CN1930117A - Aq4n的制备方法 - Google Patents

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Abstract

式(2)的化合物AQ4N或其盐或溶剂合物的制备方法，其中所述的方法包括如下反应步骤：其中将式(1)的化合物AQ4在不超过10℃的反应温度下用氧化剂氧化成式(2)的化合物AQ4N。

Description

AQ4N的制备方法
本发明涉及AQ4N、它的盐和溶剂合物的制备方法。具体地讲，本方法可以在工业规模使用并且适于药物纯化合物的制备。
背景技术
AQ4N是可用于治疗癌症的无毒前体药物。活性药物是细胞毒化合物AQ4，其在体内通过在含氧量低的细胞中还原代谢而从AQ4N产生。该过程是从AQ4合成AQ4N使用的氧化步骤的相反步骤。
制备、纯化和/或处理相应的溶剂合物或盐，例如AQ4N的可药用盐，通常是方便的或合意的。可药用盐的实例在Berge等人，1997，“可药用盐，”J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中进行了讨论。已经报道了多种盐或溶剂合物形式的AQ4N(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1999，2755；WO00/05194；WO 03/078387)。
但是，AQ4N和其盐或溶剂合物的已知制备方法的问题是获得的产物在不同程度上含有被称为AQMN的杂质。AQMN或1-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽醌通过AQ4N的降解而形成。在打算作为无毒前体药物而施用的化合物中，AQMN是不良的污染物。
使用在WO 00/05194中详述的和以下展示的采用几个反应步骤的方法，可制备AQ4N和其盐或溶剂合物。该方法在小规模上进行(～0.1mol)。在该方法中的一个步骤是通过使用氯化铝催化剂的Friedel-Crafts酰化法将3，6-二氟邻苯二甲酸酐(DFPA)和对-氢醌转化成1，4-二氟-5，8-二羟基蒽(DDA)。
Figure A20058000783700062
通过加热固体(4)、(5)、氯化钠和三氯化铝的粉末混合物至220℃的温度而进行反应。
然后将DDA中的氟原子在如下反应中用N，N-二甲基乙二胺取代以制备AQ4。
Figure A20058000783700063
在描述于WO 00/05149的方法中，该反应步骤甚至在约0.1摩尔的实验室规模也只能产生中等收率的产品(～40％)。
然后进行下一个反应步骤，将AQ4氧化成AQ4N。
在WO 00/05194中描述的方法使用Davis试剂(2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷)作为氧化剂，且反应在室温进行。
此时可以分离AQ4N或在另一反应步骤中进一步将它转化成盐或溶剂合物。在实验室的规模上，通过在室温下用无水的HCl气体处理粗AQ4N的甲醇溶液制备了无机二盐酸盐(WO 00/05194)。通过加入含有有机酸的甲醇溶液，也可制备AQ4N的有机酸盐(WO 03/078387)。
发明内容
本发明公开了制备AQ4N和其盐或溶剂合物的改进方法。该方法可在工业规模上进行(例如至少0.2mol)，并且包括用于中间体化合物合成的改进方法。这些改进的方法以在药物纯的终产物中降低污染物水平为目标。本发明的方法，总体上使用如上所述的反应序列和中间体。
AQ4到AQ4N的氧化
AQ4转化成AQ4N的问题是AQ4的不完全氧化可导致部分氧化的副产物AQ4M(7)的形成。但是，为了确保完全氧化而采用的苛刻条件经常导致AQ4N降解成AQMN。甚至在相对温和的条件下也可获得降解物AQMN(WO 03/078387)。该降解途径降低了最终产物的收率和纯度。
Figure A20058000783700081
本发明的一个方面是在不超过10℃的温度下进行AQ4到AQ4N的氧化。反应温度优选低于5℃，更优选低于0℃，且可能地反应温度不超过-7℃。通常，反应在高于-20℃的温度进行。反应混合物中氧化剂的加入在反应溶液温度不超过0℃时进行，更优选低于-7℃，甚至更优选反应溶液温度不超过-10℃。应选择用于该反应温度的适当溶剂。
在本发明的这个方面，优选使用选择性地将AQ4氧化成AQ4N的氧化剂。适宜的氧化剂包括过氧化氢、氧氮杂环丙烷类或过酸或过酸的盐，如间-氯过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸和单过氧邻苯二甲酸镁。氧化剂优选过氧化氢或更优选单过氧邻苯二甲酸镁。氧化剂单过氧邻苯二甲酸镁在空气中稳定且可溶于水，使得它在大规模使用时更易于管理。应使用与所选的氧化剂相容的溶剂。
用于将AQ4氧化成AQ4N的适宜溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或这些溶剂的任何组合的溶剂混合物。所有这些溶剂也可以以含或不含脂肪族烷基醇类的混合物的形式使用。反应溶剂优选1，2-丙二醇，或更优选二氯甲烷和脂肪族烷基醇类的溶剂混合物。
因此，优选的实施方案使用单过氧邻苯二甲酸镁。单过氧邻苯二甲酸镁的加入在-15℃至-5℃之间的温度进行，更优选在约-11℃进行。在加入氧化剂之后，将反应在-15℃至5℃之间的温度下进行搅拌，更优选约0℃。该反应优选的溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物，优选体积比为1∶1.5至1∶2.5之间。
AQ4N的盐的形成
在先前的方法中，通过将AQ4N的溶液与无水HCl气体进行反应制备AQ4N的二盐酸盐(WO 00/05194)。试剂HCl气体的使用使本反应步骤的规模扩大变得困难。如果需要AQ4N的盐，那么可通过将AQ4N的溶液与溶解于溶剂的酸反应而制备。AQ4N与酸的反应优选在-20℃至-11℃之间的反应温度下进行。可将酸溶解在溶剂中加入到反应中，或通过加入适宜的试剂在反应溶液中就地产生酸。例如，可通过向反应溶液中加入试剂乙酰氯和乙醇就地产生盐酸。
适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
适宜的有机酸包括乙酸、二氯乙酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、庚二酸、乳酸、柠檬酸和苯磺酸。
用于形成AQ4N的盐的适宜溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或这些溶剂的任何组合的溶剂混合物。所有这些溶剂也可以以含或不含脂肪族烷基醇类的混合物的形式使用。反应溶剂优选1，2-丙二醇，或更优选二氯甲烷和脂肪族烷基醇类的溶剂混合物。
AQ4N或它的盐的纯化
先前的文献方法不能有效地从AQ4N的盐中除去关键的杂质。在本发明的另一方面，优选的涉及AQ4N或AQ4N的盐的纯化步骤之一是将化合物的溶液通过活性碳。这是纯化有色化合物的不寻常的方法，因为用活性炭处理是本领域公知的除去有色杂质的方法。正如在J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1999，2755中所描述的方法那样，由该方法获得的最终产物不必进行重结晶。
该步骤的适宜溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、1，2-丙二醇或这些溶剂的任何组合的溶剂混合物。所有这些溶剂也可以以含不含脂肪族烷基醇类的混合物的形式使用。反应溶剂优选1，2-丙二醇，或更优选二氯甲烷和脂肪族烷基醇的溶剂混合物。待纯化的化合物一般在制备它的溶剂里。
Friedel-Crafts酰化
在WO 00/05194中，对-氢醌的Friedel-Crafts酰化在220℃下通过固体试剂之间的反应进行。高温和固相反应条件使得该步骤在工业规模上难以进行。在反应步骤中产生了大量的气体。
本发明的另一方面是在溶剂中在不超过200℃的温度下进行本反应步骤。溶剂的使用使得反应液可以被搅拌，这意味着可以使用较低的反应温度。较低的温度降低了来自反应的气体生成速率。
在对-氢醌的Friedel-Crafts酰化中使用的适宜溶剂为1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯或砜。这些溶剂可以独立地被使用，或以彼此的任何组合被使用。砜优选环丁砜。反应优选在温度不超过180℃并对反应混合物进行搅拌的条件下进行。
在Friedel-Crafts反应步骤完成后，从粗DDA中除去含铝的副产物是有问题的，特别是当反应在固相中进行时。在这个阶段降低铝的含量是重要的，因为这将降低本方法的后续阶段的纯化次数。这是重要的考虑因素，因为可将潜在的与随后的细胞毒产品如AQ4的接触降至最小。
在进行完如上所述的Friedel-Crafts反应之后，优选将污染DDA粗品的含铝副产物完全除去或使其含量大大减少。
降低含铝副产物的量的优选方法是通过加入酸与反应溶液形成浆状物。通过将反应溶液浆化几次(优选用盐酸水溶液)，可以达到在DDA粗品中铝含量的降低。
另一个优选的可单独使用或与制浆法结合的方法是往反应溶液中加入螯合剂。螯合剂与含铝的杂质形成有助于除去的铝复合物。适宜螯合剂的选择使得可通过从溶液中沉淀、使用相转移条件或通过使用其他的排阻法或过滤技术而除去铝复合物。
AQ4的形成
描述于WO 00/05194A的从DDA到AQ4的合成方法获得了中等收率的产品(～40％)。本反应步骤在0℃至100℃的温度范围内进行。用于进行本反应的适宜溶剂为四氢呋喃、可力丁、二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甘醇二甲醚和环丁砜。也可使用彼此之间任何组合的这些溶剂。
本发明涉及从本反应步骤产生的酸性副产物中分离AQ4。
用适宜的碱进行酸性副产物的中和。适宜的碱为二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、任何的叔胺、任何水溶性的叔胺或连接于固相载体上的任何这些碱、第1族碱金属碳酸盐和碳酸氢盐。优选地，使用冷的氢氧化铵水溶液/盐水溶液中和反应的酸性副产物。优选地，AQ4的处理在10℃至30℃的温度范围内进行。该方法导致AQ4的收率提高，即使在较大的规模进行也是如此。
本领域技术人员应该理解，本发明一个方面的特征和优选的实施方案也属于本发明的其他方面。
定义
本文所用的术语药物纯是指足够纯从而可用作药物的化合物。
本文所用的术语氧氮杂环丙烷是指具有含有由C、N和O形成的饱和三元杂环的官能团的化合物，即
Figure A20058000783700121
特别适宜的氧氮杂环丙烷包括2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷，以及以下显示的这些。
Figure A20058000783700122
本文所用的术语过酸是指含有-C(＝O)OOH官能团的化合物。特别适宜的过酸包括间-氯过苯甲酸、过乙酸、过苯甲酸、三氟过乙酸和3，5-二硝基过氧苯甲酸。
本文所用的术语过酸的盐是指含有阴离子-C(＝O)OO-官能团以及如下所定义的适宜阳离子的化合物。过酸的特别适宜的盐包括单过氧邻苯二甲酸镁、过乙酸钠和过乙酸锌。
本文所用的术语脂肪族烷基醇是指式R-OH的化合物，其中R为饱和直链或支链烷基基团。本文所用的术语烷基是指从含有1至7个碳原子的饱和烃化合物的一个碳原子上移去一个氢原子获得的一价部分。饱和直链烷基基团的实例包括但不局限于甲基(C1)、乙基(C2)、正-丙基(C3)、正-丁基(C4)、正-戊基(戊基)(C5)、正-己基(C6)和正-庚基(C7)。饱和支链烷基基团的实施例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。特别适宜的脂肪族烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇。
本文所用的术语砜是指含有C-S(＝O)2-C官能团的化合物。特别适宜的砜为环丁砜。
本文所用的术语螯合剂是指从多于一个位置结合金属的化合物。螯合化合物中的结合原子可形成线性化合物的一部分或环结构的一部分。螯合剂的实例为乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺(EDA)和二亚乙基三胺(DETA)和它们的阴离子。环状螯合剂的实例为冠醚，如18-冠-6或15-冠-5、crytands、spherands或卟啉。
除非另有特别说明，以上所包括的是这些化合物熟知的离子、盐、溶剂合物和受保护的形式。
例如，如果该化合物是阴离子型的，或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，那么与适宜的阳离子可形成盐。适宜的无机阳离子的实例包括但不局限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，以及其他的阳离子如Al+3。适宜的有机阳离子的实例包括但不局限于铵离子(即NH4 +)和被取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适宜的被取代的铵离子的实例为衍生于下列的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲胺、苯基苯甲胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子型的，或具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，那么与适宜的阴离子可形成盐。适宜的无机阴离子的实例包括但并不局限衍生于下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
适宜的有机阴离子的实例包括但并不局限衍生于下列有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适宜的聚合有机阴离子的实例包括但并不局限衍生于下列的聚合物酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
本文所用的术语“溶剂合物”在常规意义上表示溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，该溶剂合物被方便地称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本文所用的术语“前体药物”是指被代谢(例如在体内)后可生成期望的活性化合物的化合物。一般来说，前体药物是无活性的，或有与活性化合物相比较弱的活性，但可提供有益的处理、施用或代谢性质。
合成详述
DDA(6)粗品的制备
Figure A20058000783700141
将0.3kg(1.63mol)的DFPA、0.2kg(1.82mol)的对-氢醌、1.1kg(8.25mol)的无水AlCl3粉末和环丁砜(1.8L)在155℃至180℃的温度下搅拌约12小时。然后用冰冷的水(1.0L)使反应混合物停止反应，并用2M的盐酸水溶液(1.0L)处理。过滤混悬液，将获得的固体在45℃在真空下干燥。在干燥后获得细小的红色粉末(DDA粗品)。在相同规模的几个批次上进行本反应，获得68％左右的收率。分离出来的DDA被含铝的杂质污染，其中在分离出的产品中铝的含量从3290ppm至975ppm，见表1。
除了批次5A之外，所有批次均使用300g作为DDA的一摩尔当量，批次5A使用200g。
  批号   收率(g)(％收率)   分析数据Al(ppm)
  1A   302(67％)   975
  2A   296(66％)   1150
  3A   305(68％)   3290
  4A   310(69％)   1165
  5A   256(85％)   1640
           表1：DDA粗品的收率和纯度
通过用HPLC确定，产物的有机组分是纯净的。
DDA粗品的纯化
将用上述方法获得的固体DDA粗品用2M的盐酸水溶液(1.0L)进行处理以形成浆状物。将混悬液过滤使固体分离。重复将固体制成浆状物并过滤数次，然后将固体在45℃下真空干燥获得细小红色粉末。该方法的质量回收率一般为90％。该方法导致在所有批次的DDA粗品中铝含量的降低，见表2。
  批号   收率(g)(％回收率)   分析数据Al(ppm)
  1A   283(94％)   714
  2A   276(93％)   801
  3A   268(88％)   875
  4A   280(90％)   865
  5A   229(89％)   526
        表2：将DDA粗品制浆后的收率和纯度
通过用HPLC确定，产物的有机组分是纯净的。
AQ4的制备和纯化
(通过WO 00/05194中所述的方法的改进形式制备AQ4)。将从先前步骤中获得的0.5kg(1.81mol)的DDA、1.3L(12.08mol)N，N-二甲基乙二胺和吡啶(3.6L)在40℃、在氮气的环境下搅拌22小时。加入2L冷却至0℃的30％氢氧化铵水溶液/23％盐水以处理反应混合物。获得的浆状物在通过过滤分离蓝色固体产物之前在0℃搅拌3至4小时。该固体用10％氢氧化铵水溶液(1.0L)洗涤，然后在真空下在40℃-50℃干燥至恒重。该方法常规地得到540g左右(～73％)的AQ4。
将从上述获得的已纯化的DDA合并，然后分成数个500g的批次在本步骤中使用。
  批号   收率(g)(％收率)   分析数据Al(ppm)
  1B   543(73％)   560
  2B   554(74％)   546
  3B   560(75％)   638
  4B   529(71％)   510
              表3：AQ4的收率和纯度
使用HPLC验证产品的纯度。
AQ4N的合成
Figure A20058000783700171
将在甲醇(0.5L)中含有0.26Kg(0.67mol)单过氧邻苯二甲酸镁的溶液逐滴加入到冷却至约-11℃的来自先前步骤的0.2kg(0.48mol)的AQ4、甲醇(0.8L)和二氯甲烷(2.9L)的被搅拌的溶液中。在加入完成后，将反应溶液升温至0℃，然后搅拌18小时。然后可用文献的方法在这一阶段分离AQ4N。
AQ4N二盐酸盐(AQ4N.2HCl)的制备和纯化
将乙酸乙酯(4.0L)和乙醇(0.8L)加入到AQ4N的溶液，例如来自先前步骤的反应溶液中，维持0℃的溶液温度。在该温度搅拌1小时后，将该被搅拌的溶液冷却至约-11℃并逐滴加入0.2L(2.8mol)的乙酰氯。将获得的浆状物在该温度下搅拌10分钟，然后将反应混合物快速过滤。用乙醇和水的混合物(2L)洗涤获得的粗品固体，然后在真空下干燥至恒重。一般可获得220g(～88％)相当纯的AQ4N.2HCl，参阅表4。用HPLC检查产物的有机内容物纯度。
  批号   收率(g)(％收率)   分析数据
  纯度(％面积)
  1C   217(86％)   95
  2C   235(94％)   95
  3C   196(78％)   95
  4C   225(90％)   95
        表4：AQ4N.2HCl粗品的收率和纯度
为了达到药物纯度，将100g以上获得的产物进行额外的纯化步骤。将AQ4N.2HCl粗品溶解在水(0.6L)中并用活性碳(0.06Kg)处理。从获得的混悬液中通过过滤除去活性碳。通过加入乙醇(1.4L)并冷却至0℃使产物从母液中沉淀出来。通过过滤分离沉淀，然后用乙醇(4.0L)洗涤。在真空下室温干燥AQ4N.2HCl产物。本方法的质量回收率为60％左右。
  批号   收率(g)(％回收率)   分析数据
  纯度(％面积)
  1D2D   61.7(61.7％)62(62.0％)   9797
            表5：AQ4N.2HCl的纯化
HPLC显示产物的有机内容物的纯度得到了提高。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.式(2)的化合物AQ4N或其盐或溶剂合物的制备方法，
Figure A20058000783700191
其中所述的方法包括如下反应步骤：
Figure A20058000783700192
其中将式(1)的化合物AQ4在不超过10℃的反应温度下用氧化剂氧化成式(2)的化合物AQ4N，其中的氧化剂为过酸或过酸的盐，且其中在不超过0℃的温度下加入氧化剂。
2.根据权利要求1的方法，其中的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中反应在不超过0℃的温度下进行。
4.根据权利要求1至3的任何一项的方法，其中反应溶剂为1，2-丙二醇、二氯甲烷或脂肪族烷基醇。
5.根据权利要求1至4的任何一项的用于制备AQ4N的盐的方法，其中AQ4N的盐或其溶剂合物通过将式(2)的化合物AQ4N与氯化氢的溶液反应而制备。
6.根据权利要求1至5的任何一项的方法，其中将含有AQ4N或AQ4N的盐的溶液用活性碳进行处理。
7.式(2)的化合物AQ4N的制备方法，
Figure A20058000783700201
该方法包括如下反应步骤：
其中所述的反应步骤在温度不超过200℃的搅拌的溶剂中进行。
8.根据权利要求7的方法，其中的溶剂为环丁砜。
9.根据权利要求7或8的方法，其中将式(6)的化合物DDA的粗品通过用盐酸水溶液制浆数次而进行处理。
10.根据权利要求7至9的任何一项的方法，其中将式(6)的化合物DDA粗品通过加入螯合剂进行处理。
11.根据权利要求1的式(2)的化合物AQ4N的制备方法，
Figure A20058000783700203
该方法包括如下反应步骤：
Figure A20058000783700211
其中所述反应步骤的反应溶液用冷却至0℃的氢氧化铵和盐水溶液进行处理。

Claims (12)

1.式(2)的化合物AQ4N或其盐或溶剂合物的制备方法，
Figure A2005800078370002C1
其中所述的方法包括如下反应步骤：
Figure A2005800078370002C2
其中将式(1)的化合物AQ4在不超过10℃的反应温度下用氧化剂氧化成式(2)的化合物AQ4N。
2.根据权利要求1的方法，其中在反应步骤中的氧化剂为过氧化氢、氧氮杂环丙烷、过酸或过酸的盐。
3.根据权利要求2的方法，其中的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁。
4.根据权利要求2或权利要求3的方法，其中反应在不超过0℃的温度下进行。
5.根据权利要求1至4的任何一项的方法，其中反应溶剂为1，2-丙二醇、二氯甲烷或脂肪族烷基醇。
6.根据权利要求1至5的任何一项的用于制备AQ4N的盐的方法，其中AQ4N的盐或其溶剂合物通过将式(2)的化合物AQ4N与氯化氢的溶液反应而制备。
7.根据权利要求1至6的任何一项的方法，其中将含有AQ4N或AQ4N的盐的溶液用活性碳进行处理。
8.式(2)的化合物AQ4N的制备方法，
该方法包括如下反应步骤：
Figure A2005800078370003C2
其中所述的反应步骤在温度不超过200℃的搅拌的溶剂中进行。
9.根据权利要求8的方法，其中溶剂为环丁砜。
10.根据权利要求8或9的方法，其中将式(6)的化合物DDA的粗品通过用盐酸水溶液制浆数次而进行处理。
11.根据权利要求8至10的任何一项的方法，其中将式(6)的化合物DDA粗品通过加入螯合剂进行处理。
12.根据权利要求1的式(2)的化合物AQ4N的制备方法，
该方法包括如下反应步骤：
Figure A2005800078370004C1
其中所述反应步骤的反应溶液用冷却至0℃的氢氧化铵和盐水溶液进行处理。
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