与四个不同基团附接的碳原子。
术语“对映异构体”和“对映异构体的”是指不能在其镜像上叠加的分子，因此是光学活性的，其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面，并且其镜像化合物在相反的方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋”是指等份的对映异构体的混合物，该混合物是无光学活性的。在一个实施例中，本披露的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”是指手性分子实体(或基团)的原子及其立体化学描述的空间排列(例如R或S)。
本说明书中使用的立体化学术语和约定意在与纯粹与应用化学(Pure&Appl.Chem.)68：2193(1996)一致，除非另有说明。
术语“对映异构体过量”或“ee”是指一种对映异构体与另一种相比存在的量的量度。对于R和S对映异构体的混合物，对映异构体过量百分比被定义为│R-S│*100，其中R和S各自是混合物中对映异构体的摩尔或重量分数，使得R+S＝1。通过了解手性物质的旋光度，对映异构体过量百分比被定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映异构体混合物的旋光度，并且[α]max是纯对映异构体的旋光度。使用各种分析技术(包括NMR光谱，手性柱色谱或光学偏振法)可以确定对映异构体过量。
术语“对映异构体纯”或“对映体纯”是指手性物质的样品，其所有分子(在检测限内)具有相同的手性。在一个实施例中，本披露的化合物是对映异构体纯的。
术语“对映异构体富集的”或“对映体富集的”是指对映异构体比大于50:50的手性物质样品。在一个实施例中，本披露的化合物是对映异构体富集的，例如，对映异构体比为约60:40或更高、约70:30或更高、约80:20或更高、约90:10或更高、约95:5或更高、约98:2或更高、或约99:1或更高。对映异构体富集的化合物可以是对映异构体纯的。
术语“一个/一种”(a和an)是指一个/一种或多个/多种。
如本文所使用的术语“约”包括所列数值±10％。因此，“约10”表示9到11。
本披露包括本披露的化合物的盐的制备和使用，包括无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱式盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在目标患者(例如，哺乳动物，例如，人)中生理上耐受的本披露的化合物。
酸加成盐可以通过将本披露的具体化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合来形成。碱性盐可以通过将本披露的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等)的溶液混合来形成。
本披露包括本披露的化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物通常不会显着改变化合物的生理活性或毒性，因此可用作药理学等同物。本文所用的术语“溶剂化物”是本披露化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如像二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本披露的化合物的比分别为约2:1，约1:1或约1:2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，该溶剂化物可以分离，例如，当一种或多种溶剂分子被掺在晶态固体的晶格里时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的溶剂化物两者。本披露的化合物可以作为与药学上可接受的溶剂如水、甲醇、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本披露旨在包括本披露化合物的溶剂化和非溶剂化形式两者。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及溶剂分子是水的特定的溶剂化物亚组。溶剂化物通常可用作药理学等同物。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见，例如，M.Caira(凯拉)等人，J.Pharmaceut.Sci.(药用盐科学杂志)93(3)：601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder(范托尼)等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.(AAPS药物科学技术杂志)，5(1)：第12(2004)号和A.L.Bingham(宾汉姆)等人，Chem.Commun(化学通讯)603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性方法将涉及将本披露的化合物在高于20℃至约25℃的温度下在所需溶剂(有机、水或其混合物)中溶解，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知方法(例如过滤)分离晶体。可以使用诸如红外光谱的分析技术来确认溶剂以溶剂化物的晶体形式的存在。
由于本披露的化合物是SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的抑制剂，可以通过使用这些化合物来治疗由SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)介导的许多疾病、病症或紊乱。因此，本披露总体上针对用于在患有紊乱或处于患紊乱风险的动物中治疗疾病、病症或紊乱的方法，该疾病、病症或紊乱对SMYD蛋白(如SMYD3和SMYD2)的抑制具有响应，该方法包括向该动物给予有效量的本披露的一种或多种化合物。
本披露进一步涉及在对其有需要的动物中抑制SMYD蛋白的方法，所述方法包括向所述动物给予治疗有效量的至少一种本披露的化合物。
本披露进一步涉及在对其有需要的动物中抑制SMYD3的方法，所述方法包括向所述动物给予治疗有效量的至少一种本披露的化合物。
本披露进一步涉及在对其有需要的动物中抑制SMYD2的方法，所述方法包括向所述动物给予治疗有效量的至少一种本披露的化合物。
如本文所用，术语“治疗”(treat、treating或treatment)等是指消除、减少、或改善一种疾病或病症、和/或与其相关的症状。虽然未排除，治疗一种疾病或病症不要求将该疾病、病症或与其相关的症状完全消除。如在此使用的，术语“治疗”(treat、treating或treatment)等可以包括“预防性治疗”，“预防性治疗”是指在一个不具有疾病或病症的但处于重新发展疾病或病症或该疾病或病症的复发风险中的或者易于重新发展疾病或病症或该疾病或病症复发的受试者中，降低重新发展一种疾病或病症或者先前控制的疾病或病症的复发的可能性。术语“治疗”(treat)和同义词考虑向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的本披露的化合物。
在本披露的意义之内，“治疗”还包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。例如，治疗可以根据症状定向，从而抑制症状。它可以经过短的时期实现，被定向为经过中等期限，或例如在维持疗法的背景下可以是长期治疗。
本文所用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本披露的方法给予时足以将用于治疗感兴趣的病症或疾病的一种或多种活性成分有效地递送至对其有需要的个体的一种或多种活性成分的量。在癌症或其他增殖紊乱的情况下，药剂的治疗有效量可以减少(即，在一定程度减慢并优选停止)不期望的细胞增殖；减少癌细胞数量；减少肿瘤大小；抑制(即在一定程度减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；调节靶细胞中的蛋白质甲基化；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。给予的化合物或组合物在一定程度上预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指任何适合于储存、运输、分配和/或处理药品的容器和封闭件。
术语“说明书(insert)”表示伴随药物产品的信息，该信息提供如何给予该产品的说明连同允许医师、药剂师、和患者做出关于该产品的使用方面的知情决定所需要的安全性和有效性数据。包装说明书通常被认为是对于药物产品的“标签”。
术语“疾病”或“病症”或“紊乱”表示紊乱和/或异常，这些紊乱和/或异常一般说来被认为是正处于病理状态或功能，并且可以将它们自己表现为特定体征、症状、和/或机能障碍的形式。如下所述，本披露的化合物抑制SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)，并且可以用于治疗其中SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的抑制提供了益处的疾病和病症，诸如增生性疾病。
在一些实施例中，本披露的化合物可用于治疗“SMYD蛋白介导的紊乱”(例如，SMYD3介导的紊乱或SMYD2-介导的紊乱)。SMYD蛋白介导的紊乱是已知SMYD蛋白在其中发挥作用的任何病理状态。在一些实施例中，SMYD介导的紊乱是增生性紊乱。
在一些实施例中，抑制SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)是SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的一种或多种活性的活性抑制。在一些实施例中，SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的活性是SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)将甲基转移到靶蛋白(例如组蛋白)的能力。应当理解，一种或多种SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的活性可以在体外或体内被抑制。一个或多个SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)的活性抑制的示例性水平包括至少10％的抑制、至少20％的抑制、至少30％的抑制、至少40％的抑制、至少50％的抑制、至少60％的抑制、至少70％的抑制、至少80％的抑制、至少90％的抑制和多达100％的抑制。
赖氨酸甲基转移酶(KMT)的SMYD(SET和MYND结构域)家族在各种细胞过程中起关键作用，包括基因表达调控和DNA损伤反应。人SMYD蛋白家族由SMYD1、SMYD2、SMYD3、SMYD4和SMYD5组成。SMYD1、SMYD2和SMYD3具有高度的序列同源性，除SMYD5外，人SMYD蛋白拥有至少一个C末端四肽重复(TPR)结构域。(参见例如Abu-Farha(阿布法拉)等人，分子细胞生物学(Mol Cell Biol.)(2011)3(5)301-308)。已经发现SMYD蛋白与各种癌症有关(参见例如，Hamamoto(滨本)等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)2004，6：731-740)，胡等人，癌症研究(Cancer Research)2009，4067-4072和Komatsu(小松)等人，致癌作用(Carcinogenesis)2009，301139-1146。)
SMYD3是在许多不同癌症中发现以高水平表达的蛋白质甲基转移酶(Hamamoto(滨本)，R，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)，6(8)：731-40(2004))。SMYD3可能在调控对乳腺癌、肝癌、***癌和肺癌细胞系存活至关重要的基因转录和信号转导途径中起作用(Hamamoto(滨本)，R，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)，6(8)：731-40(2004)；Hamamoto(滨本)，R，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)癌症科学(Cancer Sci)，97(20)：113-8(2006)；Van Aller,G.S(范艾尔，G.S.)，等人，表观遗传学(Epigenetics)，7(4)：340-3(2012)；Liu,C.(Liu,C.(刘，C))，等人，国家癌症研究所杂志(J.Natl.CancerInst.)，105(22)：1719-28(2013)；Mazur,P.K.(马祖尔，P.K)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。
SMYD3的遗传敲低导致各种癌细胞系的增殖减少(Hamamoto,R(滨本，R)，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)，6(8)：731-40(2004)；Hamamoto,R(滨本，R)，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)癌症科学(Cancer Sci)，97(2)：113-8(2006)；Van Aller,G.S(范艾尔，G.S.)，表观遗传学，7(4)：340-3(2012)；Liu,C.(刘，C)，等人，国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)，105(22)：1719-28(2013)；Mazur,P.K.(马祖尔，P.K)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。使用基于RNAi的技术的几项研究表明，SMYD3在肝细胞癌细胞系中的消融大大降低了细胞活力，并且其促存活作用取决于其催化活性(Hamamoto,R(滨本，R)，等人，自然细胞生物学(Nat Cell.Biol.)，6(8)：731-40(2004)；Van Aller,G.S(范艾尔，G.S.)，表观遗传学，7(4)：340-3(2012))。此外，SMYD3也被证明是由癌基因(小鼠模型中胰腺和肺腺癌的KRAS)功能突变的增强导致的转化的关键介质。KRAS对SMYD3的依赖性也被证明取决于其催化活性(Mazur,P.K.(马祖尔，P.K)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。SMYD3功能也涉及结肠直肠癌，且SMYD3的RNAi介导的敲低已被证明损害结肠直肠细胞增殖。(Peserico(佩西里科)等人，细胞生理学杂志(Cell.Physiol.)2015年2月28日，doi：10.1002/jcp.24975.[电子版先于印刷版]。
此外，SMYD3功能也被证明在免疫学和发育中发挥作用。例如，de Almeida(de阿尔梅达)报道，SMYD3在产生诱导型调节性T细胞(iTreg)细胞中起作用。在呼吸道合胞病毒(RSV)感染的小鼠模型(iTreg细胞在调节肺发病机制中具有关键作用的模型)中，SMYD3-/-小鼠表现出与增强的促炎反应相关的RSV诱导的疾病的恶化和肺内的恶化病理(deAlmeida(de阿尔梅达)等人，粘膜免疫学(Mucosal Immunol)2015年2月11日，doi：10.1038/mi.2015.4.[电子版先于印刷版]。另外，关于发育，Proserpio(塞尔皮奥)等人已经显示了SMYD3在调节骨骼肌萎缩中的重要性(Proserpio(塞尔皮奥)等人基因与发育(Genes Dev.)2013年6月1日；27(11)：1299-312)，而Fujii(藤饭)等人已经阐明了SMYD3在心脏和骨骼肌发育中的作用(Fujii(藤饭)等人，公共科学图书馆期刊(PLOS ONE)2011；6(8)：e23491)。
首先将SMYD2(含SET和MYND结构域的蛋白质2)表征为如下蛋白质，其是含有SET结构域的蛋白质的亚族的成员，所述蛋白质催化甲基向底物蛋白质的位点特异性转移。SMYD2最先被证明具有对在组蛋白H3(H3K36)上赖氨酸36的甲基转移酶活性，但随后已被证明具有组蛋白和非组蛋白甲基转移酶活性两者。
SMYD2已涉及多种癌症的发病机制。与***、子宫颈、结肠、肾脏、肝脏、头颈部、皮肤、胰腺、卵巢、食道和***的肿瘤中匹配的正常样品相比，已经显示过度表达，以及血液恶性肿瘤(例如，AML、B-ALL和T-ALL、CLL和MCL，表明了SMYD2在这些癌症的生物学中的作用。更具体地说，使用SMYD2的遗传敲低进行的研究已经证实了在食管鳞状细胞癌(ESCC)、膀胱癌和子***细胞系中的抗增生性作用。(参见例如，小松等人，致癌作用(Carcinogenesis)2009，30，1139，和Cho(乔)等人，瘤变2012年6月；14(6)：476-86)。此外，SMYD2的高表达已被证明是ESCC和儿科ALL两者中的不良预后因素。(参见例如，小松等人，英国癌症杂志(Br J Cancer)2015年1月20日；112(2)：357-64，和Sakamoto(坂本)等人，白血病研究(Leuk Res.)2014年4月；38(4)：496-502)。最近，Nguyen(阮)等人已经表明，SMYD2(LLY-507)的小分子抑制剂以剂量依赖的方式抑制几种食道癌、肝癌和乳腺癌细胞系的增殖。(Nguyen(阮)等人，生物化学杂志(J Biol.Chem.)2015年3月30日.pii:jbc.M114.626861.[电子版先于印刷版]。
SMYD2也涉及免疫学。例如，Xu(徐)等人已经表明，SMYD2是抑制白细胞介素-6和TNF-α产生的巨噬细胞活化的负调节因子。(Xu(徐)等人生物化学杂志(J Biol.Chem.)2015年2月27日；290(9)：5414-23)。
在一方面中，本披露提供了一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的本披露的化合物。虽然不限于特定机制，但在一些实施方案中，本披露的化合物可以通过抑制SMYD蛋白(例如SMYD3和SMYD2)来治疗癌症。可治疗癌症的实例包括但不限于，肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移(Richter's transformation)、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病(Sezary's disease)、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤(Warthin's tumor)和威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)。
在另一个实施例中，癌症是乳腺癌、子***、结肠癌、肾癌、肝癌、头颈癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、食道癌或***癌。
在另一个实施例中，癌症是血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、B和T型急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。
在另一个实施例中，癌症是食管鳞状细胞癌(ESCC)、膀胱癌或子***。
在另一个实施例中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和混合型白血病(MLL)的白血病。在另一个实施例中，癌症是NUT中线癌。在另一个实施例中，癌症是多胚瘤。在另一个实施例中，癌症是肺癌，如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施例中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施例中，癌症是伯基特氏淋巴瘤。在另一个实施例中，癌症是子***。在另一个实施例中，癌症是食道癌。在另一个实施例中，癌症是卵巢癌。在另一个实施例中，癌症是结肠直肠癌。在另一个实施例中，癌症是***癌。在另一个实施例中，癌症是乳腺癌。
在另一个实施例中，本披露提供了通过将治疗有效量的本披露的化合物给予至需要这样的治疗的受试者的方式来调节上述癌症中的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或凋亡的治疗方法。
本披露的化合物可以以原料化学品(不存在任何其他成分)的形式给予至哺乳动物。本披露的化合物还可以作为包含化合物(与合适的药学上可接受的载体组合)的药物组合物的一部分给予至哺乳动物。这样的载体可以选自药学上可接受的赋形剂和助剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的运载体”包括任何标准药物载体、溶剂、表面活性剂或运载体。适合的药学上可接受的运载体包括水性运载体和非水性运载体。标准药物载体及其配制品描述于“雷明顿氏药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(PA)，19thed.1995中。
本披露范围内的药物组合物包括其中本披露的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施例中，本披露的化合物以有效实现其预期治疗目的的量存在于组合物中。虽然个体需求可能变化，但每种化合物的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。典型地，本披露的化合物可以以从约0.0025至约1500mg/kg哺乳动物体重或其相同当量的药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量每天口服给予至哺乳动物，例如人，以治疗特定的疾病。给予至哺乳动物的本披露化合物的有用口服剂量为从约0.0025至约50mg/kg哺乳动物体重，或其相同当量的药学上可接受的盐或溶剂化物。对于肌肉内注射，剂量通常约为口服剂量的一半。
单位口服剂量可以包含从约0.01mg至约1g的本披露的化合物，例如约0.01mg至约500mg，约0.01mg至约250mg，约0.01mg至约100mg，0.01mg至约50mg，例如约0.1mg至约10mg的化合物。单位剂量可以每天一次或多次给予，例如作为一种或多种片剂或胶囊，各自含有从约0.01mg至约1g的化合物，或其相同当量的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本披露的药物组合物可以给予至可能体验本披露的化合物的有益作用的任何患者。这些患者中最重要的是哺乳动物，例如人类和伴侣动物，尽管本披露并不限于此。在一个实施例中，该患者是人类。
本公披露的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给予。例如，可以通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、直肠、***内或口腔途径或通过吸入给予。给予的剂量和给予途径将根据特定受试者的情况而变化，并且考虑了受治疗者的年龄、性别、健康和体重、待治疗的病情或紊乱、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率以及所需效果的性质。
在一个实施例中，本披露的药物组合物可以口服给予。在另一个实施例中，本披露的药物组合物可以口服给予并配制成片剂、糖衣丸、胶囊或口服液体制剂。在一个实施例中，口服配制品包含含有本披露的化合物的挤出多颗粒。
可替代地，本披露的药物组合物可以经直肠给予，并配制成栓剂。
可替代地，本披露的药物组合物可以通过注射给予。
可替代地，本披露的药物组合物可以经皮给予。
可替代地，本披露的药物组合物可以通过吸入或通过鼻内或经粘膜给予给予。
可替代地，本披露的药物组合物可以通过***内途径给予。
本披露的药物组合物可以含有按重量计从约0.01％至99％、例如按重量计从约0.25％至75％的本披露的化合物，例如按重量计约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、或约75％的本披露的化合物。
考虑到当前披露，本披露的药物组合物以本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、制粒、制糖衣、溶解、挤出、或冻干方法。因此，口服用的药物组合物可通过以下方法而获得，将这些活性化合物与固体赋形剂相组合(可任选地将所得的混合物磨碎)，并加工颗粒混合物(如果希望或需要的话，可在添加适宜的助剂之后)，从而获得片剂或糖衣丸芯。
适合的赋形剂包括诸如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)的填料，以及粘合剂如淀粉糊(例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可添加一种或多种崩解剂，例如上述淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
辅助剂通常是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸芯提供有耐胃液的合适的涂层。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的涂层，可以使用适合的纤维素制剂如邻苯二甲酸乙酰纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可将染料或着色剂添加至片剂或糖衣丸涂层中，例如，用于鉴别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其他药物制剂的实例包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fitcapsule)或由明胶与一种增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。插接式胶囊可含有处于颗粒形式(其可以与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选地与稳定剂相混合)，或处于挤压多颗粒形式的化合物。在软胶囊中，活性化合物优选地溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡中。此外，还可添加稳定剂。
能用于直肠给予的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酸酯，以及链烷烃等。还可以使用由活性化合物与基础材料(例如像液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃)的组合组成的明胶直肠胶囊。
用于肠胃外给予的适合配制品包括呈水溶性形式(例如水溶性盐、碱性溶液或酸性溶液)的活性化合物的水性溶液。可替代地，可以将活性化合物的悬浮液制备为油性悬浮液。适合的亲脂性溶剂或诸如悬浮液的运载体可包括脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇如聚乙二醇400(PEG-400)。水性悬浮液可以含有一种或多种个使该悬浮液的粘度增加的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。该悬浮液还可以任选地含有稳定剂。
在另一个实施例中，本披露提供了包含本披露的化合物(或包含本披露的化合物的组合物)的试剂盒，这些试剂盒以促进其用于实施本披露的方法的方式包装。在一个实施例中，试剂盒包括包装在诸如密封瓶或密封管的容器中的本披露的化合物(或包含本披露的化合物的组合物)，该试剂盒具有附着到该容器上或包含在该试剂盒中的标签，该标签描述该化合物或组合物用以实施本披露的方法的用途。在一个实施例中，化合物或组合物以单位剂型包装。试剂盒还可以包括适合于根据预期给予途径给予组合物的装置。
化合物的通用合成
鉴于本披露，或通过以下通用方案中所示的说明性方法，使用本领域技术人员已知的方法制备本披露的化合物。在通用方案中，化学式A-D的R1、R2a、R3b、R3b、R4a、R5a、和Z是如关于化学式I所定义的，除非另有说明。在任何通用方案中，合适的保护可以用于合成中，例如当Z是(氨基)烷基或可能需要保护的任何其他基团时，或当R8是氨基、(氨基)烷基或可能需要保护的任何其他基团时。(参见，Wuts P.G.M.和T.W.Greene，“格林氏有机合成中的保护基”，第4版，约翰威利父子公司(J.Wiley&Sons)，纽约，2007)。
通用方案1
通过在合适的碱例如TEA或DIPEA的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈或DMF中，与合适的磺酰氯(Z-SO2Cl)偶联，将化合物A转化为化合物B(即，具有化学式I的化合物，其中R2b、R3b、R4b、R5b、和R6各自为氢，X为-S(＝O)2-)。
通用方案2
通过在合适的碱例如TEA或DIPEA的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈或DMF中，与合适的酰氯(Z-COCl)偶联，或通过在合适的偶联剂如HATU和合适的碱如TEA或DIPEA存在下，与合适的羧酸(Z-CO2H)偶联，将化合物A转化为化合物C(即，具有化学式I的化合物，其中R2b、R3b、R4b、R5b、和R6各自为氢，并且X为-C(＝O)-)。
通用方案3
通过在合适的偶联剂如HATU和合适的碱如TEA或DIPEA的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈或DMF中，与合适的羧酸(Z-C(H)R8-CO2H)偶联，将化合物A转化为化合物D(即，具有化学式I的化合物，其中R2b、R3b、R4b、R5b、和R6各自为氢，并且X为-C(＝O)C(R8)(H)-)。
实例
通用合成方法
制备和表征表1-3的化合物的通用方法和实验程序在上述通用方案和下列实例中阐述。在任何需要的地方，使用常规热板装置或加热套或微波辐射设备加热反应。在开放或封闭管中在大气压或升高的压力下在有或无搅拌下进行反应。使用下面描述的仪器和方法，使用常规技术(如TLC、HPLC、UPLC或LCMS)监测反应进程。使用如在此处提供的具体实例中所描述的常规方法淬灭反应和分离粗化合物。使用旋转蒸发器或离心蒸发器，在大气压或减压下在有或无加热下除去溶剂。
必要时，使用正相或反相HPLC或快速柱或Prep-TLC板，使用多种传统方法(包括但不限于制备型色谱法)在酸性、中性或碱性条件下进行化合物纯化。使用标准HPLC和/或UPLC和/或MS分光计和/或LCMS和/或GC设备进行化合物纯度和质量确认(即，包括但不限于以下仪器：具有与ZQ检测器和ESI源相连的2996PDA检测器的沃特斯(Waters)Alliance2695；岛津(Shimadzu)LDMS-2020；具有与SQ检测器和ESI源相连的PDA检测器的沃特斯Acquity H型；具有PDA检测器的安捷伦1100系列；具有2998PDA检测器的沃特斯Alliance2695；具有ESI源的AB SCIEX API 2000；安捷伦7890GC)。将示例性化合物溶解在MeOH或MeCN中至约1mg/mL的浓度，并使用下表中提供的方法将0.5-10μL注入适当的LCMS***进行分析。在每种情况下，流速为1mL/min。LCMS数据显示在表1A、2A和3A中。
使用标准300或400MHz NMR光谱仪进行化合物结构确认，必要时，进行nOe。
在此使用以下缩写：
缩写 含义
ACN 乙腈
atm. 大气压
DCM 二氯甲烷
DHP 二氢吡喃
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
ESI 电喷射离子化
EtOH 乙醇
FA 甲酸
GC 气相色谱法
H 小时
Hex 己烷
HMDS 六甲基二硅氮烷
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱/质谱法
MeOH 甲醇
Min 分钟
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
nOe 核欧沃豪斯(Overhauser)效应
Prep. 制备型
PTSA 对甲苯磺酸
Rf 阻滞因数
rt 室温
RT 保留时间
sat. 饱和的
SGC 硅胶色谱法
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
实例1
5-环丙基异噁唑-3-甲酸的合成
步骤1：乙基4-环丙基-2,4-二氧代丁酸酯的合成
在用氮气惰性气氛吹扫并维持的10L三颈圆底烧瓶中，分部分将Na(164g，1.20当量)添加到乙醇(5L)中。在0-20℃下、在搅拌下，滴加(CO2Et)2(869g，1.00当量)和1-环丙烷-1-酮(500g，5.94mol，1.00当量)的溶液。将所得溶液在20℃-30℃下搅拌1h并且在80℃下搅拌另外1h。将所得溶液用15L的H2O稀释。用盐酸(12N)将pH调节至2。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，并用NaHCO3(饱和水性溶液)洗涤。将萃取物真空浓缩，产生呈黄色油的820g(粗制)4-环丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯。TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)：Rf＝0.5。
步骤2：乙基5-环丙基异噁唑-3-甲酸酯的合成
向10L圆底烧瓶中放置4-环丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯(177g)在乙醇(1.1L)和NH2OH-HCl(200g)中的溶液。将所得溶液在20℃-30℃下搅拌1h。允许所得溶液在搅拌下在80℃下再反应1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)进行纯化。这形成呈黄色油的143g(两步产率为66.3％)乙基5-环丙基异噁唑-3-甲酸酯。TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)：Rf＝0.2。
步骤3：5-环丙基异噁唑-3-甲酸的合成
向10L圆底烧瓶中放置乙基5-环丙基异噁唑-3-甲酸酯(280g，1.55mol，1.00当量)、和氢氧化钠(74.3g，1.20当量)在水(4L)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得的混合物用***洗涤。用盐酸(12N)将该水性溶液的pH值调节至2-3。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这形成呈灰白色固体的220g(93％)5-环丙基异噁唑-3-甲酸。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.99min,m/z＝153.9[M+H]+。1H-NMR(300MHzCDCl3):8.42(brs,1H),6.37(s,1H),2.16-2.05(m,1H),1.29-1.12(m,2H),1.12-0.99(m,2H)ppm。
实例2
5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐和5-环丙基-N-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：(2S)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向10L圆底烧瓶中放置甲醇(5L)、HCOONH4(190g，3.01mol，37.80当量)、乙酸(5g，83.26mmol，1.04当量)和叔-丁基(2S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(17g，79.71mmol，1.00当量)。然后分批添加NaBH3CN(10g，159.13mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用500mL的乙酸乙酯稀释。将所得溶液用3x500mL的盐水(饱和)洗涤。这形成呈灰白色油的15.5g(91％)叔-丁基(2S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.21min,m/z＝215.1[M+H]+。
步骤2：(2S)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
在用氮惰性气氛吹扫并保持的1L圆底烧瓶中放置二氯甲烷(500mL)、HOBT(15g，111.01mmol，1.53当量)、EDCI(20g，104.33mmol，1.44当量)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(13.3g，86.85mmol，1.20当量)和叔-丁基(2S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(15.5g，72.33mmol，1.00当量)。然后滴加三乙胺(36g，355.77mmol，4.92当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用500mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用3x500mL的水洗涤。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)进行纯化。这形成呈淡黄色油的14g(55％)叔-丁基(2S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝2.05min,m/z＝350.2[M+H]+。
步骤3：叔-丁基(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯和叔-丁基(2S,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
粗产物通过手性HPLC纯化，条件如下：柱名：CHIRALPAK AD-H，4.6*150mm，5μm，共溶剂：EtOH(0.1％DEA)，％共溶剂：己烷，25.000，检测器：220nm。将所得的溶液在真空下浓缩。这形成呈白色固体的9.8g(70％)叔-丁基(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.47(s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.80-1.63(m,4H),1.39(s,9H),1.16-1.15(m,3H),1.10-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm。和呈淡黄色固体的3.3g(24％)叔-丁基(2S,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.46(s,1H),4.54-4.30(m,1H),4.28-4.04(m,1H),4.00-3.68(m,1H),3.10-2.70(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.39-1.35(m,10H),1.13-1.08(m,5H),1.00-0.82(m,2H)ppm。
步骤4：5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐和5-环丙基-N-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向250mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(100mL)、叔-丁基(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(9.8g，28.05mmol，1.00当量)。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的8.6g5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.40(s,1H),4.24-4.10(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.24-2.15(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.93-1.37(m,3H),1.21-1.13(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.13min，m/z＝250.1[M-HCl+H]+。
向100mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(50mL)、叔-丁基(2S,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(3.3g，9.44mmol，1.00当量)。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈淡黄色固体的3g(粗制)5-环丙基-N-[(2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD):δ6.41(s,1H),4.36-4.34(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.21-2.03(m,4H),1.90-1.82(m,1H),1.39-1.37(m,3H),1.18-1.14(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.03min,m/z＝250.1[M-HCl+H]+。
实例3
5-环丙基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐和5-环丙基-N-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：(2R)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向5000mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(8.53g，40.00mmol，1.00当量)、HCOONH4(100.8g，1.60mol，39.97当量)、甲醇(4L)和乙酸(2.4g，39.97mmol，1.00当量)。然后分批添加NaBH3CN(5.04g，80.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用200mL的盐水(饱和)稀释。将所得溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100mL的盐水洗涤，并且在真空下进行浓缩。这形成呈白色固体的10.5g(98％)叔-丁基(2R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.06min,m/z＝159.0[M-56+H]+。
步骤2：(2R,4R)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯和(2R,4S)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(6.12g，39.96mmol，1.00当量)、叔-丁基(2R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(8.57g，39.99mmol，1.00当量)、二氯甲烷(300g)、TEA(12.12g，120.00mmol，3.00当量)和HATU(22.8g，60.00mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。然后将所得混合物用2x100mL的Na2CO3(1M，水性溶液)洗涤。将该有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法(C18凝胶，CH3CN/H2O＝1:1)纯化，以给出10.8g非对映体叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。然后通过制备型SFC分离纯化的产物，条件如下(制备型SFC 350)：柱，CHIRALPAK AD-HSFC，5x25cm，5um；流动相、CO2(50％)、甲醇(50％)；检测器，uv 220nm。这形成呈淡黄色油的7.48g(54％)叔-丁基(2R,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):6.86(d,J＝6.9Hz,1H),6.33(s,1H),4.30-4.15(m,2H),3.93-3.80(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.20-1.90(m,3H),1.79-1.65(m,2H),1.46(s,9H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),1.17-1.06(m,2H),1.06-0.94(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.46min,m/z＝372.2[M+H]+。和呈淡黄色固体的2.52g(18％)叔-丁基(2R,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.55(d,J＝8.1Hz,1H),6.33(s,1H),4.63-4.39(m,1H),4.39-4.15(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.0-2.85(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.46(s,9H),1.42-1.26(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.17-1.06(m,2H),1.06-0.94(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.46min,m/z＝372.2[M+H]+。
步骤3：5-环丙基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2R,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(7.48g，21.41mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(50mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的6.03g(99％)5-环丙基-N-[(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.58min,m/z＝250.0[M+H]+。
步骤4：5-环丙基-N-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2R,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(2.52g，7.21mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(15mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈淡黄色固体的2.0g(97％)5-环丙基-N-[(2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.12min,m/z＝250.0[M+H]+。
实例4
N-((2S,4S)-2-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：叔-丁基4-氨基-2-苄基哌啶-1-甲酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的5-L圆底烧瓶中放置叔-丁基2-苄基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(5g，17.28mmol，1.00当量)、甲醇(4L)、乙酸(2.076g，34.57mmol，2.00当量)和HCOONH4(43.599g)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。然后分批添加NaBH3CN(2.180g，34.69mmol，2.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用200mL的EA稀释。将所得混合物用4x100mL的盐水(饱和)洗涤。收集有机相，并在真空下浓缩。将该固体在烘箱中在减压下干燥。这形成呈淡黄色油的5g(100％)叔-丁基4-氨基-2-苄基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.89min,m/z＝235.0[M-56+H]+。
步骤2：(2R4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成
(2S,4S)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯
(2S，4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯
以及
(2R,4S)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基4-氨基-2-苄基哌啶-1-甲酸酯(5g，17.22mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)、TEA(8.707g，86.05mmol，5.00当量)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(3.957g，25.84mmol，1.50当量)、HATU(19.655g，51.69mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用200mL的EA稀释。将所得混合物用3x200mL的盐水(饱和)洗涤。收集有机相并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并且在真空下浓缩。将2.9g粗产物通过制备型SFC纯化，条件如下(制备型SFC 350-2)：柱，Chiralpak AD-H，5×25cm，5μm；流动相、CO2(70％)、IPA(30％)和DCM/MeOH＝1/3:100；检测器，uv 210nm产生两个级分：第一峰-顺式对映异构体1.7g，第二峰反式对映异构体0.6g。
这些产品通过SFC进一步纯化。将顺式混合物通过制备型SFC纯化，条件如下(制备型SFC 350-2)：柱，Chiralpak AS-H，5*25cm，5μm；流动相、CO2(70％)、IPA(30％)和MeOH(50％)；检测器，UV 210nm。这形成呈黄色油的820mg(2R,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯和呈黄色油的870mg(2S,4S)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。(2R,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.32(d,J＝0.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.18-2.99(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.37(d,J＝2.7Hz,9H),1.18-1.09(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.59min,m/z＝326.0[M-Boc+H]+。(2R,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.32(d,J＝0.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.18-2.99(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.37(d,J＝2.7Hz,9H),1.18-1.09(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.59min,m/z＝326.0[M-Boc+H]+。
将反应混合物通过制备型SFC纯化，条件如下(制备型SFC 350)：柱，PhenomenexLux 5u Cellulose-4250*50mm00G-4491-V0-AX664184-1；流动相、CO2(50％)和MeOH(50％)、检测器，UV 220nm。这形成呈黄色油的250mg(2S,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯和呈黄色油的260mg(2R,4S)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。(2R,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.32(s,1H),4.81-3.91(m,3H),3.08(t,J＝13.5Hz,1H),2.96-2.81(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.95(d,J＝10.5Hz,1H),1.52-1.22(m,11H),1.15-1.05(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.58min,m/z＝448.0[M+Na]+。(2R,4R)-叔-丁基2-苄基-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J＝6.9Hz,1H),6.32(s,1H),4.81-3.91(m,3H),3.08(t,J＝13.5Hz,1H),2.96-2.81(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.95(d,J＝10.5Hz,1H),1.52-1.22(m,11H),1.15-1.05(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.58min,m/z＝448.0[M+Na]+。
步骤3：N-((2R,4R)-2-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐
N-((2S，4S)-2-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐
N-((2S,4R)-2-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐
以及
N-((2R,4S)-2-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2R,4R)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(820mg，1.93mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(20mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的670mg(96％)N-[(2R,4R)-2-苄基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.11min,m/z＝326.0[M+H]+。
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2S,4S)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(870mg，2.05mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(20mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的710mg(96％)N-[(2S,4S)-2-苄基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.10min,m/z＝326.0[M+H]+。
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2S,4R)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(250mg，0.59mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(10mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的190mg(91％)N-[(2S,4R)-2-苄基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.11min,m/z＝326.0[M+H]+。
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基(2R,4S)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(260mg，0.61mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(10mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的200mg(91％)N-[(2R,4S)-2-苄基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.11min,m/z＝326.0[M+H]+。
实例5
N-((1R,3s,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺
以及
N-((1R,3r,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
步骤1：(1R，5S，E)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成
在室温下，向用氮惰性气氛吹扫并保持的2000-mL圆底烧瓶中放置(1R,5S)-叔-丁基3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(25g，104.03mmol，1.00当量)在乙醇(500mL)中的溶液。随后在室温下添加盐酸羟胺(14.5g，208.66mmol，2.01当量)在室温下，向其中边搅拌边滴加氢化钠(8.4g，210.00mmol，2.02当量)在水(250mL)中的溶液。将所得溶液在95℃下搅拌8h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用250mL的H2O稀释。将所得溶液用3x250mL的二氯甲烷萃取并且合并有机层。将所得的溶液在真空下浓缩。这形成呈白色固体的26g(98％)(1R,5S,E)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.40(s,1H),4.29(s,2H),3.04(d,1H),2.44-2.27(m,2H),1.99(d,1H),1.79-1.58(m,5H),1.49-1.45(m,1H),1.41(s,9H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.76min,m/z＝240.0[M-15+H]+。
步骤2：(1R,3s,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成
室温下，向5000-mL圆底烧瓶中放置(1R,5S,E)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(26g，101.83mmol，1.00当量)在甲醇(4500mL)中的溶液。随后在室温下添加拉尼镍(13g)。将烧瓶抽真空并用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在氢气气氛(保持2atm压力)下在室温下搅拌7小时。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的21.2g(86％)(1R,3s,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.55-4.21(m,2H),3.66-3.58(m,0.27H),2.73-2.62(m,0.73H),2.31-2.18(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.89-1.75(m,3H),1.70-1.52(m,3H),1.52-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.45-1.35(m,1.5H),1.21-1.09(m,1.5H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.28min,m/z＝282.0[M+H+CH3CN]+。
步骤3：(1R,3s,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成
向1000-mL圆底烧瓶中放置(1R,3s,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(20.5g，84.94mmol，1.00当量)、二氯甲烷(410mL)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(19.6g，127.99mmol，1.51当量)、EDCI(32.6g，170.06mmol，2.00当量)、HOBT(17.3g，128.03mmol，1.51当量)、TEA(43.1g，425.93mmol，5.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。将所得溶液用400mL的DCM稀释。将所得混合物用2x400mL的H2O洗涤。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)进行纯化。这形成呈白色固体的30.3g(95％)(1R,3s,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:6.40(d,1H),5.01-4.90(m,0.33H),4.55-4.29(m,2H),3.92-3.78(m,0.67H),2.37-2.21(m,1.4H),2.21-1.99(m,2.6H),1.95-1.70(m,2H),1.68-1.54(m,5H),1.50(s,9H),1.20-1.10(m,2H),1.01-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.22min,m/z＝361.0[M-15+H]+。
步骤4：(1R,3s,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成
非对映异构体(30g)的混合物通过制备型SFC纯化，条件如下：柱：Phenomenex Lux5u Cellulose-35*25cm，5um Chiral-P(Lux-3)001608862-1；检测器：紫外线220nm；流动相：CO2(70％)、MeOH(30％)。将所得的溶液在真空下浓缩。这形成呈白色固体的20.6g(95％)(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:6.35(s,1H),4.47(d,2H),3.90-3.75(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.69-1.52(m,7H),1.50(s,9H),1.18-1.10(m,2H),0.98-0.90(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.20min,m/z＝320.0[M-56+H]+。和呈白色固体的8.0g(86％)(1R,3s,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:6.36(s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.34(s,2H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.97(m,3H),1.93-1.64(m,7H),1.48(s,9H),1.18-1.10(m,2H),0.98-0.90(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.19min,m/z＝320.0[M-56+H]+。
步骤5：N-((1R,3r,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(20.6g，54.72mmol，1.00当量)和二氯甲烷(150mL)。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用400mL的H2O稀释。将该溶液的pH值用碳酸钾调节至9。将所得溶液用3x250mL的二氯甲烷进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。这形成呈白色固体的14.2g(94％)N-((1R,3r,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.29-4.20(m,1H),3.36(d,2H),2.28-2.11(m,3H),2.10-2.00(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.37(m,5H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.23min,m/z＝317.0[M+H+CH3CN]+。
步骤6：N-((1R,3s,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置(1R,3s,5S)-叔-丁基3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(8.0g，21.25mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用300mL的H2O稀释。将该溶液的pH值用碳酸钾调节至9。将所得溶液用3x100mL的二氯甲烷进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。这形成呈白色固体的5.5g(94％)N-((1R,3s,5S)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.89-4.80(m,1H),3.22(s,2H),2.21-2.13(m,1H),2.09-1.88(m,5H),1.85-1.70(m,5H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.20min,m/z＝276.0[M+H]+。
实例6
N-((1R,3r,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐
以及
N-((1R,3s,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
步骤1：叔-丁基3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成
向2000-mL 3颈圆底烧瓶中放置HCOONH4(42g，666.03mmol，30.00当量)、乙酸(1.3g，21.65mmol，1.00当量)和甲醇(1.5L)。然后分批添加NaBH3CN(2.8g，44.56mmol，2.00当量)。随后在25℃下边搅拌边滴加叔-丁基3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(5g，22.19mmol，1.00当量)在甲醇(100mL)中的溶液。将所得溶液在25℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用200mL的H2O稀释。将所得溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x200mL的盐水(饱和)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。将残余物施用到硅胶柱上(用二氯甲烷/甲醇(9:1))。这形成呈无色油的4.8g(90％)叔-丁基3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.97min,m/z＝227.0[M+H]+。
步骤2：叔-丁基(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯和叔-丁基(1R,3s,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(4g，17.67mmol，1.00当量)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(2.7g，17.63mmol，1.00当量)、HATU(10g，26.30mmol，1.50当量)、DIEA(5.7g，44.10mmol，2.50当量)、DMF(100mL)。将所得溶液在25℃下搅拌12h。然后将反应通过添加100mL的水淬灭。将所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x100mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行纯化。将产品(4.0g)通过制备型SFC进一步纯化，条件如下(制备型SFC 350)：柱，Phenomenex Lux 5uCellulose-3,5*25cm，5μm；流动相，CO2(80％)、甲醇(20％)；检测器，UV 220nm。这形成呈黄色固体的800mg(13％)叔-丁基(1R,3s,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.41-4.58(m,1H),4.24-4.32(m,2H),1.95-2.11(m,5H),1.80-1.84(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.50(s,9H),1.16-1.28(m,2H),0.95-1.06(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI)：RT＝2.33min，m/z＝362.0[M+H]+和呈黄色固体的1.4g(22％)叔-丁基(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.21-7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),4.27-4.33(m,3H),2.25-2.31(m,2H),2.07-2.14(m,3H),1.91-1.95(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.49(s,9H),1.16-1.28(m,2H),0.95-1.06(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.43min,m/z＝362.0[M+H]+。
步骤3：N-((1R,3r,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐和N-((1R,3s,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向两个50-mL圆底烧瓶中分别添加叔-丁基(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(600mg，1.66mmol，1.00当量)和叔-丁基(1R,3s,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(600mg，1.66mmol，1.00当量)。随后向每个烧瓶中添加10mL 1,4-二噁烷。然后将氯化氢引入两种混合物中。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。这形成呈淡黄色固体的480mg(97％)N-((1R,3r,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法D，ESI)：RT＝0.97min，m/z＝262.0[M+H]+和480mg(97％)N-((1R,3s,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.95min,m/z＝262.0[M+H]+。
实例7
N-[1-[(2S)-3-氨基-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酰基]哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号121)的合成
步骤1：乙基(2E)-2-氰基-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的500-mL圆底烧瓶中放置4-羟基苯甲醛(6g，49.13mmol，1.00当量)和乙醇(200mL)。然后添加乙基2-氰基乙酸酯(6.7g，59.23mmol，1.21当量)和哌啶(2ml)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:2)进行纯化。这形成呈黄色固体的8.5g(80％)乙基(2E)-2-氰基-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.11(brs,1H),4.41-4.31(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.34min,m/z＝217.9[M+H]+。
步骤2：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基苯基)甲基]丙酸酯的合成
向500-mL圆底烧瓶中放置乙基(2E)-2-氰基-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酸酯(8.5g，39.13mmol，1.00当量)、甲醇(200mL)和二碳酸二叔丁酯(9.4g，43.07mmol，1.10当量)。然后分批添加拉尼镍(3g)。然后将H2引入混合物中并保持在2atm压力。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)进行纯化。这形成呈淡黄色固体的12g(95％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基苯基)甲基]丙酸酯。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.95min,m/z＝324.2[M+H]+。
步骤3：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置乙基3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基苯基)甲基]丙酸酯(5g，15.46mmol，1.00当量)、TsOH(266mg，1.54mmol，0.10当量)和二氯甲烷(80mL)。然后在室温下添加NIS(3.48g，15.47mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)进行纯化。这形成呈淡黄色固体的4.2g(60％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.32-3.24(m,2H),2.84-2.72(m,3H),1.43(s,9H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.70min,m/z＝349.9[M-Boc+H]+。
步骤4：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放置乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羟基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯(4g，8.90mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1.8g，10.71mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(650mg)、Cs2CO3(8.7g，26.62mmol，2.99当量)、和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将所得溶液用40mL的(饱和水性)NH4Cl稀释。将所得溶液用4x40mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用4x50mL的(饱和水性)NH4Cl洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:5)进行纯化。这形成呈浅棕色油的1g(31％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.74min,m/z＝264.0[M-Boc+H]+。
步骤5：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙烷-基)苯基]甲基]丙酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯(1.3g，3.58mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(40mL)和10％钯-碳(0.7g)。然后将H2引入混合物中并保持在2atm压力。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈淡黄色油的1.0g(76％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸酯。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.57min,m/z＝366.0[M+H]+。
步骤6：3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置乙基3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸酯(1g，2.74mmol，1.00当量)、乙醇(40mL)、水(0.5mL)、氢氧化钠(0.45g)。将所得溶液在室温下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。用盐酸(12N)将该溶液的pH值调节至4。将所得溶液用5x30mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。这形成呈无色油的0.6g(65％)3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.56min,m/z＝360.1[M+Na]+。
步骤7：叔-丁基N-[3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸(600mg，1.78mmol，1.00当量)、5-环丙基-N-(哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(750mg，2.76mmol，1.55当量)、EDCI(0.85g)、HOBT(0.6g)和二氯甲烷(60mL)。然后在0℃下逐滴添加TEA(0.9g)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)进行纯化。将产物通过制备型HPLC进一步纯化，条件如下(2#-沃特斯2767-2(HPLC-08))：柱，Xbridge Prep Phenyl，5um，19x150mm；流动相，水与50mmol碳酸氢铵和乙腈(在2min内10.0％乙腈至33.0％，在8min内至53.0％，在1min内至100.0％，在1min内降至10.0％)；检测器，UV 254nm。这形成呈白色固体的650mg(66％)叔-丁基N-[3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.69min,m/z＝455.2[M-Boc+H]+。
步骤8：叔-丁基N-[(2S)-3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯的合成
叔-丁基N-[3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯(600mg，1.08mmol，1.00当量)通过手性HPLC使用以下条件分离：(Chiral-p(Lux-4)003667995-2)：柱，Phenomenex Lux 5uCellulose-4，AXIA Packed 250*21.2mm，5um，，A相：Hex-HPLC和B相：EtOH-HPLC梯度；检测器，uv 254/220nm。这形成呈白色固体的256mg(43％)叔-丁基N-[(2S)-3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.68min,m/z＝455.3[M-Boc+H]+。
步骤9：N-[1-[(2S)-3-氨基-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酰基]哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-[(2S)-3-[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯(256mg，0.46mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将固体通过过滤收集。将所得的滤液在真空下浓缩。这形成呈白色固体的152.2mg(67％)N-[1-[(2S)-3-氨基-2-[[4-羟基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酰基]哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.99(dd,J＝20.4和2.1Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.36(d,J＝0.6Hz,1H),4.60-4.37(m,1H),4.05-3.88(m,1H),3.87-3.63(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.30-2.98(m,3.5H),2.88-2.72(m,3H),2.62-2.45(m,0.5H),2.21-2.11(m,1H),1.96-1.62(m,2H),1.62-1.42(m,1H),1.40-1.24(m,0.5H),1.23-1.18(m,6H),1.18-1.09(m,2H),1.02-0.90(m,2H),0.78-0.60(m,0.5H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.96min,m/z＝455.1[M+H]+。ee＝100％。
实例8
N-((2R,4S,5R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号420)的合成
步骤1：叔-丁基2,5-二甲基吡啶-4-基氨基甲酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放置2,5-二甲基吡啶-4-胺(488mg，3.99mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)、二碳酸二叔丁酯(959.2mg，4.40mmol，1.10当量)中的溶液。随后在0℃下边搅拌边滴加LiHMDS((7.98mL，7.98mmol，2.00当量，1M在THF溶液中)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。然后，将反应通过添加50mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得溶液用3x20mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)进行纯化。这形成呈黄色油的740mg(83％)叔-丁基2,5-二甲基吡啶-4-基氨基甲酸酯。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.83min,m/z＝223.0[M+H]+。
步骤2：叔-丁基2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成
向30-mL耐压斧式反应器中(70atm)中放置叔-丁基N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.11g，4.99mmol，1.00当量)在乙醇(25mL)、和5％Rh/Al2O3中的溶液。然后将氢气引入混合物中并保持在70atm。将所得溶液在70℃下搅拌2天。将该反应混合物冷却至25℃。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈黑色油的440mg叔-丁基2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.12min,m/z＝229.0[M+H]+。
步骤3：叔-丁基1-((1R,4R)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(2,5-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(183.7mg，0.80mmol，1.10当量)、(1R,4R)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己烷-1-甲酸(200mg，0.73mmol，1.00当量)、HATU(334mg，0.88mmol，1.20当量)。随后边搅拌边滴加TEA(370mg，3.66mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将所得溶液用100mL的二氯甲烷稀释。将所得混合物用3x30mL的盐水(饱和水性)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)进行纯化。这形成呈黄色油的700mg叔-丁基1-((1R,4R)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.91min,m/z＝484.0[M+H]+。
步骤4：2-((1R,4R)-4-(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-羰基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(2,5-二甲基-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基]羰基]哌啶-4-基)氨基甲酸酯(700mg，1.45mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在25℃下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈黄色油的490mg2-((1R,4R)-4-(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-羰基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐。LCMS(方法C,ESI):RT＝1.11min,m/z＝384.0[M+H]+。
步骤5：5-环丙基-N-(1-((1R,4R)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置2-[(1R,4R)-4-[(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-基)羰基]环己基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(838mg，2.19mmol，1.10当量)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(306mg，2.00mmol，1.00当量)、HATU(912mg，2.40mmol，1.20当量)。这之后伴随搅拌逐滴添加三乙胺(1g，9.88mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得溶液用100mL的二氯甲烷稀释。将所得混合物用3x30mL的盐水(饱和)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)进行纯化。这形成呈黄色油的500mg 5-环丙基-N-(2,5-二甲基-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.99min,m/z＝519.0[M+H]+
步骤6：N-(1-((1R,4R)-4-氨基环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-(2,5-二甲基-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(518mg，1.00mmol，1.00当量)、水(1mL)和丙-2-醇(6mL)。然后分批添加NaBH4(380mg，10.05mmol，10.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。随后在搅拌下滴加乙酸(0.2mL，0.10当量)。允许所得溶液搅拌下反应2小时，同时在油浴中将温度保持在80℃。然后，将该反应***冷却。该溶液的pH值用碳酸钠(50％，水性)调节至8。将所得溶液用3x15mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)进行纯化。这形成呈白色固体的72.9mg(19％)5-环丙基-N-(2,5-二甲基-1-[[(1R,4R)-4-氨基环己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.40(s,1H),4.89-3.70(m,3H),3.32-2.68(m,3H),2.27-2.09(m,4H),1.95-1.90(m,4H),1.68-1.47(m,4H),1.34-1.11(m,5H),0.92-1.01(m,5H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.32min,m/z＝389.0[M+H]+。
步骤7：N-((2R,4S,5R)-1-((1r,4R)-4-氨基环己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
将粗产物通过手性HPLC纯化，条件如下：柱，SHIMADZU-PDA(LC-08)；流动相、Hex(0.2％IPA)：EtOH＝70:30；检测器，UV 254/220nm。这形成呈白色固体的9.6mg(24％)(2S,4R,5S)-苄基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸酯和获得呈白色固体的9.3mg(23％)(2R,4S,5R)-苄基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.30(s,1H),4.76-3.60(m,3H),3.10-2.90(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.10-2.03(m,2H),1.93-1.73(m,6H),1.57-1.31(m,2H),1.31-1.02(m,7H),0.89-0.84(m,5H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.31min,m/z＝389.0[M+H]+。
实例9
N-((3S,4R)-1-(3-氨基丙基磺酰基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号386)的合成
步骤1：叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向4-L圆底烧瓶中放置甲醇(3L)、甲酸(0.5mL)、HCOONH4(84g，1.33mol，40.00当量)和叔-丁基3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(7g，32.82mmol，1.00当量)。然后分批添加NaBH3CN(4.1g，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液的pH值用碳酸钠(5M在水)调节至9。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用50mL的H2O稀释。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这形成呈白色固体的7.0g(99％粗制)叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO):6.39(brs,2H),3.95-3.75(m,1.5H),3.70-3.60(m,0.5H),3.35-3.25(brs,0.5H),3.05-2.95(m,0.5H),2.90-2.63(m,1.5H),2.45-2.25(brs,0.5H),2.10-2.00(brs,0.5H),1.95-1.85(m,0.5H),1.65-1.45(m,1.5H),1.35-1.25(m,0.5H),1.38(s,9H),1.20-1.10(m,3H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.02min,m/z＝215.0[M+H]+。
步骤2：叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(7g，32.66mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(6.5g，42.45mmol，1.30当量)、HATU(25.1g，104.13mmol，2.00当量)。然后将TEA(16.7g，165.04mmol，5.00当量)滴加到混合物中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液在真空下浓缩。将所得溶液用50mL的H2O稀释。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x150mL的盐水(饱和)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)进行纯化。这形成呈黄色固体的6g(52％)叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.38(s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.52(s,9H),1.20-1.16(m,2H),1.05-0.85(m,5H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.47min,m/z＝294.0[M+H-56]+。
步骤3：(3S,4R)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
将1.5g的叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯通过Chrial-制备型SFC纯化，条件如下：柱：CHIRALCEL OJ-3(0.46*15cm，3um)；流动相，Hex:EtOH＝90:10；检测器，254nm。这形成呈白色固体的240mg(16％)(3S,4R)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.40(s,1H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.88(brs,1H),3.77-3.55(brs,1H),3.24-3.23(m,2H),2.20-2.15(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.48(s,9H)1.17-1.16(m,2H),1.05-0.98(m,5H)ppm。
步骤4：5-环丙基-N-((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置(3S,4R)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(240mg，0.688mmol，1.00当量)、二氯甲烷(30mL)。向以上中引入氯化氢。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用10mL的水稀释。将该溶液的pH值用碳酸钠(5M在水中)调节至9。将所得溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这形成呈白色固体的150mg(71％)5-环丙基-N-[(3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.40(s,1H),4.28-4.26(m,1H),3.05-2.90(brs,1H),2.90-2.70(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,5H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝0.97min,m/z＝250.0[M+H]。
步骤5：5-环丙基-N-((3S,4R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基磺酰基)-3-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((3S,4R)-3-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(150mg，0.60mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)和TEA(180mg，3.00当量)。然后在-20℃下将3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(207mg，0.72mmol，1.30当量)滴加到混合物中。将所得的溶液在-20℃下搅拌24小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用3x10mL的EA洗涤。将固体通过过滤收集。这形成呈白色固体的300mg(100％)5-环丙基-N-[(3S,4R)-1-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.40min,m/z＝501.0[M+H]。
步骤6：N-((3S,4R)-1-(3-氨基丙基磺酰基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-[(3S,4R)-1-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，0.60mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)和水合肼(1mL，80％在水中)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；流动相A：水/NH4HCO3 10mmol、流动相B：ACN；流速：0.3mL/min；梯度：在10min内30％B至85％B；检测器，254nm。这形成呈白色固体的66.4mg(30％)N-[(3R,4S)-1-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-3-甲基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:6.40(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.50-3.32(m,1H),3.25-3.08(m,4H),2.85-2.75(m,2H),2.30-2.14(m,2H),2.00-1.89(m,3H),1.80-1.70(m,1H),1.20-1.15(m,2H),1.10-0.95(m,5H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.11min,m/z＝371.0[M+H]+。
实例10
N-[9-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号181)的合成
步骤1：5-环丙基-N-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的50-mL、4-颈圆底烧瓶中放置N-[9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(250mg，0.91mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)，将溶液冷却至-30℃，然后添加LiHMDS(3mL)并且在-30℃下搅拌30min，并且缓慢添加3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(340mg，1.18mmol，1.30当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用10mL的乙酸乙酯稀释。将固体滤掉。将所得的滤液在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)进行纯化。这形成呈白色固体的200mg(42％)5-环丙基-N-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.82(m,4H),6.47(s,1H),4.78-4.77(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.16(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.87-1.81(m,7H),1.68(d,J＝8.4Hz,3H),1.13-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.48min,m/z＝527.1[M+H]+。
步骤2：N-[9-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.38mmol，1.00当量)、甲醇(30mL)和水合肼(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。所述残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯来进行纯化。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC进一步纯化，条件如下：柱，X Bridge C18，19*150mm，5μm；流动相、流动相A：水/0.05％TFA、流动相B：ACN；流速：20mL/min；检测器，254nm。这形成呈白色固体的118.7mg(72％)N-[9-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.40(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.14(brs,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.13(t,J＝7.8Hz,2H),2.20-1.77(m,13H),1.17-1.12(m,2H),0.99-0.94(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.35min,m/z＝397.0[M+H]+。
实例11
5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物编号279)的合成
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.70mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和TEA(353mg，3.49mmol，4.98当量)。随后在-20℃下添加4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(166mg，0.84mmol，1.19当量)。在室温下搅拌得到的溶液过夜。通过LCMS监测反应过程。将所得混合物用2x5mL的H2O洗涤。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)进行纯化。这形成呈白色固体的136.3mg(47％)5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:6.37(s,1H),4.14-4.11(m,1H),3.76-3.63(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.21(t,4H),2.51(t,4H),2.32(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.41(d,3H),1.17-1.10(m,2H),0.99-0.94(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.74min,m/z＝412.0[M+H]+。
实例12
N-((2S,4S)-2-苄基-1-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号348)的合成
步骤1：叔-丁基4-[2-[(2S,4S)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置N-[(2S,4S)-2-苄基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.31mmol，1.00当量)、二氯甲烷(50mL)、HATU(353mg，0.93mmol，3.02当量)、TEA(157mg，1.55mmol，5.05当量)、2-[1-[(叔-丁氧基)羰基]哌啶-4-基]乙酸(75mg，0.31mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)进行纯化。这形成呈黄色固体的130mg(77％)叔-丁基4-[2-[(2S,4S)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.13min.m/z＝451.0[M-Boc]+。
步骤2：N-((2S,4S)-2-苄基-1-(2-(哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基4-[2-[(2S,4S)-2-苄基-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯(130mg，0.24mmol，1.00当量)和1,4-二噁烷(20mL)。然后将氯化氢引入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的64.0mg(56％)N-[(2S,4S)-2-苄基-1-[2-(哌啶-4-基)乙酰基]哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,D2O):δ:7.22-7.06(m,5H),6.30(s,1H),4.70(s,0.5H),4.38-4.30(m,0.5H),4.30-4.15(m,0.5H),4.15-3.95(m,1H),3.75-3.65(m,0.5H),3.65-3.45(m,0.5H),3.30-3.01(m,3H),3.01-2.90(m,0.5H),2.90-2.70(m,3H),2.45-2.35(m,0.5H),2.20-2.01(m,2H),2.01-1.81(m,4H),1.81-1.65(m,1.5H),1.65-1.51(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.41-1.39(m,1.5H),1.10-1.01(m,2H),0.98-0.83(m,2.5H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.98min.m/z＝451.0[M-HCl]+。
实例13
N-((1S,3r,5R)-8-(3-氨基丙基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号485)的合成
步骤1：N-((1R,3r,5S)-8-(3-氯丙基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-[(1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.62mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5ml)、TEA(189mg，1.87mmol，3.00当量)。随后在0℃下滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(143mg，0.81mmol，1.30当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将该溶液在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)进行纯化。这形成呈黄色油的240mg(96％)N-[(1R,3r5S)-8-[(3-氯丙烷)磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.97min,m/z＝402.0[M+H]+。
步骤2：5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-[(1R,3S,5S)-8-[(3-氯丙烷)磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、2-钾-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(92mg，0.50mmol，2.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x70mL的水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这形成呈白色固体的120mg(94％)5-环丙基-N-[(1R,3r,5S)-8-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.98min,m/z＝513.0[M+H]+。
步骤3：N-((1S,3r,5R)-8-(3-氨基丙基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-[(1R,3r,5S)-8-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(120mg，0.23mmol，1.00当量)和N2H4.H2O(0.2mL)、甲醇(7mL)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。然后将混合物在真空下浓缩并且溶解于50mL乙酸乙酯中。将固体滤掉。将滤液在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下(1#-沃特斯2767-1)：柱，X-bridgePrep phenyl 5um，19*150mmh Prep C012(T)186003581138241113.01；流动相，A相：含有0.5％NH4HCO3的水，B相：CH3CN水，含有0.5％NH4HCO3和CH3CN(30％CH3CN，12min内达60％，1min内保持95％，1min内降至30％)；检测器，uv 254nm。这形成呈白色固体的50.7mg(57％)N-[(1R,3r,5S)-8-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.28(s,1H),4.13(s,2H),4.07-4.04(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.08-1.80(m,9H),1.06-1.01(m,2H),0.89-0.85(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.30min,m/z＝383.0[M+H]+。
实例14
5-环丙基-N-((1R,3s,5S)-8-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号436)的合成
步骤1：5-环丙基-N-((1R,3s,5S)-8-(乙烯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置N-[(1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.34mmol，1.00当量)、TEA(102mg，1.01mmol，3.00当量)、二氯甲烷(5mL)。随后在0℃下添加乙烯磺酰氯(61mg，0.48mmol，1.30当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3:1)进行纯化。这形成呈浅棕色固体的100mg(85％)5-环丙基-N-[(1R,3s,5S)-8-(乙烯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.59min,m/z＝383.1[M+Na]+。
步骤2：5-环丙基-N-((1R,3s,5S)-8-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-[(1R,3s,5S)-8-(乙烯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(90mg，0.26mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)、和吡咯烷(0.2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(89mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：(1#-沃特斯2767-1)：柱，X-bridge Prep phenyl 5um，19*150mmh Prep C012(T)186003581138241113.01；流动相，A相：含有0.5％NH4HCO3的水，B相：CH3CN水，含有0.5％NH4HCO3和CH3CN(80％CH3CN，13min内达95％，1min内保持95％，1min内降至80％)；检测器，uv 254nm。这形成呈白色固体的60.3mg(56％)5-环丙基-N-[(1R,3s,5S)-8-[[2-(吡咯烷-1-基)乙烷]磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.27(s,1H),4.21-4.11(m,2H),4.02-4.08(m,1H),3.22-3.18(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.52-2.49(m,4H),2.19-2.14(m,2H),2.08-1.72(m,11H),1.06-1.01(m,2H),0.89-0.85(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.36min,m/z＝423[M+H]+。
实例15
N-((2S,4S)-1-(3-(苄基氨基)丙基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号500)的合成
步骤1：(2S)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向10-L圆底烧瓶中放置甲醇(5L)、HCOONH4(190g，3.01mol，37.80当量)、乙酸(5g，83.26mmol，1.04当量)和叔-丁基(2S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(17g，79.71mmol，1.00当量)。然后将NaBH3CN(10g，159.13mmol，2.00当量)缓慢添加到混合物中。将所得溶液在5℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用500mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用3x500mL的盐水(饱和)洗涤。将所得的有机相在真空下浓缩。这形成呈灰白色油的15.5g(91％)叔-丁基(2S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.21min,m/z＝215.1[M+H]+。
步骤2：(2S)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的1L圆底烧瓶中放置二氯甲烷(500mL)、HOBT(15g，111.01mmol，1.53当量)、EDCI(20g，104.33mmol，1.44当量)、5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(13.3g，86.85mmol，1.20当量)和叔-丁基(2S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(15.5g，72.33mmol，1.00当量)。然后逐滴添加三乙胺(36g，355.77mmol，4.92当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用500mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用3x500mL的水洗涤。将所得的有机相在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)进行纯化。这形成呈淡黄色油的14g(55％)叔-丁基(2S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝2.05min,m/z＝350.2[M+H]+。
步骤3：(2S，4S)-叔-丁基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
非对映体产物通过Chiral-HPLC进一步纯化，条件如下：柱名称：CHIRALPAK AD-H，4.6*150mm，5um，共溶剂：EtOH(0.1％DEA)，％共溶剂：己烷，25.000，检测器：220nm。将所得的溶液在真空下浓缩。这形成呈无色油的9.8g(70％)叔-丁基(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.47(s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.80-1.63(m,4H),1.39(s,9H),1.16-1.15(m,3H),1.10-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm和3.3g(24％)叔丁基l(2S,4R)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.46(s,1H),4.54-4.30(m,1H),4.28-4.04(m,1H),4.00-3.68(m,1H),3.10-2.70(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.39-1.35(m,10H),1.13-1.08(m,5H),1.00-0.82(m,2H)ppm。
步骤4：5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(100mL)和叔-丁基(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(9.8g，28.05mmol，1.00当量)。向以上混合物中引入氯化氢(气体)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的8.6g5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.40(s,1H),4.24-4.10(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.24-2.15(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.93-1.37(m,3H),1.21-1.13(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.13min,m/z＝250.1[M-HCl+H]+。
步骤5：N-((2S,4S)-1-(3-氯丙基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(5mL)、三乙胺(121mg，1.20mmol，2.98当量)和5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.40mmol，1.00当量)。然后在0℃下滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(106mg，0.60mmol，1.49当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(1:1)进行纯化。这形成呈白色固体的85mg(54％)N-[(2S,4S)-1-[(3-氯丙烷)磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.38(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.80-3.72(m,3H)，3.66-3.65(m,1H)，3.26-3.19(m,3H),2.19-2.00(m,3H)，2.04-1.98(m,2H)，1.77-1.70(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.00-0.97(m,2H),1.16-1.12(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.37min,m/z＝390.0[M+H]+。
步骤6：N-((2S,4S)-1-(3-(苄基氨基)丙基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向10mL圆底烧瓶中放置1,4-二噁烷(3ml)、N-[(2S,4S)-1-[(3-氯丙烷)磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(84mg，0.22mmol，1.00当量)、和苯基甲胺(274mg，2.56mmol，11.87当量)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(1:1)进行纯化。这形成呈白色固体的30.1mg(30％)N-[(2S,4S)-1-[[3-(苄基氨基)丙烷]磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.29(m,5H),6.38(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.82(s,2H),3.80-3.78(m,1H),3.62(d,J＝3.2Hz,1H),3.18-3.11(m,3H),2.78(t,J＝3.2Hz,2H),2.18-2.16(m,1H),2.04-1.97(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.00-0.97(m,2H),1.16-1.12(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.48min,m/z＝461.3[M+H]+。
实例16
5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸盐(化合物编号458)的合成
步骤1：N-((2S,4S)-1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.69mmol，1.00当量)。然后逐滴添加三乙胺(210mg，2.09mmol，3.00当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴添加6-氯吡啶-3-磺酰氯(220mg，1.04mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h，将所得混合物用水(3x10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空下浓缩。这形成呈淡黄色固体的296mg(97％)N-((2S,4S)-1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.47min,m/z＝425[M+H]+。
步骤2：5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸盐的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置N-((2S,4S)-1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(296mg，0.69mmol，1.00当量)、2-吗啉代乙胺(226mg，1.74mmol，2.4当量)和1,4-二噁烷(5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌15h，将所得混合物通过制备型HPLC纯化。柱：X Select C18，19x150mm，5um；流动相A：水/0.05％TFA、流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在11.5min内5％B至45％B；254nm。将所得的洗脱液用盐酸(6N)酸化并浓缩，得到呈淡黄色固体的102.80mg(28％)5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸盐。1H-NMR(300MHz,D2O):δ8.44(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.14-3.08(m,16H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.64-1.79(m,2H),1.26-1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.08-1.05(m,2H),0.99-0.74(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝2.37min,m/z＝519.0[M+H]+。
实例17
5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号417)
和
5-环丙基-N-((2R,4R)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号418)
步骤1：叔-丁基4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成
向叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1g，4.67mmol)和DIPEA(2.44ml，14mmol)在DMF(25ml)中的溶液中添加5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(0.86g，5.6mmol)随后添加HATU(2.31g，6.07mmol)。将反应在室温下搅拌。约1h后的LCMS分析显示出微量的SM以及主要产物(72％，1.33min，MNa+.＝371.95)。将反应物倾倒入水中(100ml)并且将产物用EtOAc萃取(3x50ml)。将合并的有机层用水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将红色油状残余物经SiO2(100g)通过Isolera纯化，用在庚烷中的EtOAc的梯度为5至50％洗脱，得到1.55g(95％)琥珀色粘稠的酰胺。TLC(25％EtOAc在庚烷中)，rf：0.30。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.85(d,J＝6.8Hz,1H),6.31(s,1H),4.21(七重峰,J＝6.8,6.1Hz,2H),3.85(ddd,J＝14.0,5.5,3.1Hz,1H),3.13(ddd,J＝14.3,11.9,3.9Hz,1H),2.06(ddd,J＝8.4,4.9,3.4Hz,1H),2.02-1.91(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.45(s,9H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.08(m,2H),1.00-0.94(m,2H)。LCMS分析(METCR1673通用2分钟)，100％，1.33min，[MNa]+.＝372.00。
步骤2：5-环丙基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
在室温下经约4h，将叔-丁基4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1.55g，4.44mmol)在DCM(50ml)中的溶液用在二噁烷(15ml)中的4M HCl处理。LCMS分析显示完全反应。将溶剂蒸发至干燥，以产生呈白色固体的、为HCl盐的1.12g(88％)胺。1H NMR(250MHz,甲醇-d4)δ6.38(s,1H),4.17(tt,J＝11.9,4.1Hz,1H),3.53-3.34(m,2H),3.14(td,J＝13.3,3.1Hz,1H),2.28-2.08(m,3H),1.94-1.52(m,2H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H),1.20-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)。LCMS分析(METCR1673通用2分钟)，100％，约0.45min，[MH-HCl]+.＝250.00。
步骤3：苄基4-({[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基]磺酰基}甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向5-环丙基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(920mg，3.22mmol)在DCM(40ml)中的溶液中添加DIPEA(3.37ml，19.3mmol)，随后添加苄基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(1175mg，3.54mmol)(为在DCM(10ml)中的溶液)，并且将反应在室温下静置过夜。将反应用DCM(100ml)稀释，并且用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将合并的水层用EtOAc(2x25ml)反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经SiO2(100g)通过Isolera纯化，干燥负载并且用EtOAc在庚烷中的从12％至100％梯度洗脱，然后用在EtOAc中的MeOH的从0至20％梯度洗脱，以产生呈白色固体的0.92g(47％)磺酰胺。TLC(2.5％MeOH在DCM中)、Rf：0.30。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.40-7.28(m,5H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.12(s,2H),4.20(ddt,J＝16.0,7.7,4.5Hz,3H),3.76-3.63(m,2H),3.21(ddd,J＝13.5,7.4,3.8Hz,1H),2.83(七重峰,J＝6.4Hz,4H),2.24-1.90(m,6H),1.79-1.69(m,2H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.22(m,2H),1.16-1.09(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。LCMS分析(METCR1673通用2分钟)，100％，1.38min，[MH]+.＝545.00。
步骤4：5-环丙基-N-[2-甲基-1-(哌啶-4-基甲烷磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成
在室温下经1h，向苄基4-({[4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基]磺酰基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(90％，917mg，1.52mmol)在MeCN(50ml)和DCM(5ml)中的溶液里添加TMS-I(647μl，4.55mmol)。然后将溶液添加到50ml在MeOH中的0.5M HCl中，并且将混合物在室温下再搅拌另外的约2h。将溶剂蒸发并且将残余物用Isolute SCX-2(10g筒)纯化，用MeOH(15x10ml)洗脱，然后用7N NH3(在MeOH中)洗脱，以产生呈白色固体的636mg(96％)5-环丙基-N-(2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.20(ddq,J＝12.0,7.7,4.6Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.21(ddd,J＝13.4,7.4,3.8Hz,1H),3.09(d,J＝12.3Hz,2H),2.83(h,J＝6.9,6.3Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.06(dddt,J＝17.4,13.0,8.2,5.1Hz,4H),1.94(d,J＝12.5Hz,2H),1.73(dt,J＝13.7,6.3Hz,5H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H),1.37-1.26(m,2H),1.14-1.09(m,2H),1.00-0.96(m,2H)。LCMS分析(METCR1673通用2分钟)，94％，0.90min，[MH]+.＝411.00。
步骤5：5-环丙基-N-[2-甲基-1-(哌啶-4-基甲烷磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的手性分离
将5-环丙基-N-(2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(94％，636mg，1.46mmol)顺式异构体的外消旋混合物使用以下条件通过手性分离纯化：25％甲醇+0.1％DEA：80％CO2(采用Chiralpak AD-H 25cm柱以15ml/min中进行)。回收254mg(43％)的外消旋混合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ6.36(s,1H),4.10(tt,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.77(ddd,J＝13.4,6.7,4.0Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.15(ddd,J＝13.2,8.5,3.7Hz,1H),3.07-3.02(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.63(td,J＝12.5,2.7Hz,2H),2.15(tt,J＝8.5,5.0Hz,1H),2.12-1.90(m,5H),1.77-1.67(m,2H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(qd,J＝12.0,3.6Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),0.98-0.94(m,2H)。LCMS分析(METCR1416Hires 7min),100％,2.74min,[MH]+.＝411.00。119mg(19％)的5-环丙基-N-((2R,4R)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(任意分配为(R,R)异构体)以96％ee分离，手性柱上的保留时间为4.77min。.1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ6.36(s,1H),4.10(tt,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.77(ddd,J＝13.4,6.7,4.0Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.15(ddd,J＝13.0,8.5,3.7Hz,1H),3.04(d,J＝12.7Hz,2H),3.02-2.93(m,2H),2.64(td,J＝12.5,2.6Hz,2H),2.15(tt,J＝8.4,5.0Hz,1H),2.12-1.91(m,5H),1.77-1.67(m,2H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(qd,J＝12.0,3.1Hz,2H),1.15-1.11(m,2H),0.98-0.94(m,2H)。LCMS分析(METCR1416Hi res 7min),100％,2.74min,[MH]+.＝410.95。
实例18
5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号543)的合成
步骤1：苄基4-(((1S,3r,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-((1S,3R,5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(80mg，0.27mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、TEA(81mg，0.80mmol，3.00当量)、和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.27mmol，1.00当量)。随后0℃下逐滴添加苄基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(140mg，0.42mmol，1.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将该反应用水/冰(20ml)进行淬灭，并且用EA(20mL，3次)萃取。将有机萃取物合并，并且用盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。蒸发后，将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2:3)进行色谱分析。这形成呈黄色固体的70mg(47％)苄基4-(((1S,3R,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.09min,m/z＝557.0[M+H]+。
步骤2：5-环丙基-N-((1R,3rR,5S)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置苄基4-(((1S,R,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.13mmol，1.00当量)和盐酸(12N，3mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将残余物在真空下浓缩。将粗产物(32.9mg)通过快速制备型HPLC纯化，条件如下(IntelFlash-1)：柱，硅胶；：流动相：(相A：在H2O中的0.5％NH4HCO3，B相：CH3CN)在15min内从B/A＝5％增加至B/A＝80％；检测器，UV 254nm。这形成呈白色固体的14.4mg(27％)5-环丙基-N-((1S,3R,5R)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.48(s,1H),4.56(s,2H),4.20-4.16(m,1H),3.34-3.02(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.31-1.92(m,12H),1.34-1.30(m,2H),1.18-1.13(m,2H),1.01-0.97(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.36min,m/z＝423.3[M+H]+。
实例19
N-((2S,4S)-1-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸(化合物编号529)的合成
步骤1：1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰氯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(30mL)和磺酰氯(5.1g，37.79mmol，1.08当量)。随后在-78℃下边搅拌边滴加1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷(5g，34.92mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(4.27g，34.95mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在下25℃搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)进行色谱分析。这形成呈白色固体的4.2g(50％)1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰氯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.02(s,4H),3.51(s,4H),1.94-1.91(m,4H)ppm。
步骤2：5-环丙基-N-[(2S,4S)-1-[1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置二氯甲烷(15mL)、三乙胺(500mg，4.94mmol，4.71当量)、和5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(300mg，1.05mmol，1.00当量)。随后在-78℃下，在搅拌下滴加1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰氯(700mg，2.90mmol，2.76当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用盐水(饱和水性，3x10mL)洗涤，并且将有机层在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3:7)进行色谱分析。这形成呈白色固体的300mg(63％)5-环丙基-N-[(2S,4S)-1-[1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.34(s,1H),4.24-4.22(m,1H),3.98(s,4H),3.73-3.70(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.35-3.27(m,5H),2.11-2.00(m,3H),1.80-1.73(m,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.98(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.91min,m/z＝455.5[M+H]+。
步骤3：5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置THF(10mL)、5-环丙基-N-[(2S,4S)-1-[1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，0.66mmol，1.00当量)和盐酸(2N，5mL)。将所得溶液在25℃下搅拌小时。将该溶液的pH值用(饱和水性)Na2CO3调节至8。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用10mL的DCM稀释。将固体滤出，产生呈白色固体的250mg(92％)5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(d,J＝6.38Hz,1H),6.34(s,1H),4.26-4.24(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.59-3.56(m,4H),3.34-3.32(m,1H),2.60-2.56(m,4H),2.11-2.04(m,3H),1.82-1.76(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.15-1.12(m,2H),1.02-1.00(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.32min,m/z＝411.2[M+H]+。
步骤4：N-((2S,4S)-1-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置甲醇(100mL)、5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(60mg，0.15mmol，1.00当量)、和甲酸铵(500mg，7.93mmol，54.25当量)。然后在0℃下添加NaBH3CN(30mg，0.48mmol，3.27当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用20mL的二氯甲烷进行稀释。将所得混合物用盐水(饱和水性，2x10mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩，将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯))：柱，Atlantis制备型OBD T3柱，19*150mm，5μm；流动相，水与0.05％TFA和CH3CN(在10min内达3.0％，在1min内达100.0％，在1min保持100.0％)；检测器，UV 254nm。这形成呈白色固体的26.4mg(34％)N-[(2S,4S)-1-(4-氨基哌啶-1-磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.80-3.77(m,3H),3.76-3.74(m,1H),3.33-3.23(m,2H),2.93(t,J＝12.4Hz,2H),2.19-2.15(m,1H),2.07-1.95(m,4H),1.82-1.67(m,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.18-1.13(m,2H),1.00-0.97(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.71min,m/z＝412.5[M-TFA+H]+。
实例20
N-((2S,4S)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号541)的合成
步骤1：N-((2S,4S)-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-[(2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(1g，3.50mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加TEA(1.1g，10.87mmol，3.11当量)。在0℃下分批添加4-溴苯-1-磺酰氯(900mg，3.52mmol，1.01当量)。在室温下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物用10mL的H2O稀释，并且用3x20mL的二氯甲烷萃取。将有机层合并并且用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)进行色谱分析。这形成呈白色固体的1.6g(98％)N-((2S,4S)-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.64(m,4H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.17-4.03(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.03-0.95(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.54min,m/z＝468.0[M+H]+。
步骤2：5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放置N-((2S,4S)-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(1g，2.14mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(160mg，0.22mmol，0.10当量)、K2CO3(880mg，6.32mmol，2.96当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(540mg，3.21mmol，1.51当量)、1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用10mL的H2O稀释，并且用3x50mL的乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)进行色谱分析。这形成呈淡黄色固体的480mg(52％)5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(d,J＝6.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.48(s,1H),5.24(s,1H),4.17-3.98(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.61-3.47(m,1H),3.28-3.12(m,1H),2.18(s,3H),2.11-1.92(m,3H),1.79-1.60(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.16-1.05(m,2H),1.02-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.61min,m/z＝430.0[M+H]+。
步骤3：N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((2S,4S)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(480mg，1.12mmol，1.00当量)、2-氯乙腈(1.67g，22.12mmol，19.79当量)、和乙酸(28mL)。冷却至0℃后逐滴添加硫酸(98％，7ml)。在室温下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物用冰水稀释，用碳酸钠(饱和水性)将溶液的pH调节至7。将所得溶液用3x50mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)进行色谱分析。这形成呈白色固体的580mg(99％)N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.34(s,1H),4.09-3.99(m,3H),3.95-3.80(m,2H),3.17-3.00(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.03-1.79(m,2H),1.77-1.56(m,8H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.97min,m/z＝523.0[M+H]+。
步骤4：N-((2S,4S)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(150mg，0.29mmol，1.00当量)、乙酸(0.3mL)、乙醇(1.5mL)和硫脲(26mg，0.34mmol，1.19当量)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用10mL的H2O进行稀释。将所得溶液用3x5mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将合并的萃取物在真空下浓缩，将粗产物(98mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱：X Bridge C18，19×150mm，5um；流动相A：水/10mmol/LNH4HCO3，流动相B：MeOH；流速：30mL/min；梯度：在06min内45％B至75％B；254nm。获得100mL产物。这形成呈白色固体的24mg(19％)N-((2S,4S)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85-7.71(m,4H),6.35(s,1H),3.92-3.80(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.54(s,6H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.71min,m/z＝447.0[M+H]+。
实例21
5-环丙基-N-[(1R,3r,5S)-8-([[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]甲烷]磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺(化合物编号528)的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-[(1R,3R,5S)-8-[(哌啶-4-基甲烷)磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(68mg，0.16mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、和4,4,4-三氟丁醛(41mg，0.33mmol，2.00当量)。然后在0℃下添加NaBH3CN(51mg，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌6h。在真空下浓缩该反应混合物。将残余物溶解于DCM(100mL)中并且用饱和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，并在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下(制备型HPLC-010)：柱，XBridge制备型C18OBD柱,5um,19*100mm 5um 13nm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和MeCN(在6min内30.0％MeCN达60.0％)；检测器，UV 254/220nm。这形成呈白色固体的23.6mg(28％)5-环丙基-N-[(1R,3R,5S)-8-([[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]甲烷]磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):6.39(s,1H),4.25(s,2H),4.17(t,J＝6.8Hz,1H),3.07(d,J＝5.6Hz,2H),2.96(d,J＝11.6Hz,2H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H),2.31-1.97(m,16H),1.81-1.74(m,2H),1.46(q,J＝12.4Hz,2H),1.18-1.13(m,2H),1.00-0.95(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.52min,m/z＝533.4[M+H]+。
实例22
N-((2S,4S)-1-(3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号555)的合成
步骤1：(2S,4S)-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰氯的合成
在-70℃下，向用氮惰性气氛吹扫并保持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放置硫酰氯(242mg，1.79mmol，1.50当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在-70℃下，向其中边搅拌边滴加DIEA(621mg，4.81mmol，4.00当量)和5-环丙基-N-(3-甲基哌嗪-1-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，1.20mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得溶液在干冰浴中在-70℃下搅拌30min。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物用硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行色谱分析。将包含产物的级分合并并在真空下浓缩。这形成呈白色固体的350mg(84％)4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌嗪-1-磺酰氯。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.98min,m/z＝348[M+H]+。
步骤2：叔-丁基8-((2S,4S)-4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基磺酰基)-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(366.6mg，1.73mmol，1.50当量)、二氯甲烷(20mL)、DIEA(298mg，2.31mmol，2.00当量)、和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol，0.10当量)。在0℃下，在氮气下，向其中边搅拌边滴加(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰氯(400mg，1.15mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩之后，将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/5)进行色谱分析。这形成呈无色油的550mg(91％)叔-丁基8-[(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.26min,m/z＝524.3[M+H]+。
步骤3：5-环丙基-N-[(2S,4S)-1-[3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基8-[(2S,4S)-4-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(550mg，1.05mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌2.5h。在真空下浓缩该反应混合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱，Sunfire C18 19*150，流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝20％-55％，20min，检测器UV 254nm。这形成呈白色固体的355.4mg(80％)5-环丙基-N-[(2S,4S)-1-[3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90-6.71(m,1H),6.32(s,1H),4.28-4.15(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.50(m,3H),3.4-3.28(m,2H),3.27-3.15(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.20-2.00(m,4H),1.89-1.69(m,6H),1.50-1.39(m,3H),1.20-1.06(m,2H),1.05-0.90(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.73min,m/z＝424.0[M+H]+。
实例23
N-((1R,3R,5S)-8-((1r,4R)-4-氨基环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号539)的合成
步骤1：5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-氧代环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向2-L 3颈圆底烧瓶中放置N-((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(20g，67.16mmol，1.00当量)在二氯甲烷(800mL)中的溶液。然后添加DIEA(43g，332.71mmol，5.00当量)，随后在5.5hr内分部分(每部分为0.1当量)添加4-氧代环己烷-1-磺酰氯(14.45g，73.48mmol，1.10当量)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。将反应混合物用稀盐酸(1N，200mL)洗涤。然后将该有机相分别用NaHCO3(饱和，200ml)和盐水(饱和，200ml)洗涤。将该有机相经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这形成呈黄色固体的19g(64％)5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-氧代环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14(d,J＝9Hz,1H),6.34(s,1H),4.37-4.25(m,3H),3.36-3.27(m,1H),2.65-2.15(m,10H),2.13-1.9(m,7H),1.20-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,2H)ppm。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.88min,m/z＝422.2[M+H]+。
步骤2：N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-氨基环己基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向5-L圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-氧代环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(3g，7.12mmol，1.00当量)在甲醇(3L)中的溶液，然后添加HCOONH4(17.6g，279.12mmol，40.00当量)和乙酸(852mg，14.19mmol，2.00当量)。在25℃下搅拌30min后，分批添加NaBH3CN(895mg，14.24mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。在真空下浓缩该反应混合物。将所得固体用乙酸乙酯(100mL x5)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，将残余物通过快速色谱法(DCE:MeOH＝10:1)纯化。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，条件如下：柱，X Bridge C18,19*150mm，5um；流动相，流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流速：20mL/min；检测器，254nm。将包含产物的级分合并并浓缩。然后将它们用盐酸(12N，1mL)处理，并且在真空下再次浓缩。这形成呈淡黄色固体的1.0g(31％)N-((1R,3R,5S)-8-((1r,4R)-4-氨基环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.29(s,1H),4.21-4.00(m,3H),3.28-3.10(m,2H),2.30-2.05(m,7H),2.05-1.87(m,6H),1.65-1.35(m,4H),1.12-1.00(m,2H),0.95-0.84(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝0.89min,m/z＝423.1[M+H]+。
实例24
N-((1R,3r,5S)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号532)的合成
步骤1：叔-丁基1-((1R,3r,5S)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.2g，5.99mmol，4.00当量)、二氯甲烷(20mL)、和DIEA(2.2g，17.02mmol，10.00当量)。搅拌30min之后，在0℃下添加(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯(600mg，1.67mmol，1.00当量)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将该反应混合物用DCM(30mL)稀释，并且用水(10mL x3)进行洗涤。将有机萃取物经无水硫酸钠进行干燥并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(2:1)进行色谱分析。这形成620mg(71％)叔-丁基1-((1R,3r,5S)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.50-4.45(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.75-3.50(m,3H),2.90-2.80(m,2H),2.35-2.22(m,4H),2.15-1.89(m,7H),1.55-1.43(m,11H),1.18-1.12(m,2H),1.04-0.96(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.45min,m/z＝546.0[M+23]+。
步骤2：N-((1R,3r,5S)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-[1-[(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]哌啶-4-基]氨基甲酸酯(600mg，1.15mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。然后将氯化氢(气体)引入混合物。将所得溶液在20℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。将固体通过过滤收集。这形成呈白色固体的420mg(87％)N-((1R,3r,5S)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.31(s,1H),4.09(s,3H),3.76(d,J＝9Hz,2H),3.39-3.26(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.30-1.90(m,11H),1.74-1.56(m,2H),1.15-1.02(m,2H),0.96-0.86(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.50min,m/z＝423.9[M+H]+。
实例25
N-((1R,3r,5S)-8-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物编号559)的合成
步骤1：(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放置硫酰氯(451mg，3.34mmol，1.00当量)。在5min内，在-78℃下，将在二氯甲烷(50mL)中的DIEA(870mg，6.73mmol，2.00当量)和N-[(1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(1g，3.36mmol，1.00当量)滴加到在-78℃(液氮浴中)的上述溶液中。将所得溶液温至室温并搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物。将残余物溶解于40mL的乙酸乙酯中。将所得混合物用50mL的稀盐酸(1N)洗涤。然后将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这形成呈白色固体的1g(83％)(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.36(s,1H),4.45(s,2H),4.17(t,J＝12Hz,1H),2.50-2.02(m,9H),1.17-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.45min,m/z＝360.0[M+H]+。
步骤2：叔-丁基2-[(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-甲酸酯盐酸盐(876mg，3.33mmol，4.14当量)、DIEA(1.07mg，0.01mmol，0.01当量)、和二氯甲烷(5mL)。将混合物搅拌30min之后，添加(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯(290mg，0.81mmol，1.00当量)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将反应混合物用30mL的二氯甲烷稀释，并且用水(10mLx3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(2:1)进行色谱分析。这形成呈白色固体的355mg(75％)叔-丁基2-[(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-甲酸酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(d,1H),6.32(s,1H),4.35-4.15(m,3H),3.60(s,4H),3.35(t,J＝12Hz,4H),2.35-1.85(m,9H),1.74(t,J＝12Hz,4H),1.45(s,9H),1.17-1.08(m,2H),1.03-0.96(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.52min,m/z＝450.2[M-100]+。
步骤3：5-环丙基-N-[(1R,3r,5S)-8-[2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基2-[(1R,3r,5S)-3-(5-环丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-甲酸酯(50mg，0.09mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h。在真空下浓缩该反应混合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱：X Bridge C18，19*150mm，5um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在10min内30％B至70％B；254nm。这形成呈固体的36.5mg(83％)5-环丙基-N-[(1R,3r,5S)-8-[2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.28(s,1H),4.08(s,3H),3.66(s,4H),3.15-3.05(m,4H),2.24-1.86(m,13H),1.08-099(m,2H),0.92-0.84(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.67min,m/z＝450.0[M+H]+。
实例26
5-乙基-N-((1R,3r,5S)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号562)的合成
步骤1：乙基5-乙基异噁唑-3-甲酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置乙基2,4-二氧代己酸(10g，69.36mmol，1.00当量)、乙醇(100mL)、和NH2OH-HCl(4.95g，70.23mmol，1.2当量)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。将所得混合物用2x20mL的水洗涤。将有机相干燥并在真空下浓缩。这形成呈黄色固体的10g(46％)乙基5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸酯。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.37min,m/z＝170.0[M+H]+。
步骤2：5-乙基异噁唑-3-甲酸的合成
向250-mL圆底烧瓶中放置乙基5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸酯(5g，29.55mmol，1.00当量)、乙醇(50mL)、和氢氧化钠(2.4g，60.00mmol，2.03当量)。这之后经10min边搅拌边滴加水(8mL)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。用盐酸(6N)将该溶液的pH值调节至4。将所得溶液用50mL的二氯甲烷萃取。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈黄色固体的3g(72％)5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸。1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.8(s,1H),6.58(s,1H),2.85(q,J1＝7.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)ppm。LCMS(方法C,ESI):RT＝2.60min,m/z＝142.0411.0[M+H]+。
步骤3：(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-乙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置(1R,3r,5S)-叔-丁基3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(300mg，1.33mmol，1.00当量)、二氯甲烷(13mL)、5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸(480mg，3.40mmol，1.10当量)、1-羟基苯并***(431mg，3.19mmol，1.50当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g，6.26mmol，3.00当量)和三乙胺(860mg，8.50mmol，4.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将所得混合物用2x30mL的H2O洗涤。将水层用2x30mL的二氯甲烷进行反萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(6:1)进行色谱分析。这形成呈黄色固体的350mg(76％)(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-乙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。LCMS(方法C,ESI):RT＝0.93min,m/z＝350.0[M+H]+。
步骤4：N-((1R,3r,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置(1R,3r,5S)-叔-丁基3-(5-乙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(350mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(30mL)。向以上中引入氯化氢(气体)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。在真空下浓缩该反应混合物。这形成呈白色固体的300mg的N-[(1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(HCl盐)。LCMS(方法A,ESI):RT＝0.97min,m/z＝250.0[M+H]+。
步骤5：苄基4-(((1R,3r,5S)-3-(5-乙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的25-mL圆底烧瓶中放置N-[(1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.40mmol，1.00当量)、和四氢呋喃(5mL)。这之后在-70℃伴随搅拌逐滴添加双(三甲硅)酰胺化锂(1N在THF中，1.5mL)。在-70℃下，向其中以若干部分添加苄基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.60mmol，1.50当量)。将所得溶液在干冰浴中在-70℃下搅拌30min。将反应混合物在25℃下搅拌另外的16h。将所得溶液用30mL的乙酸乙酯稀释，并且用2x15mL的H2O洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2:3)进行色谱分析这形成呈白色固体的140mg(64％)苄基4-[[(1R,3r,5S)-3-(5-乙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]甲基]哌啶-1-甲酸酯。LCMS(方法C,ESI):RT＝1.53min,m/z＝545.0[M+H]+。
步骤6：5-乙基-N-((1R,3r,5S)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶中放置苄基4-[[(1R,3r,5S)-3-(5-乙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.22mmol，1.00当量)和盐酸(12N，20mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。在真空下浓缩该反应混合物。将粗产物(120mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下(制备型HPLC-010)：柱，XBridge Prep Phenyl OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和MeCN(在10min内20.0％MeCN达75.0％，在1min内达95.0％，在1min内保持95.0％，在2min内降至20.0％)；检测器，UV 254/220nm。这形成呈白色固体的34.8mg(38％)5-乙基-N-[(1R,3r,5S)-8-[(哌啶-4-基甲烷)磺酰基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.47(s,1H),4.26(d,J＝23.0Hz,2H),4.16(d,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.06(m,4H),2.89(q,J1＝7.6Hz,J2＝15.2Hz,2H),2.76(q,J1＝10.8Hz,J2＝12.8Hz,2H),2.32-2.26(m,2H),2.10-1.91(m,9H),1.44-1.38(m,5H)ppm。LCMS(方法C,ESI):RT＝2.60min,m/z＝411.0[M+H]+。
实例27
N-((1R,3r,5S)-8-((1s,4S)-4-氨基环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(化合物编号540)的合成
向5-L圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-((4-氧代环己基)磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(3g，7.12mmol，1.00当量)在甲醇(3L)中的溶液。然后，添加HCOONH4(17.6g，279.12mmol，40.00当量)和乙酸(852mg，14.19mmol，2.00当量)。在25℃下搅拌30min之后，添加NaBH3CN(895mg，14.24mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。在真空下浓缩该反应混合物。将所得固体用乙酸乙酯(100mL X5)萃取。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通过快速层析(DCE:MeOH＝10:1)纯化。将产物通过制备型HPLC进一步纯化，条件如下：柱，X Bridge C18，19*150mm，5um；流动相，流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流速：20mL/min；检测器，254nm。将包含产物的级分合并并浓缩，然后用盐酸(12N，0.5mL)酸化，并且再次在真空下浓缩。这形成呈淡黄色固体的200mgN-((1R,3R,5S)-8-((1s,4S)-4-氨基环己基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.25(s,1H),4.15(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.42-3.25(m,2H),2.25-1.75(m,17H),1.09-1.00(m,2H),0.92-0.81(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.69min,m/z＝445.2[M+23]+。
实例28
N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号766)的合成
步骤1：N-((1R,3r,5S)-8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-((1R,3r,5S)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(500mg，1.68mmol，1.00当量)、和二氯甲烷(10mL)。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加TEA(510mg，5.04mmol，3.00当量)。在0℃下，向其中按数批添加4-溴苯-1-磺酰氯(470mg，1.84mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将该混合物用10mL的二氯甲烷稀释。将所得混合物用3x5mL的H2O洗涤。收集有机相，并在真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)进行色谱分析。这形成呈白色固体的742mg(92％)N-((1R,3r,5S)-8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78-7.70(m,2H),7.69-7.60(m,2H),7.04(br,1H),6.30(s,1H),4.28(brs,3H),2.39-2.25(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.72(m,6H),1.18-1.07(m,2H),1.00-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.57min,m/z＝480.0[M+H]+。
步骤2：5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向用氮惰性气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放置N-((1R,3r,5S)-8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(642mg，1.34mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(293mg，1.74mmol，1.30当量)、Pd(dppf)Cl2(98mg，0.13mmol，0.10当量)、碳酸钾(555mg，4.02mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)。将所得溶液在90℃下搅拌14h。在真空下浓缩该反应混合物。将所得溶液用25mL的H2O稀释，并且用3x10mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，并且经无水硫酸钠干燥。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:2)进行色谱分析。这形成呈白色固体的544mg(92％)5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(br,1H),6.30(s,1H),5.48(s,1H),5.24(s,1H),4.29(brs,3H),2.41-2.26(m,2H),2.17(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.70(m,6H),1.16-1.05(m,2H),1.01-0.92(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.59min,m/z＝442.0[M+H]+。
步骤3：N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(544mg，1.23mmol，1.00当量)、AcOH(39mL)、2-氯乙腈(1.85g，24.50mmol，19.89当量)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加硫酸(98％，9.7ml)。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将反应混合物用100mL的冰水稀释。将该溶液的pH值用碳酸钠(饱和水性)调节至7。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。浓缩之后，将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)进行色谱分析。这形成呈白色固体的505mg(77％)N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(br,1H),6.85(brs,1H),6.30(s,1H),4.27(brs,3H),3.98(s,2H),2.40-2.26(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.95-1.76(m,6H),1.75(s,6H),1.15-1.05(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.07min,m/z＝535.0[M+H]+。
步骤4：N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放置N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(593mg，1.11mmol，1.00当量)、乙醇(6.0mL)、和硫脲(101mg，1.33mmol，1.20当量)。随后在搅拌下滴加AcOH(1.2ml)。将所得溶液在85℃下搅拌12h。在真空下浓缩该反应混合物。将该残余物溶解于10mL的乙酸乙酯中并且用2x5mL的H2O洗涤。浓缩产生呈灰白色固体的465mg(91％)N-((1S,3r,5R)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱：X Bridge C18，19*150mm，5um；流动相A：水/10mmol/L NH4HCO3，流动相B：MeOH；流速：30mL/min；梯度：在06min内45％B至75％B；254nm。获得120mL含有产物的级分，得到呈白色固体的18.4mg N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),4.27(brs,2H),4.20-4.10(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.00(d,J＝14.4Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.54(s,6H),1.18-1.10(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.77min,m/z＝481.0[M+Na]+。
实例29
5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(化合物编号770)的合成
步骤1：苄基4-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向1000-mL圆底烧瓶中放置苄基4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(100g，401.11mmol，1.00当量)、二氯甲烷(300mL)、三乙胺(121g，1.20mol，3.00当量)。随后在搅拌下在0℃下滴加甲烷磺酰氯(91.6g，799.64mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将所得混合物用2x500mL的水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上。这形成呈黄色固体的116g(88％)苄基4-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),5.07(s,2H),4.08-4.01(m,4H),3.17(s,3H),2.90-2.70(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.20-1.15(m,2H)ppm。LCMS(方法D,ESI):RT＝1.46min,m/z＝328.0[M+H]+。
步骤2：苄基4-(乙酰硫基甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向2000-mL圆底烧瓶中放置苄基4-[(甲磺酰基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(116g，354.31mmol，1.00当量)、乙腈(1000mL)、1-(钾硫烷基)乙-1-酮(190g，1.66mol，5.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得溶液用2x500mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这形成呈红色油的105g(96％)苄基4-(乙酰硫基甲基)哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),5.12(s,2H),4.20-4.13(m,2H),2.83-2.70(m,4H),2.34(s,3H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.28-1.22(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.53min,m/z＝308.0[M+H]+
步骤3：苄基4-(氯磺酰基甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向1000-mL圆底烧瓶中，放置苄基4-[(乙酰硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(105g，341.57mmol，1.00当量)、乙酸(500mL)、水(250mL)。随后在0℃下按数批添加N-氯代琥珀酰亚胺(160g，1.20mol，3.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得溶液用2x500mL的二氯甲烷进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。这形成呈淡黄色固体的95g(84％)苄基4-(氯磺酰基甲基)哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.28(m,5H),5.12(s,2H),4.24-4.08(m,2H),3.65(d,J＝6.3Hz,2H),2.89-2.73(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.43-1.21(m,2H)ppm。LCMS(方法A,ESI):RT＝1.48min,m/z＝332.0[M+H]+。
步骤4：苄基4-(((1S,3r,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成
向1000-mL圆底烧瓶中，放置N-((1S,3r,5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(28.4g，95.37mmol，1.00当量)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(100g，988.24mmol，10.00当量)。随后在-70℃下按数批添加苄基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(35g，105.48mmol，1.10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将所得混合物用2x300mL水洗涤。收集有机相。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这形成呈白色固体的34g(64％)苄基4-(((1S,3r,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.26(m,5H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.32(s,1H),5.12(s,2H),4.31-4.16(m,5H),2.92-2.84(m,4H),2.31-1.92(m,12H),1.31-1.24(m,2H),1.14-1.09(m,2H),1.01-0.97(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.59min,m/z＝557.0[M+H]+。
步骤5：5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐的合成
向1000-mL圆底烧瓶中放置苄基4-(((1S,3r,5R)-3-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(48g，86.23mmol，1.00当量)、盐酸(12N，500mL)。将所得溶液在25℃下搅拌8h。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈灰白色固体的39g(99％)5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐。LCMS(方法A,ESI):RT＝0.99min,m/z＝423.0[M+H]+
步骤6：5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成
向2000-mL圆底烧瓶中放置5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(42g，91.50mmol，1.00当量)、甲醇(800mL)、甲醛(40mL)、乙酸(8mL)。将所得溶液在25℃下搅拌0.5h。随后在0℃下按数批添加氰基硼氢化钠(11g，175.05mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。该溶液的pH值用氢氧化钠(1N)调节至10。将所得溶液用2x500mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩。这形成呈灰白色固体的38.9g(98％)5-环丙基-N-((1S,3r,5R)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.41(s,1H),4.28-4.18(m,3H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),2.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.34-1.95(m,17H),1.60-1.40(m,2H),1.21-1.15(m,2H),1.05-0.98(m,2H)ppm。LCMS(方法B,ESI):RT＝1.64min,m/z＝437.1[M+H]+。
实例30
SMYD3生化测定
通用材料
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、Tris、Tween20、二甲基亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)和Tris(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，具有80Ci/mmol的比活性。384孔不透明白色OptiPlates和SPA珠粒(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，目录号RPNQ0013)购自珀金埃尔默公司。
底物
对应于参比序列AAF63496.3的N末端GST标记的MEKK2(MAP3K2)蛋白质购自生命技术公司(目录号PV4010)。该蛋白质在High Five昆虫细胞中表达，并被纯化至>85％纯度。蛋白质鉴定通过蛋白水解消化后的MS/MS分析证实。使用的蛋白质序列是：
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGTMDDQQALNSIMQDLAVLHKASRPALSLQETRKAKSSSPKKQNDVRVKFEHRGEKRILQFPRPVKLEDLRSKAKIAFGQSMDLHYTNNELVIPLTTQDDLDKALELLDRSIHMKSLKILLVINGSTQATNLEPLPSLEDLDNTVFGAERKKRLSIIGPTSRDRSSPPPGYIPDELHQVARNGSFTSINSEGEFIPESMEQMLDPLSLSSPENSGSGSCPSLDSPLDGESYPKSRMPRAQSYPDNHQEFSDYDNPIFEKFGKGGTYPRRYHVSYHHQEYNDGRKTFPRARRTQGNQLTSPVSFSPTDHSLSTSSGSSIFTPEYDDSRIRRRGSDIDNPTLTVMDISPPSRSPRAPTNWRLGKLLGQGAFGRVYLCYDVDTGRELAVKQVQFDPDSPETSKEVNALECEIQLLKNLLHERIVQYYGCLRDPQEKTLSIFMEYMPGGSIKDQLKAYGALTENVTRKYTRQILEGVHYLHSNMIVHRDIKGANILRDSTGNVKLGDFGASKRLQTICLSGTGMKSVTGTPYWMSPEVISGQGYGRKADIWSVACTVVEMLTEKPPWAEFEAMAAIFKIATQPTNPKLPPHVSDYTRDFLKRIFVEAKLRPSADELLRHMFVHYH。
(SEQ ID No.1)。
分子生物学
将全长人SMYD3同种型1(BAB86333)***含有His6标签和TEV和SUMO切割位点的经修饰的pET21b质粒中。由于SMYD3的两个常见变体存在于群体中，因此随后进行定点突变以将氨基酸13从天冬酰胺转化为赖氨酸，得到质粒pEPZ533。13位的赖氨酸符合更常见的序列(NP_001161212)。
蛋白质表达
通过混合感受态细胞和质粒DNA用质粒pEPZ553转化大肠杆菌(BL21密码子加RIL菌株，斯特塔杰公司(Stratagene))，并在冰上孵育30分钟，然后在42℃热休克1分钟，并在冰上冷却2分钟。生长转化细胞，并在LB琼脂上用100μg/mL氨苄青霉素和17μg/mL氯霉素在37℃下过夜进行选择。使用单克隆接种200mL含有100μg/mL氨苄青霉素和17μg/mL氯霉素的LB培养基，并在37℃下在180rpm的轨道振荡器上孵育。一进入对数生长，将培养物以1:100稀释到2L的LB培养基中并生长直至OD600为约0.3，然后培养物在15℃和160rpm下孵育。一旦OD600达到约0.4，添加IPTG至终浓度为0.1mM，并将细胞在15℃和160rpm下生长过夜。通过在4℃下以8000rpm离心4分钟收获细胞，并将细胞在-80℃保存以用于纯化。
蛋白质纯化
用缓冲液A(25mM Tris，200mM NaCl，5％甘油，5mMβ-巯基乙醇，pH7.8)平衡树脂后，通过镍亲和色谱从细胞浆中纯化表达的全长人His标签的SMYD3蛋白。用缓冲液B(缓冲液A加20mM咪唑)洗涤柱，用缓冲液C(缓冲液A加300mM咪唑)洗脱His标签的SMYD3。通过以1:200(ULP1：SMYD3)的比例添加ULP1蛋白来去除his标签、TEV和SUMO切割位点，产生天然SMYD3。在缓冲液A中通过透析除去咪唑。将透析的溶液施加到第二个镍柱，并从柱流经物中收集天然SMYD3蛋白。在缓冲液D(25mM Tris，5％甘油，5mMβ-巯基乙醇，50mM NaCl，pH 7.8)中透析流经物，并使用Q Sepharose快速流动柱除去ULP1。将SMYD3在缓冲液A中洗脱，并用缓冲液A平衡的S200大小排阻柱进一步纯化。将SMYD3浓缩至2mg/mL，最终纯度为89％。
预测的翻译：
SMYD3(Q9H7B4)
MEPLKVEKFATAKRGNGLRAVTPLRPGELLFRSDPLAYTVCKGSRGVVCDRCLLGKEKLMRCSQCRVAKYCSAKCQKKAWPDHKRECKCLKSCKPRYPPDSVRLLGRVVFKLMDGAPSESEKLYSFYDLESNINKLTEDKKEGLRQLVMTFQHFMREEIQDASQLPPAFDLFEAFAKVICNSFTICNAEMQEVGVGLYPSISLLNHSCDPNCSIVFNGPHLLLRAVRDIEVGEELTICYLDMLMTSEERRKQLRDQYCFECDCFRCQTQDKDADMLTGDEQVWKEVQESLKKIEELKAHWKWEQVLAMCQAIISSNSERLPDINIYQLKVLDCAMDACINLGLLEEALFYGTRTMEPYRIFFPGSHPVRGVQVMKVGKLQLHQGMFPQAMKNLRLAFDIMRVTHGREHSLIEDLILLLEECDANIRAS。(SEQ ID No.2)。
用于MEKK2蛋白底物的SMYD3酶测定的通用程序
测定全部在当天制备使用的、由25mM Tris-Cl pH 8.0，1mM TCEP，0.005％BSG和0.005％Tween 20组成的缓冲液中进行。使用配有384通道头(安捷伦科技公司)的布拉沃(Bravo)自动化液体处理平台，将100％DMSO(1ul)中的化合物点样到384孔白色不透明的OptiPlate中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(SMYD3的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔公司)添加含有SMYD3酶的混合物(40ul)。允许用SMYD3将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有SAM和MEKK2的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。组分的最终浓度如下：SMYD3为0.4nM，3H-SAM为8nM，MEKK2为12nM，最小信号对照孔中的SAH为1mM，DMSO浓度为2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)至终浓度为100uM来终止测定，这使3H-SAM稀释至其结合到MEKK2中的水平不再是可检测的水平。使用闪烁邻近测定(SPA)检测放射性标记的MEKK2。添加10uL的10mg/mL SPA珠粒在0.5M柠檬酸中的溶液，并将板以600rpm离心1min以将放射性标记的MEKK2沉淀到SPA珠粒上。然后在珀金埃尔默TopCount酶标仪中进行读数以测量3H标记的MEKK2的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数(Hill Coefficient)浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
代表性的化合物的SMYD3生化测定数据在表1A、2A和3A中在标题为“SMYD3生物化学IC50(μM)”的列中给出。
实例31
SMYD3细胞测定
三甲基-MEKK2-In-Cell Western测定
293T/17贴壁细胞购自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)，美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA 20110-2209，USA)。MEM/Glutamax培养基、优化降血清培养基、青霉素链霉素、0.05％胰蛋白酶和1x DPBS购自生命技术公司(美国纽约州格兰德岛(Grand Island，NY，USA))。PBS10X购自Ambion，生命技术公司(美国纽约州格兰德岛)。具有Tween 20(PBST(10x))的PBS购自KP公司(盖瑟斯堡(Gaithersburg)，美国马里兰岛(Maryland，USA))。TET***FBS-批准的FBS US资源来自(Clontech公司，美国加利福尼亚州，山景城)。奥德赛(Odyssey)封闭缓冲液、800CW山羊抗-兔IgG(H+L)抗体、680CW山羊抗-小鼠IgG(H+L)和奥德赛红外扫描器购自(利卡生物科学公司(Li-CorBiosciences)，美国林肯，NE(Lincoln，NE)，USA)。三甲基赖氨酸[A260]MEKK2抗体、MEKK2和SMYD3质粒在雅酶公司(Epizyme)制备。抗-Flag单克隆小鼠抗体购自(西格玛，圣路易斯，密苏里州，美国)。甲醇购自VWR，富兰克林，马萨诸塞州，美国。10％吐温20购自KPL公司，盖瑟斯堡，马里兰州，美国。Fugene从美国威斯康星州麦克逊市的普洛麦格公司(Promega)采购。Biotek ELx405购自BioTek(美国佛蒙特州威努斯基)。Multidrop Combi购自美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的(赛默科技公司(Thermo Scientific)。
将293T/17贴壁细胞保持在生长培养基(补充有10％v/v Tet***FBS的MEM/Glutamax培养基)中并在37℃、5％CO2下培养。
用于检测三甲基赖氨酸MEKK2和MEKK2的细胞处理，In Cell Western(ICW)。
将293T/17细胞以33,333个细胞每cm2的浓度接种在每个T150***30mL培养基中的测定培养基中，并在37℃、5％CO2下孵育。通过首先在无菌Eppendorf中将1350μLOptiMEM与Fugene(81μL)混合并在室温(RT)下孵育5分钟，制备用于递送至细胞的质粒。将MEKK2flag(13.6ug/T150)MEKK2 p3XFlagCMV14(具有C3XFlag和SMYD3)(0.151ug/T150)SMYD3 p3XFlagCMV14(不含C3XFlag)质粒等分至1.7mL无菌微量离心管中。MEKK2和SMYD3的基因ID分别为NM_006609.3和Q9H7B4。然后将整个体积的Opti-MEM/Fugene混合物添加到含有DNA质粒的微量离心管中，混合，然后在室温下孵育15分钟。将293T/17细胞上的培养基更新，并将DNA/Fugene复合物无菌添加到每个烧瓶中，轻轻摇动，并在37℃下孵育5小时。然后去除培养基，并将细胞用PBS在烧瓶中洗涤一次。添加胰蛋白酶0.05％(3mL)，将细胞孵育3分钟。添加室温MEM+10％Tet***FBS，轻轻混合细胞，用Vi-cell计数。将细胞在50μL MEM/10％Tet FBS/Pen/Strep中以100,000个细胞/mL接种到含有稀释在DMSO中的试验剂的多聚D赖氨酸涂覆的黑底/透明底384孔板。试验化合物的最终浓度为40μM。DMSO的总浓度不超过0.2％(v/v)。将板在室温下在低-流量区域中孵育30分钟，然后在37℃、5％CO2下孵育24小时。在测定板的所有孔中吸入培养基，然后固定并用冰冷(-20℃)甲醇(90μL/孔)透化10分钟。在BioTek ELx405上用PBS冲洗板3次。最后抽去PBS，并将奥德赛封闭缓冲液(50μL/孔)添加至每个孔中并在室温下孵育1小时。制备初级抗体溶液(在稀释液(奥德赛封闭缓冲液+0.1％Tween 20)中的抗三甲基MEKK2，1:600稀释度；加小鼠抗flag抗体，1:10,000稀释度)并且使用Multidrop Combi每孔分配20μL。然后用箔将测定板密封，并在4℃下孵育过夜。将板在Biotek ELx405上用PBSTween(1X)洗涤5次，并在纸巾上印迹以除去过量的试剂。添加1:400稀释于稀释液(奥德赛封闭缓冲液+0.1％Tween 20)中检测抗体溶液(IRDye 800CW山羊抗兔IgG(1:400稀释于稀释液(奥德赛封闭缓冲液+0.1％Tween 20)中)，加IRDye 680CW山羊抗小鼠IgG(1:500稀释于稀释液(奥德赛封闭缓冲液+0.1％Tween 20)中))，并在室温下黑暗孵育1小时。然后在ELx405上用PBS-T(1X)洗涤板4次。最终用水冲洗(在ELx405上为115μL/孔×3次洗涤)。然后将板在纸巾上以200x g的速度上下颠倒离心以除去过量的试剂。将板在黑暗中保持干燥1小时。使用奥德赛成像仪(The Odyssey Imager)测量700和800波长的积分强度：分辨率为84μm，中等质量，聚焦偏移4.0，700声道强度＝3.5(以测量MEKK2flag信号)，800通道强度＝5(以测量每个孔的三甲基MEKK2信号)。
计算：
第一，通过以下确定每个孔的比率：
每个板包括仅DMSO处理(最小抑制)的14个对照孔以及用于最大抑制的14个对照孔(背景孔)。计算每个对照类型的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的抑制百分比。开始于40μM，对于总共9种测试浓度用DMSO连续地将参比化合物稀释两倍。计算抑制百分比(下文)。
产生非线性回归曲线以使用每个化合物浓度一式三份的孔来计算IC50和剂量响应关系。
本披露的代表性化合物的SMYD3细胞测定数据在表1A、2A和3A中在标题为“SMYD3细胞IC50(μM)”的列中给出。
实例32
SMYD2测定
通用材料
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、二甘氨酸(bicine)、Tween20、二甲基亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)和Tris(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(AmericanRadiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物
通过21世纪生物化学，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成肽。对该肽进行高效液相色谱(HPLC)纯化达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列为ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSA(K-Biot)-酰胺。(SEQ ID NO:3)
用于生物化学酶活性测定的重组SMYD2酶的生产
将全长SMYD2(NP_064582.2)克隆到具有N末端His6标签和FLAG标签的pFastbac-Htb-lic运载体中，其前面是TEV蛋白酶切割位点。蛋白质在Sf9昆虫细胞中表达。将细胞重新悬浮于裂解缓冲液(25mM HEPES-NaOH，pH7.5，200mM NaCl，5％甘油和5mMβ-ME)中，并通过超声处理裂解。通过Ni-NTA(Qiagen)，然后进行TEV切割以除去His6标签，减去Ni-NTA(Qiagen)，使用S200柱((GE医疗集团(GE Healthcare)进行凝胶过滤层析纯化蛋白质。纯化的蛋白质储存在20mM Tris-HCl，pH8.0，100mM NaCl和1mM TCEP中。
用于在肽底物上进行SMYD2酶测定的通用程序
这些测定全部在由20mM二甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％牛皮肤明胶以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(SMYD2的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔公司)添加含有SMYD2酶的混合物(40ul)。允许用SMYD2将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有3H-SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。组分的最终浓度如下：SMYD2为1.5nM，3H-SAM为10nM，肽为60nM，最小信号对照孔中的SAH为1000uM，DMSO浓度为2％。通过添加非放射性SAM(10ul)达到最终浓度600uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤三次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。I是化合物浓度。
现在已经完全描述了本发明，本领域普通技术人员将会理解，可以在宽泛及等同的条件、配制品和其他参数范围内进行同样的操作，而不影响本发明的范围或其任何实施例。
从在此披露的本发明的说明书和实践考虑，本领域的普通技术人员将会明白本发明的其他实施例。该说明书和这些实例旨在被认为仅是示范性的，且本发明的真正范围和精神由下面的权利要求书指明。
所有在此引用的专利和出版物都通过引用以其全文结合在此。
序列表
<110> 雅酶公司（EPIZYME, INC.）
米特雪，罗娜 H（Mitchell, Lorna H）
贝尔，安德路 S（Bell, Andrew S）
车斯沃思，理查德（Chesworth, Richard）
弗雷，米根 A（Foley, Megan A）
昆特兹，凯文 W（Kuntz, Kevin W）
米尔斯，詹姆斯 E（Mills, James E）
木恩霍夫，米歇尔 J（Munchhof, Michael J）
<120> 经取代的哌啶化合物
<130> 3562.001PC03/JMC/MFG
<140> 有待指定
<141> 同此
<150> 62/146,790
<151> 2015-04-13
<150> 62/078,845
<151> 2014-11-12
<150> 62/048,771
<151> 2014-09-10
<160> 3
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 855
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的蛋白质
<400> 1
Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg
210 215 220
His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Thr Met Asp Asp Gln
225 230 235 240
Gln Ala Leu Asn Ser Ile Met Gln Asp Leu Ala Val Leu His Lys Ala
245 250 255
Ser Arg Pro Ala Leu Ser Leu Gln Glu Thr Arg Lys Ala Lys Ser Ser
260 265 270
Ser Pro Lys Lys Gln Asn Asp Val Arg Val Lys Phe Glu His Arg Gly
275 280 285
Glu Lys Arg Ile Leu Gln Phe Pro Arg Pro Val Lys Leu Glu Asp Leu
290 295 300
Arg Ser Lys Ala Lys Ile Ala Phe Gly Gln Ser Met Asp Leu His Tyr
305 310 315 320
Thr Asn Asn Glu Leu Val Ile Pro Leu Thr Thr Gln Asp Asp Leu Asp
325 330 335
Lys Ala Leu Glu Leu Leu Asp Arg Ser Ile His Met Lys Ser Leu Lys
340 345 350
Ile Leu Leu Val Ile Asn Gly Ser Thr Gln Ala Thr Asn Leu Glu Pro
355 360 365
Leu Pro Ser Leu Glu Asp Leu Asp Asn Thr Val Phe Gly Ala Glu Arg
370 375 380
Lys Lys Arg Leu Ser Ile Ile Gly Pro Thr Ser Arg Asp Arg Ser Ser
385 390 395 400
Pro Pro Pro Gly Tyr Ile Pro Asp Glu Leu His Gln Val Ala Arg Asn
405 410 415
Gly Ser Phe Thr Ser Ile Asn Ser Glu Gly Glu Phe Ile Pro Glu Ser
420 425 430
Met Glu Gln Met Leu Asp Pro Leu Ser Leu Ser Ser Pro Glu Asn Ser
435 440 445
Gly Ser Gly Ser Cys Pro Ser Leu Asp Ser Pro Leu Asp Gly Glu Ser
450 455 460
Tyr Pro Lys Ser Arg Met Pro Arg Ala Gln Ser Tyr Pro Asp Asn His
465 470 475 480
Gln Glu Phe Ser Asp Tyr Asp Asn Pro Ile Phe Glu Lys Phe Gly Lys
485 490 495
Gly Gly Thr Tyr Pro Arg Arg Tyr His Val Ser Tyr His His Gln Glu
500 505 510
Tyr Asn Asp Gly Arg Lys Thr Phe Pro Arg Ala Arg Arg Thr Gln Gly
515 520 525
Asn Gln Leu Thr Ser Pro Val Ser Phe Ser Pro Thr Asp His Ser Leu
530 535 540
Ser Thr Ser Ser Gly Ser Ser Ile Phe Thr Pro Glu Tyr Asp Asp Ser
545 550 555 560
Arg Ile Arg Arg Arg Gly Ser Asp Ile Asp Asn Pro Thr Leu Thr Val
565 570 575
Met Asp Ile Ser Pro Pro Ser Arg Ser Pro Arg Ala Pro Thr Asn Trp
580 585 590
Arg Leu Gly Lys Leu Leu Gly Gln Gly Ala Phe Gly Arg Val Tyr Leu
595 600 605
Cys Tyr Asp Val Asp Thr Gly Arg Glu Leu Ala Val Lys Gln Val Gln
610 615 620
Phe Asp Pro Asp Ser Pro Glu Thr Ser Lys Glu Val Asn Ala Leu Glu
625 630 635 640
Cys Glu Ile Gln Leu Leu Lys Asn Leu Leu His Glu Arg Ile Val Gln
645 650 655
Tyr Tyr Gly Cys Leu Arg Asp Pro Gln Glu Lys Thr Leu Ser Ile Phe
660 665 670
Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Ser Ile Lys Asp Gln Leu Lys Ala Tyr
675 680 685
Gly Ala Leu Thr Glu Asn Val Thr Arg Lys Tyr Thr Arg Gln Ile Leu
690 695 700
Glu Gly Val His Tyr Leu His Ser Asn Met Ile Val His Arg Asp Ile
705 710 715 720
Lys Gly Ala Asn Ile Leu Arg Asp Ser Thr Gly Asn Val Lys Leu Gly
725 730 735
Asp Phe Gly Ala Ser Lys Arg Leu Gln Thr Ile Cys Leu Ser Gly Thr
740 745 750
Gly Met Lys Ser Val Thr Gly Thr Pro Tyr Trp Met Ser Pro Glu Val
755 760 765
Ile Ser Gly Gln Gly Tyr Gly Arg Lys Ala Asp Ile Trp Ser Val Ala
770 775 780
Cys Thr Val Val Glu Met Leu Thr Glu Lys Pro Pro Trp Ala Glu Phe
785 790 795 800
Glu Ala Met Ala Ala Ile Phe Lys Ile Ala Thr Gln Pro Thr Asn Pro
805 810 815
Lys Leu Pro Pro His Val Ser Asp Tyr Thr Arg Asp Phe Leu Lys Arg
820 825 830
Ile Phe Val Glu Ala Lys Leu Arg Pro Ser Ala Asp Glu Leu Leu Arg
835 840 845
His Met Phe Val His Tyr His
850 855
<210> 2
<211> 428
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的蛋白质
<400> 2
Met Glu Pro Leu Lys Val Glu Lys Phe Ala Thr Ala Lys Arg Gly Asn
1 5 10 15
Gly Leu Arg Ala Val Thr Pro Leu Arg Pro Gly Glu Leu Leu Phe Arg
20 25 30
Ser Asp Pro Leu Ala Tyr Thr Val Cys Lys Gly Ser Arg Gly Val Val
35 40 45
Cys Asp Arg Cys Leu Leu Gly Lys Glu Lys Leu Met Arg Cys Ser Gln
50 55 60
Cys Arg Val Ala Lys Tyr Cys Ser Ala Lys Cys Gln Lys Lys Ala Trp
65 70 75 80
Pro Asp His Lys Arg Glu Cys Lys Cys Leu Lys Ser Cys Lys Pro Arg
85 90 95
Tyr Pro Pro Asp Ser Val Arg Leu Leu Gly Arg Val Val Phe Lys Leu
100 105 110
Met Asp Gly Ala Pro Ser Glu Ser Glu Lys Leu Tyr Ser Phe Tyr Asp
115 120 125
Leu Glu Ser Asn Ile Asn Lys Leu Thr Glu Asp Lys Lys Glu Gly Leu
130 135 140
Arg Gln Leu Val Met Thr Phe Gln His Phe Met Arg Glu Glu Ile Gln
145 150 155 160
Asp Ala Ser Gln Leu Pro Pro Ala Phe Asp Leu Phe Glu Ala Phe Ala
165 170 175
Lys Val Ile Cys Asn Ser Phe Thr Ile Cys Asn Ala Glu Met Gln Glu
180 185 190
Val Gly Val Gly Leu Tyr Pro Ser Ile Ser Leu Leu Asn His Ser Cys
195 200 205
Asp Pro Asn Cys Ser Ile Val Phe Asn Gly Pro His Leu Leu Leu Arg
210 215 220
Ala Val Arg Asp Ile Glu Val Gly Glu Glu Leu Thr Ile Cys Tyr Leu
225 230 235 240
Asp Met Leu Met Thr Ser Glu Glu Arg Arg Lys Gln Leu Arg Asp Gln
245 250 255
Tyr Cys Phe Glu Cys Asp Cys Phe Arg Cys Gln Thr Gln Asp Lys Asp
260 265 270
Ala Asp Met Leu Thr Gly Asp Glu Gln Val Trp Lys Glu Val Gln Glu
275 280 285
Ser Leu Lys Lys Ile Glu Glu Leu Lys Ala His Trp Lys Trp Glu Gln
290 295 300
Val Leu Ala Met Cys Gln Ala Ile Ile Ser Ser Asn Ser Glu Arg Leu
305 310 315 320
Pro Asp Ile Asn Ile Tyr Gln Leu Lys Val Leu Asp Cys Ala Met Asp
325 330 335
Ala Cys Ile Asn Leu Gly Leu Leu Glu Glu Ala Leu Phe Tyr Gly Thr
340 345 350
Arg Thr Met Glu Pro Tyr Arg Ile Phe Phe Pro Gly Ser His Pro Val
355 360 365
Arg Gly Val Gln Val Met Lys Val Gly Lys Leu Gln Leu His Gln Gly
370 375 380
Met Phe Pro Gln Ala Met Lys Asn Leu Arg Leu Ala Phe Asp Ile Met
385 390 395 400
Arg Val Thr His Gly Arg Glu His Ser Leu Ile Glu Asp Leu Ile Leu
405 410 415
Leu Leu Glu Glu Cys Asp Ala Asn Ile Arg Ala Ser
420 425
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的蛋白质
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C-末端酰胺帽
<400> 3
Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro
1 5 10 15
Arg Lys Gln Leu Ala Thr Lys Ala Ala Arg Lys Ser Ala
20 25

Claims (85)

1.一种具有化学式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，
其中：
B是：
X选自下组，该组由以下各项组成：-S(＝O)2-、S(＝O)2N(R7)-、-S(＝O)2C(R8)(H)-、C(＝O)-、-C(＝O)N(R7)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)C(R8)(H)-、和S(＝O)2N(R7)C(＝O)N(R11)-；或X不存在；
其中-S(＝O)2N(R7)-、S(＝O)2C(R8)(H)-、或S(＝O)2N(R7)C(＝O)N(R11)-的硫原子附接到B的氮原子上，C(＝O)N(R7)-或-C(＝O)O-的碳原子附接到B的氮原子上，并且-C(＝O)C(R8)(H)-的羰基碳原子附接B的氮原子；
Z选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地被取代的C1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羟基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、[(环烷基)烷基氨基]烷基、[(杂环基)烷基氨基]烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14元杂芳基、任选地被取代的C3-12环烷基、芳烷基和杂芳烷基；
R1选自下组，该组由以下各项组成：乙基、正丙基、异丙基、异丁基、和环丙基；
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R5a和R5b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R2a和R4a一起形成C1-4桥；并且R2b、R3a、R3b、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R5a一起形成C1-4桥；并且R2a、R2b、R3b、R4a、R4b、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R8选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10；
R9选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；
R10选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基，并且
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基，
其条件是所述具有化学式I的化合物不是：
5-环丙基-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-异丁酰基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
乙基4-(5-环丙基异噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯；
5-环丙基-N-(1-(呋喃-3-羰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-((4-乙酰氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(1-(4-异丙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-(7,8-二氢-5H-吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；或
5-乙基-N-(1-(4-异丙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R6是氢。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
并且R2a选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
7.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、苯基、CH2Ph、-CF3、CO2Et、和CH2OH。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
并且R3a选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
10.如权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、苯基、和-CH2Ph。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
并且R2a和R2b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-6烷基；或R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
13.如权利要求11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
14.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R2a和R2b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-4烷基。
15.如权利要求11或14所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R2b选自下组，该组由以下选项组成：氟和甲基。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-6烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
18.如权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
19.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
并且R3a和R3b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代和C1-4烷基。
20.如权利要求16或19所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R3b选自下组，该组由以下选项组成：氟和甲基。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
R3a和R5a各自独立地是C1-6烷基；或
R3a和R5a一起形成C1-4桥。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R5a各自独立地是C1-4烷基。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R5a各自是甲基或乙基。
25.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
其中R2a和R3a各自独立地是C1-6烷基。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R3a各自独立地是C1-4烷基。
30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R3a各自是甲基或乙基。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
其中R3a和R4a各自独立地是C1-6烷基；或
R3a和R4a一起形成C1-4桥。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R4a各自独立地是C1-4烷基。
34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R4a各自是甲基或乙基。
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
37.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B选自下组，该组由以下各项组成：
38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
其中R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R5a一起形成C1-4桥。
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B是：
40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基和烷氧基羰基。
41.如权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：甲基和-CO2Me。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-S(＝O)2-。
43.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-C(＝O)-。
44.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X不存在。
45.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-S(＝O)2N(H)-。
46.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-C(＝O)N(H)-。
47.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-C(＝O)O-。
48.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-S(＝O)2CH2-。
49.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X是-C(＝O)CH2-。
50.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：
并且
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10。
51.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中X选自下组，该组由以下各项组成：
并且
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基烷基、和-N(R9)C(＝O)R10。
52.如权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R8选自下组，该组由以下各项组成：-NH2、-CH2NH2、和-N(H)C(＝O)R10。
53.如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的4至14元杂环基、任选地被取代的5至14元杂芳基、和任选地被取代的C3-12环烷基。
54.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a、R3a、R4a、和R5a中的一个或多个独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基。
55.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R6是C1-4烷基。
56.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、C1-6烷基、C3-12环烷基、卤代烷基、羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或
R2a和R2b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R3a和R3b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R4a和R4b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R5a、和R5b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基；或
R5a和R5b连同它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、和R4b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤代、和C1-4烷基。
57.如权利要求1所述的化合物，具有化学式III：
或其药学上可接受的盐或水合物。
58.如权利要求1所述的化合物，具有化学式IV：
或其药学上可接受的盐或水合物。
59.如权利要求1所述的化合物，具有化学式V：
或其药学上可接受的盐或水合物。
60.如权利要求1所述的化合物，具有化学式VI：
或其药学上可接受的盐或水合物。
61.如权利要求1所述的化合物，具有化学式VII：
或其药学上可接受的盐或水合物。
62.如权利要求1所述的化合物，具有化学式VIII：
或其药学上可接受的盐或水合物。
63.如权利要求1所述的化合物，具有化学式IX：
或其药学上可接受的盐或水合物。
64.如权利要求1所述的化合物，具有化学式X：
或其药学上可接受的盐或水合物。
65.如权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1是乙基。
66.如权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1是环丙基。
67.如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的4至14元杂环基。
68.如权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：(杂环基)烷基、(氨基)烷基取代的苯基、氨基-取代的哌啶、烷基氨基-取代的哌啶、二烷基氨基-取代的哌啶、和氨基取代的环己基。
69.如权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z是(杂环基)烷基。
70.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述(杂环基)烷基是：
并且
R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。
71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、和(杂芳基)烷基。
72.如权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中Z选自下组，该组由以下各项组成：
73.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，选自本说明书的表1、表1A、表2、表2A、表3或表3A中提供的任何一种或多种化合物。
74.一种药物组合物，包含如权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
75.一种治疗患者的方法，包括向该患者给予治疗有效量的如权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中该患者患有癌症。
76.如权利要求75所述的方法，其中该癌症选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和威尔姆斯氏肿瘤。
77.如权利要求74所述的药物组合物，用于治疗癌症。
78.如权利要求77所述的药物组合物，其中该癌症选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和威尔姆斯氏肿瘤。
79.如权利要求1-73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，用于治疗癌症。
80.如权利要求79所述的化合物，其中该癌症选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和威尔姆斯氏肿瘤。
81.如权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或水合物用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
82.如权利要求81所述的用途，其中该癌症选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和威尔姆斯氏肿瘤。
83.一种试剂盒，包括如权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以及用于向患有癌症的患者给予该化合物或其药学上可接受的盐或水合物的说明书。
84.如权利要求83所述的试剂盒，其中该癌症选自下组，该组由以下各项组成：肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、棕色肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓系肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子***、结肠直肠癌、德戈斯病、促***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚层窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃部癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤周围神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、中胚叶混合瘤、粘液性肿瘤、多胚瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘膜脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、***状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里氏转移、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、***瘤、支持细胞瘤、性索-性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小圆蓝细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、***癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和威尔姆斯氏肿瘤。
85.一种用于治疗SMYD蛋白介导的紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予对治疗SMYD蛋白质介导的紊乱而言是有效量的、如权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
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