CN106892924A - 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为短效麻醉剂的式I的苯并二氮

Description

短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及作为短效麻醉剂的苯并二氮衍生物、包含其的药物组合物、包含其的药盒、其制备方法、使用其的麻醉方法及其在制备***物中的用途。
背景技术
苯并二氮类衍生物(benzodiazepines)是GABAA受体(又称作γ-氨基丁酸A型受体)激活剂。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位(α2β2)构成氯离子通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，氯离子通道开放，使得氯离子内流，从而使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯并二氮受体，当苯并二氮与之结合时，能够通过促进GABA与GABAA受体的结合而使氯离子通道开放的频率增加(而不是使氯离子通道开放时间延长或使氯离子流增大)，从而使更多的氯离子内流。这使得苯并二氮类衍生物能够增强GABA神经传递功能和突触抑制效应，从而在临床上产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定等作用。
临床常用的苯并二氮类衍生物有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间在临床上的适应症则各不相同。咪达***(midazolam)在20世纪80年代初作为第一个具有水溶性的苯并二氮化合物被引入市场中，并作为静脉注射剂为短期手术或重症监护室提供镇静麻醉手段。然而，咪达***会产生有活性的体内代谢产物，从而导致患者从咪达***诱导的镇静麻醉的状态恢复清醒需要较长时间。另外由于咪达***的代谢依赖于肝酶细胞色素P4503A4，因而如果向肝功能受损的患者给药，则可能会产生药物-药物相互作用的问题。
期望研发起效时间更短、药效持续作用时间更短、苏醒时间更短，从而对心血管抑制不良反应发生率更低的短效中枢神经***(CNS)抑制剂，这种抑制剂可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：例如手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
发明内容
一方面，本发明提供式I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药：
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、R6R7N-、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、J各自独立地选自N和CR4；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、R6R7N-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；
X、Y各自独立地选自-(R9R10)C-，且X与Y之间为单键、双键或叁键；
R9、R10之一或二者不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1和2，且m+n≥1；并且
W选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
又一方面，本发明提供药盒，其包含本发明的化合物或药物组合物。
再一方面，本发明提供制备本发明的化合物的方法，其中
当J为N时，所述方法按照反应路线I进行：
反应路线I
其中R1-R5、n、m、W如上文中所定义；并且X与Y之间为单键或双键；
或者
当K为CR4且J为N时，所述方法按照反应路线II进行：
反应路线II
其中R1-R4、W如上文中所定义；X与Y之间为单键或双键；m和n各自为1；并且R5为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基或氘代甲基；
或者
当K为N且J为CR4时，所述方法按照反应路线III进行：
反应路线III
其中R1-R5、W如上文中所定义；X与Y之间为单键或双键；并且m和n各自为1。
再一方面，本发明提供麻醉方法，其包括给药有效量的本发明的化合物或药物组合物。
再一方面，本发明提供本发明的化合物或药物组合物，其用作***物。
再一方面，本发明提供本发明的化合物或药物组合物在制备***物中的用途。
与现有技术相比，本发明的苯并二氮类化合物不但保持对GABAA受体的高亲和力和选择性，而且通过对苯并二氮的结构修饰和羧酸酯基团的调整而具有以下优点：达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、有效作用时间短、苏醒时间短，从而降低对心血管和呼吸***的不良抑制反应，以及减少给病人神经***造成的副作用，包括嗜睡、头晕等问题。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为饱和脂族烃基团，所述饱和脂族烃包括直链及支链。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)适合的取代基取代，例如CF3、CH2OH、CD3等。
如本文中所使用，术语“烯基”定义为含有至少一个碳碳双键的不饱和脂族烃基团，其可以是含有2至10个，例如2至6个碳原子的直链或支链。例如，如本文中所使用，术语“C2-6烯基”指含有2至6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“炔基”定义为含有至少一个碳碳三键的不饱和脂族烃基团，其可以是含有2至10个，例如2至6个碳原子的直链或支链。例如，如本文中所使用，术语“C2-6炔基”指含有2至6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指式-O-烷基的直链的、支链的或环状的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上所定义或者为下文所定义的“环烷基”，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或它们的异构体。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连***(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至10个碳原子。例如，术语“3-10元环烷基”指含有3至10个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[1.1.1]戊基)，其任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-6烷基或卤代C1-6烷基；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)上述含杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“6-14元芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环***，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、等以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地取代”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明的化合物还可以包含一个或多个同位素(例如1个、2个、3个或4个)置换。例如，在所述化合物中，氢或H可以是氢元素的任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；碳或C可以是碳元素的任何同位素形式，包括12C、13C和14C；氧或O可以是氧元素的任何同位素形式，包括16O和18O；等。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
术语“互变异构体”表示通过低能垒而可互换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(还称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚氨-烯胺异构化。质子互变异构体的特定实例是其中质子可以在两个环氮之间迁移的咪唑基团。价键互变异构体包括通过重组一些键电子的互变现象。
如本文中所使用，术语“有效量”是指在给药后会在一定程度上起到麻醉效果的化合物的量。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成无毒盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药药物时体内形成的化合物。
本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团(例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的“前基团(pro-moieties)”)来替换式I的化合物中存在的适当官能团来产生。
化合物
本发明的一个目的在于提供一类新的苯并二氮化合物，与现有技术相比，其具有以下优点：达到镇静麻醉的可预测的快速发作时间、有效作用时间短、苏醒时间短，从而降低对心血管和呼吸***的不良抑制反应，以及减少给病人神经***造成的副作用，包括嗜睡、头晕等问题。
具体而言，本发明提供式I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药：
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、R6R7N-、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R2选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素的取代基取代；
K、J各自独立地选自N和CR4；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R8每次出现时独立地选自羟基、R6R7N-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；
X、Y各自独立地选自-(R9R10)C-，且X与Y之间为单键、双键或叁键；
R9、R10之一或二者不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
m、n各自独立地选自0、1和2，且m+n≥1；并且
W选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚。
根据本发明的一个实施方案，R1为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
根据本发明的一个实施方案，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的6-14元芳基和5-14元杂芳基，例如任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的吡啶基和苯基。优选地，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氟取代的吡啶基和苯基，例如2-吡啶基、2-氟苯基和苯基。
根据本发明的一个实施方案，R3为卤素，例如氯或溴。
根据本发明的一个实施方案，K、J不同时为CR4。
根据本发明的一个实施方案，K、J各自独立地选自N、CH、C-CH3、C-CH2N(CH3)2和C-CH2N(CH2CH3)2。
根据本发明的一个实施方案，R4每次出现时独立地选自氢和任选地被R6R7N-取代的C1-6烷基。例如，R4每次出现时独立地选自氢、甲基、N,N-二甲基氨基甲基和N,N-二乙基氨基甲基。
根据本发明的一个实施方案，R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基和3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基或3-10元杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-和C1-6烷氧基的取代基取代。优选地，R5独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、氧杂环丁基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基、氘代甲基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
根据本发明的一个实施方案，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基。
根据本发明的一个实施方案，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基。例如，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基。
根据本发明的一个实施方案，X与Y之间为单键或双键。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y之间为单键时，X、Y各自独立地选自CH2和CH3CH；当X与Y之间为双键时，X、Y各自独立地选自CH和C-CH3。
根据本发明的一个实施方案，W为氢。
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为CR4时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基。
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为N时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基；或者
根据本发明的一个实施方案，当K为N且J为N时，R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，例如2-氟苯基；并且R5独立地选自氢、3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自氢、3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地，R5独立地选自氢、环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案，当K为CR4且J为N时，R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，优选为2-氟苯基；并且R5独立地选自3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地，R5独立地选自环丙基和甲氧基甲基。
根据本发明的一个实施方案，当K为CR4且J为N时，R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基；并且本发明的化合物不为：
(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-溴-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1,2-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯或(S)-3-(8-氯-1-甲基-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯。
根据本发明的一个实施方案，上文中所述的氢和上文中所述的基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚，优选氕或氘。
本发明涵盖对上述优选基团进行任意组合所得的式I的化合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明的化合物选自：
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物2)、
3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物3)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物4)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物5)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物6)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物8)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物9)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物10)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物11)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12)、
3-(8-溴-1-乙烯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物13)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物14)、
3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物15)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物16)、
3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物17)、
3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物18)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物19、
3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物20)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-丁酸甲酯(化合物21)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22)、
3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物23)、
3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物24)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物25)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26)、
3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物27)、
3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物28)、
3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物29)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸乙酯(化合物30)、
3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物31)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物32)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物33)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物34)
3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物35)
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物36)、
3-(8-溴-1-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37)、
3-(8-溴-1-乙炔基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物38)、
3-((8-溴-1-甲氧基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物39)、
3-(8-溴-1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物40)、
3-(8-溴-2-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物41、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物42)、
3-(8-溴-1-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物43)、
3-(8-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物44)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丁酸甲酯(化合物45)、
3-(8-溴-2-((N,N-二乙基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物46)、和
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物47)。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的化合物选自：
药物组合物和药盒
本发明的另一目的在于提供药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中的“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的药物组合物可以适合的途径给药。优选地，本发明的药物组合物通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、25mg等。本发明的另一目的在于提供药盒，其包含本发明的化合物或药物组合物。
制备方法
本发明的又一目的在于提供制备本发明的化合物的方法。
当J为N时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线I来制备：
反应路线I
其中R1-R5、n、m、W如上所定义；并且X与Y之间为单键或双键。
上述反应路线I包括以下步骤：
a.使化合物A与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到酰胺中间体B。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。所述碱例如但不限于DIPEA、N-甲基吗啉或TEA。所述缩合剂例如但不限于HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF、DMF或DCM。
b.使所述酰胺中间体B与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体C。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或***。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶。
c.使所述酮中间体C与N保护的手性氨基酸或其衍生物发生缩合反应，得到中间体D。
所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行。所述碱例如但不限于DIPEA、N-甲基吗啉或TEA。所述缩合剂例如但不限于HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF、DMF或DCM。
所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下进行。
所述手性氨基酸或其衍生物例如但不限于L-谷氨酸-5-甲酯或L-谷氨酸-5-乙酯。
d.脱除所述中间体D的保护基，得到苯并二氮中间体E。
所述反应优选在酸性条件下进行。所述酸性条件例如但不限于三氟乙酸或盐酸。
f.使所述苯并二氮中间体E与二吗啉代次膦酰氯反应，得到活性中间体F。
所述反应优选在强碱的存在下进行。所述强碱例如但不限于氢化钠或t-BuOK。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或***。
g.使所述活性中间体F与氨基醇发生取代反应，得到中间体G。
所述氨基醇例如但不限于2-氨基-1-环丙基乙醇、1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、2-氨基-1-环丙基丙-1-醇、2-氨基-2-环丙基乙醇或1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇。
h.使所述中间体G通过氧化反应氧化，从而闭环得到目标产物I。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于CH3CN、DMF或DCM。
所述氧化反应可以为例如斯文氧化反应；或者
所述氧化反应可以使用例如但不限于PCC、PDC、TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂进行。
或者
h’.使所述活性中间体F与酰肼发生取代反应，然后进一步缩合闭环，得到目标产物I。
所述酰肼例如但不限于环丙烷碳酰肼、2-甲基丙酰肼、丙酰肼、2-甲氧基乙酰肼或乙酰肼-D3。
当K为CR4且J为N时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线II来制备：
反应路线II
其中R1-R4、W如上所定义；X与Y之间为单键或双键；m和n各自为1；并且R5为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基或氘代甲基。
上述反应路线II包括以下步骤：
a.使中间体A’与卤素取代的乙酰卤反应，得到中间体B’。
所述卤素取代的乙酰卤例如但不限于氯代乙酰氯或溴代乙酰溴。
b.使所述中间体B’发生闭环反应，得到内酰胺中间体C’。
所述反应优选在过量的氨的醇或醚溶液中进行。所述醇例如但不限于甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚例如但不限于四氢呋喃或二氧六环。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于30℃至80℃的温度。
c.在硫代试剂的存在下，使所述内酰胺中间体C’发生硫氧原子的置换反应，得到硫代内酰胺中间体D’。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于80℃至150℃的温度。
所述硫代试剂例如但不限于硫化磷或者劳森试剂。
d.使所述硫代内酰胺中间体D’与带氨基的炔发生取代反应，然后进一步闭环得到中间体F’。
所述带氨基的炔例如但不限于丙-2-炔-1-胺、丁-2-炔-1-胺、4-甲氧基丁-2-炔-1-胺、N,N-二甲基戊-2-炔-1,5-二胺或3-环丙基丙-2-炔-1-胺。
所述闭环反应优选在催化剂的存在下进行。所述催化剂例如但不限于Hg(OAc)2或HgSO4。
e.使所述中间体F’与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I’，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I’。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。所述碱例如但不限于氢化钠、LDA或t-BuOK。
所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或2-甲基四氢呋喃。
当K为N且J为CR4时，本发明的式I的化合物可按照以下反应路线III来制备：
反应路线III
其中R1-R5、W如上所定义；X与Y之间为单键或双键；并且m和n各自为1。
上述反应路线III包括以下步骤：
a.使中间体A”与取代的亚氨酸乙酯反应，得到中间体B”。
所述取代的亚氨酸乙酯例如但不限于乙基亚氨酸乙酯、丙基亚氨酸乙酯、乙基2-甲氧基乙酰亚胺或环丙基亚氨酸乙酯。
b.使所述中间体B”与2-溴丙二醛发生缩合反应，得到中间体C”。
所述反应优选在加热的条件下进行。所述加热的条件例如但不限于50℃至150℃的温度。
c.使所述中间体C”的醛通过两步反应转化为中间体D”。其中第一步采用还原胺化将中间体C”的醛基转化为氨甲基，然后第二步将所述氨甲基中的氨基用Boc2O保护为氨基甲酸叔丁酯。
d.使所述酰胺中间体D”与金属锂试剂和溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体E”。
所述反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或***。
所述金属锂试剂例如但不限于正丁基锂。
所述溴代芳基或溴代杂芳基试剂例如但不限于溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶。
e.脱除所述中间体E”的保护基，并在同一反应条件下发生闭环反应，得到中间体F”。
所述反应优选在酸性条件下进行。所述酸性条件例如但不限于例如但不限三氟乙酸或盐酸。
f.使所述中间体F”与烯烃酯或炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I”，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I”。
所述烯烃酯例如但不限于丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
所述炔烃酯例如但不限于丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯。
所述迈克尔加成反应优选在碱的存在下进行。所述碱例如但不限于氢化钠、LDA或t-BuOK。
所述迈克尔加成反应优选在适当的溶剂中进行。所述适当的溶剂例如但不限于THF或2-甲基四氢呋喃。
治疗方法和用途
本发明的又一目的在于提供麻醉方法，其包括给药，优选通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药有效量的本发明的化合物或药物组合物，所述麻醉方法优选用于以下临床治疗方案：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时用于全身麻醉的诱导和维持；ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物，其用作***物，所述***物优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
本发明的又一目的在于提供本发明的化合物或药物组合物在制备***物中的用途，所述***物优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量为每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
化合物的结构通过核磁共振波谱(1HNMR)或质谱(MS)来确证。反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)
第一步：2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b)的制备
将化合物2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物1a,60g,0.22mol)溶于DCM(3L)，加入NaHCO3(36.9g,0.44mol)。将混合物冷却到0℃，并慢慢滴加溴乙酰溴(52.4g,0.26mol)。在0℃下搅拌2小时，直至TLC显示反应结束。将反应液浓缩后，得到目标产物2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b，88g，收率：100.0％)。
第二步：7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(化合物1c)的制备
将化合物2-溴-N-[4-溴-2-(吡啶-2-基羰基)苯基]乙酰胺(化合物1b，88g,0.22mol)溶于MeOH(1.5L)。将混合物冷却到0℃，并慢慢通入氨气。在80℃下搅拌4小时，直至TLC显示反应结束。将大部分MeOH浓缩，过滤，并用DCM、MeOH洗涤固体，干燥得到目标产物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(化合物1c，40g，收率：58.0％)。
第三步：7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物1d)的制备
将化合物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(化合物1c，10g,0.03mol)溶于THF(300L)，加入P2S5(7.2g,0.04mol)。在80℃下搅拌4小时，直至TLC显示反应结束。将混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3调节pH到8左右，将水相用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，浓缩得到目标产物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物1d，8g，收率：80.3％)。
第四步：7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-胺(化合物1f)的制备
将化合物7-溴-5-(吡啶-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物1d，2g,6.02mmol)溶于DMF(20mL)，加入丙炔胺(1.66g,30.1mmol)。将混合物加热到60℃，反应2小时，冷却并倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥，浓缩得到目标产物7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-胺(化合物1f，2g，收率：94％)。
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第五步：8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(化合物1g)的制备
将化合物7-溴-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-胺(化合物1f，1g,2.83mmol)、HgSO4(84.25mg,0.283mmol)溶于THF(10mL)和水(3.5mL)，加入浓盐酸调节pH至约4。在60℃下搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(化合物1g，300mg，收率：30.0％)。
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第六步：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)的制备
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(化合物1g，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)，将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13mL,4.25mmol)，搅拌30分钟后加入丙炔酸甲酯(72mg,1.7mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1，16mg，收率：4.3％)。
MS m/z(ESI):437[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(s,1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.99-6.90(m,3H),6.73(s,1H),3.81(s,3H),2.13(s,3H).
实施例2：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物2s)
第一步：(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b)的制备
在冰浴下向100mL DMF中依次加入HATU(45.6g,0.12mol)、N-甲基吗啉(20.2g,0.2mol)和N-Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(16.1g,0.1mol)，使所得混合物在冰浴下反应30分钟后，加入(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物2a，27.7g,0.1mol)。TLC监测反应完全后，向反应体系加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL x 4)，蒸干乙酸乙酯层，将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b，36g,收率69％)。
第二步：(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯的制备(化合物2c)
将(S)-5-((4-溴-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物2b，10g,19mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。在冰浴下加入三氟乙酸(10mL)。LCMS监测反应完全后蒸干溶剂。将残余物溶于甲醇(50mL)，并且用Na2CO3的水溶液调节pH为10，然后在室温下搅拌过夜。蒸干乙醇，加入乙酸乙酯萃取(30mL x 4)。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，然后将残余物经柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物2c，4.1g,收率53％)。
第三步：(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物2e)的制备
将化合物(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物2c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)，将溶液冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)。搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基乙醇(609mg,9.96mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物2e，300mg，收率：27.3％)。
MS m/z(ESI):445[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物2s)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-(羟乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物2e，300mg,0.68mmol)溶于CH3CN(2mL)，加入PDC(508.4mg,1.38mmol)和少量的硅胶，搅拌2小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物2s，102mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):425[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4.1Hz，1H),8.10-8.08(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.86(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.61-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.11(s,1H),4.20-4.17(m,1H),3.64(s,3H),2.78-2.57(m,4H).
实施例3：(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物3s)
第一步：(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3c)的制备
将(2-氨基-5-氯苯基)(苄基)甲酮(化合物3a，5g,0.022mol)和化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯(化合物3b，6.32g,0.024mol)溶于DCM(50mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(4.99g,0.024mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3c，7g，收率：67.3％)。
第二步：(S)-4-氨基-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3d)的制备
将化合物(S)-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3c，7g,14.8mmol)溶于DCM(70mL)，加入TFA(70mL)。将反应物加热到40℃，搅拌2小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物直接投入下一步反应(7g粗品)。
第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3e)的制备
将(S)-4-氨基-5-((2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物3d，7g)溶于MeOH(250mL)，加入NaHCO3调节pH至约10，搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3e，3g，收率：57.7％)。
MS m/z(ESI):357[M+H]+
第四步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3e，1g,2.81mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(168.8mg,4.22mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.44g,5.62mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3f，300mg，收率：18.8％)。
第五步：(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物3s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物3f，300mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)。加入甲酰肼(156.8mg,2.61mmol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物3s)。
MS m/z(ESI):381[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.52-7.46(m,5H),7.41-7.37(m,2H),4.27(m,1H),3.68(s,3H),2.92-2.88(m,4H).
实施例4：(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物4s)
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物4b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物4a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物4s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物4b)溶于二氧六环中，然后加入乙酰肼(736mg,9.96mmol)。在室温下反应2小时后，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物4s，200mg，收率：18.2％)。
MS m/z(ESI):440[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58-8.54(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.76-2.50(m,7H).
实施例5：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物5s)
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物5b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g,0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(15.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h,将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，搅拌过夜。过滤，浓缩得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物5e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物5c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丙基乙醇(609mg,9.96mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物5e，400mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):485[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物5s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物5e，400mg,0.82mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(615.6mg,1.64mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物5s，50mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):465[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),6.76(s,1H),4.05-4.08(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49(m,4H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.55-0.53(m,1H)。
实施例6：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物6s)
第一步：1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇(化合物6b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(12.62g，0.127moL)、100mL二氯甲烷和碘化锌10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加氘代乙醛(化合物6a，5.0g，0.106moL)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于200mL THF，在冰浴下分批加入LAH(4.85g,0.127mol)，在室温下反应3h，在冰浴下分批加入十水硫酸钠(10g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇(化合物6b，1.9g，收率：22.6％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物6e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物6c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇(化合物6b，609mg,9.96mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物6e，784mg，收率：68.2％)。
MS m/z(ESI):463[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物6s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2,3,3,3-四氘代丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物6e，684mg,1.48mmol)溶于CH3CN(5mL)，加入PDC(1.13g,2.96mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物6s，25mg，收率：3.8％)。
MS m/z(ESI):442[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(d,J＝4Hz,1H),8.10-8.08(d,J＝4Hz,1H),7.96-7.94(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.51-7.78(m,1H),6.81(s,1H),4.07-4.04(m,1H),3.61(s,3H),2.70-2.50(m,4H).
实施例7：3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7)
第一步：7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物7b)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(化合物7a，5.0g,17.3mmol)溶于四氢呋喃(150mL)。加入五硫化二磷(5.77g,6.55mmol)，将混合物加热到78℃，反应2小时。过滤，洗涤3次，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩，经柱色谱法纯化得到目标产物7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物7b，4.2g，收率：79％)。
MS m/z(ESI):305[M+H]+
第二步：8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物7c)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物7b，400mg,1.31mmol)溶于二氧六环(15mL)。加入甲酰肼(393mg,6.55mmol)和乙酸汞(513mg,1.97mmol)，将混合物加热到100℃，反应5h。冷却后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗5次，干燥并浓缩，得到目标产物8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物7c，280mg，收率：68.5％)。
MS m/z(ESI):313[M+H]+
第三步：3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7)的制备
将8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物7c，187mg,0.60mmol)和丙烯酸甲酯(771mg,9mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-15℃，分批加入叔丁醇钾(134mg,1.2mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7，25mg，收率：10.5％)。
MS m/z(ESI):399[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.22(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.36-7.36(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.33(s,1H),3.61(s,3H),2.76-2.50(m,4H)。
实施例8：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物8s)
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物8b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物8a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物8s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物8b)溶于二氧六环中，然后加入环丙甲酰肼(996mg,9.96mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物8s，100mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):446[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.6,1H),7.99-7.94(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.62(s,3H),2.75-2.54(m,4H),1.26-1.22(m,1H),1.18-1.15(m,1H),1.09-1.05(m,1H),1.00-0.96(m,2H)。
实施例9：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物9s)
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物9b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物9a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物9s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物9b)溶于二氧六环中，然后加入甲酰肼(597.6mg,9.96mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物9s，70mg，收率：6.6％)。
MS m/z(ESI):426[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.233(s,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.52-7.49(m,1H),4.42-4.39(m,1H),3.63(s,3H),2.82-2.50(m,4H)。
实施例10：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物10s)
第一步：1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)的制备
将2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(化合物10a，2.5g,28.4mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(5.54g,85.1mmol)、NH4Cl(6.07g,113.6mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到的1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)直接用于下一步。
第二步：1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10b)溶于甲醇中，然后加入10％Pd/C(200mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(化合物10c，1.5g,收率：50％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物10f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物10c，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(630.66mg,6mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物10f，410mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):489[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物10s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物10f，410mg,0.84mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(713mg,1.68mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物10s，100mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):470[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(t,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.92(m,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.14(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),2.75-2.50(m,4H)。
实施例11：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物11s)
第一步：2-氘代乙酰肼碳酸叔丁酯(化合物11b)的制备
将肼基甲酸叔丁酯(化合物11a，1.5g,11.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，然后加入三乙胺(1.73g，17.0mmol)，在冰浴下滴加氘代乙酰氯(0.89mL,12.43mmol)。将混合物搅拌8小时，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗，干燥并浓缩，得到目标产物2-氘代乙酰肼碳酸叔丁酯(化合物11b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c)的制备
将上步所得的2-氘代乙酰肼碳酸叔丁酯(化合物11b)溶于二氧六环的盐酸溶液(20mL)中，在室温下搅拌5小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到固体氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c，1.0g,收率：78％)。
第三步：(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物11e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物11d，804mg,2.0mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)后，搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
第四步：(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物11s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物11e)溶于二氧六环中，然后加入氘代乙酰肼盐酸盐(化合物11c，565mg,5mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物11s，100mg，收率：11.3％)。
MS m/z(ESI):443[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.78-2.50(m,4H)。
实施例12：3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12)
第一步：8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物12b)的制备
将7-氯-5-(2-氟苯基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-硫酮(化合物12a，400mg,1.31mmol，合成参见实施例7，第一步)溶于二氧六环(15mL)，加入环丙甲酰肼(394mg,3.93mmol)和乙酸汞(513mg,1.97mmol)。将混合物加热到100℃，反应5小时。冷却，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗5次，干燥并浓缩，得到目标产物8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物12b，280mg，收率：68.5％).
MS m/z(ESI):353[M+H]+
第二步：3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12)的制备
将化合物8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物12b，150mg,0.43mmol)和丙烯酸甲酯(366mg,4.3mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-15℃，分批加入叔丁醇钾(95mg,0.86mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，经反相HPLC纯化得到目标产物3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12，31mg，收率：16.6％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8，6.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例13：(S)-3-(8-溴-1-乙烯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物13s)
第一步：1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)的制备
将2-(乙烯基)环氧乙烷(化合物13a，1g,14.3mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(2.8g,42.8mmol)、NH4Cl(3.05g,57.2mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到目标产物1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13b)溶于THF中，然后加入Ph3P(7.5g,28.6mmol)和H2O(4mL)，在室温下搅拌18小时。过滤并浓缩，将残余物用***溶解，将不溶物滤除，将***层浓缩，得到目标产物1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c，200mg,收率：17％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁-3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物13f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物13d，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-丁-3-烯基-2-醇(化合物13c，200mg,2.3mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁-3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物13f，200mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):471[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-(乙烯基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物13s)的制备
将化合物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-丁-3-烯基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物13f，200mg,0.43mmol)溶于丁酮(10mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(234mg,0.55mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(乙烯基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物13s，20mg，收率：10％)。
MS m/z(ESI):451[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.49-7.47(m,1H),6.62-6.55(m,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),4.15-4.14(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.62(m,4H)。
实施例14：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物14s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物14b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物14a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物14s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物14b)溶于二氧六环中，然后加入环丙甲酰肼(996mg,9.96mmol)，升温到100℃，并搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物14s，102mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):422[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.55-7.50(m,2H),4.31-4.28(m,1H),3.62(s,3H),2.76-2.50(m,4H),2.08-2.04(m,1H),1.19-0.96(m,4H)。
实施例15：(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物15s)
第一步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物15c)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物15a，1g,2.5mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149mg,3.75mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,5mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-丁-2-醇(0.88g,10mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物15c，500mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):473[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物15s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物15c，500mg,1.06mmol)溶于丁酮(15mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(672mg,1.59mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物15s，100mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.95-7.94(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.50-7.49(m,1H),6.83(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.60(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.71-2.42(m,5H),1.10-1.05(t,3H)。
实施例16：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物16s)
第一步：(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物16b)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物16a，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步。
第二步：(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物16s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-溴-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物16b)溶于二氧六环中，然后加入甲氧基乙酰肼(1.3g,12.45mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物16s，100mg，收率：6.1％)。
MS m/z(ESI):469[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),4.76(d,J＝13.2Hz,1H),4.53(d,J＝12.4Hz,1H),4.34-4.33(m,1H),3.62(s,3H),3.26(s,3H),2.72-2.66(m,4H)。
实施例17：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7s)
第一步：(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c)的制备
将2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮(化合物17a，20g,0.083mol)和化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯(化合物17b，23g,0.088mol)溶于DCM(300mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(18.2g,0.088mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c，50g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d)的制备
将(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17c，50g)溶于DCM(200mL)。加入TFA(100mL)，将化合物加热到40℃，搅拌2小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d，40g)，将其直接用于下一步反应。
第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17e)的制备
将(S)-4-氨基-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物17d，40g)溶于MeOH(500mL)。加入NaHCO3调节pH至约10，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17e，22g，收率：73％)。
MS m/z(ESI):374[M+H]+
第四步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17e，6g,0.016mol)溶于干燥THF(100mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(963mg,0.024mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(8.21g,0.032mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17f，12g)，将其直接用于下一步反应。
第五步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物17f，12.0g)溶于1,4-二氧六环(150mL)，加入甲酰肼(2.89g,0.048mol)。加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7s，3.0g，收率37.5％)。
MS m/z(ESI):399[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.29(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.34(m,1H),3.61(s,3H),2.77-2.56(m,4H)。
实施例18：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物18b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物18a，6g,0.016mol)溶于干燥THF(100mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(963mg,0.024mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(8.21g,0.032mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物18b，12g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物18b，13.0g)溶于1,4-二氧六环(150mL)。加入环丙甲酰肼(4.81g,0.048mol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12s，2.8g，收率30％)。
MS m/z(ESI):439[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例19：(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物17s)
第一步：1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)的制备
将1,2-环氧基-3-甲基丁烷(化合物19a，2.0g,0.023mol)溶于DMF中，然后加入NaN3(4.53g,0.069mol)、NH4Cl(4.97g,0.092mol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，搅拌3小时，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到目标产物1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19b)溶于甲醇中，然后加入10％Pd/C(500mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19c，618mg,收率：26％)。
第三步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物19f)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物19d，804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲基-丁-2-醇(化合物19c，618mg,6mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物19f，500mg，收率：51％)。
MS m/z(ESI):487[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物17s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物19f，500mg,1.03mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(654mg,1.54mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物17s，88mg，收率：18％)。
MS m/z(ESI):467[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57-8.55(m,1H),8.07(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),7.61(d,J＝6Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),6.82(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.61(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.71-2.53(m,4H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例20：(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物18s)
第一步：2-氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a)的制备
将2-氨基-5-氯苯甲酸(10g,58.1mmol)、二甲羟胺盐酸盐(10g,103mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14g,71.5mmol)和1-羟基苯并***(9.2g,68mmol)溶于DMF(150mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(23.6g,183mmol)，将混合物在室温下搅拌7小时，TLC显示反应结束。将反应液用1N氢氧化钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物2-氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a，7.2g，收率：72％)。
第二步：(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b)的制备
将2-氨基-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20a，5g,23.3mmol)和2-溴吡啶(3.7g,23.3mmol)溶于THF(50mL)。将混合物冷却到-78℃，加入正丁基锂(23mL,58.3mmol)，并搅拌2小时。TLC显示反应结束。向反应液中加入1N盐酸溶液以终止反应，将水相调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和食盐水洗1次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b，4g，收率：80％)。
第三步：(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物20c)的制备
将(2-氨基-5-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(化合物20b，4g,17.2mmol)和N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯(6.7g,25.8mmol)溶于DCM(50mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(7.1g,34.4mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物20c，5.5g，收率：67.3％)。
第四步：(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d)的制备
将(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物20c，5.5g,11.6mmol)溶于DCM(70mL)。加入TFA(70mL)。将反应物加热到40℃，搅拌2小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d，6g)，将其直接用于下一步反应。
第五步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20e)的制备
将(S)-5-((4-氯-2-烟酰苯基)氨基)-4-氨基-5-氧代戊酸甲酯(化合物20d，6g)溶于MeOH(250mL)。加入NaHCO3调节pH至约8，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20e，2.4g，收率：57.7％)。
MS m/z(ESI):358[M+H]+
第六步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20e，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.4 g,5.58 mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20f，300 mg，收率：20％)。
第七步：(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物18s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物20f，300 mg)溶于1,4-二氧六环(2 mL)。加入甲酰肼(159 mg,2.65 mmol)，加热到100℃，并搅拌14小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物18s，60 mg，收率31％)。
MS m/z(ESI):382[M+H]+
1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.52-8.50(m,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.52-7.49(m,2H),4.42-4.39(m,1H),3.63(s,3H),2.79-2.58(m,4H).
实施例21：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物19s)
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物21b)的制备
向500 mL三口瓶中加入TMSCN(25.8 g，0.26 moL)、300 mL二氯甲烷和碘化锌10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(化合物21a，15.2 g，0.217 mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3 h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300 mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88 g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物21b，6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物21e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物21c，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物21b，1.13g,11.2mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物21e，409mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):441[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物19s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丙基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物21e，409mg,0.93mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(699.7mg,1.86mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物19s，51mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):421[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.54(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.51-7.48(m,1H),6.76(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.61(s,3H),2.72-2.50(m,4H),1.84-1.80(m,1H),1.02-0.99(m,1H),0.82-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,2H),0.55-0.52(m,1H)。
实施例22：(S)-3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物20s)
第一步：2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g，0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丁基甲醛(化合物22a，18.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h，并将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b，7.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2-环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物22e)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物22c，1g,2.49mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(149.2mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.27g,4.98mmol)，搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物22b，1.15g,9.96mmol)，搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2-环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物22e，414mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):499[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物20s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基-2-环丁基乙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物22e，414mg,0.83mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(624mg,1.66mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物20s，52mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):479[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.59(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.96(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.61-3.54(m,4H),2.72-2.48(m,5H),2.20-1.78(m,5H)。
实施例23：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-丁酸甲酯(化合物21)
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(化合物23a，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13mL,4.25mmol)，搅拌30分钟后，加入巴豆酸甲酯(170.2mg,1.7mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化，得到目标产物3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-丁酸甲酯(化合物21，30mg，收率：7.8％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.95-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.49(m,1H),6.68(s,1H),3.88-3.86(m,1H),3.58(s,3H),3.05-2.91(m,3H),2.25(s,3H),1.25(s,3H)。
实施例24：3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22)
将化合物8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(化合物24a，300mg,0.85mmol)溶于干燥THF(2mL)。将混合物冷却到-65℃，滴加LDA(2.13mL,4.25mmol)，搅拌30分钟后，加入甲基丙烯酸甲酯(170.2mg,1.7mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22，25mg，收率：6.5％)。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.95-7.87(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.49(m,1H),6.68(s,1H),3.88-3.86(m,1H),3.58(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2.75-2.72(m,1H),2.25(s,3H),1.51(s,3H)。
实施例25：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物23s)
第一步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)的制备
将2-(DL-氨基)丙醇(化合物25a,4.0g,0.053mol)溶于MeOH中，然后加入Boc2O(12.84g,0.059mol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩，将残余物用DCM稀释，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)直接用于下一步反应。
第二步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物25c)的制备
将上步所得的2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物25b)溶于DCM中，然后加入戴斯-马丁氧化剂(22.9g)，在室温下搅拌24小时。过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物25c，3g，收率：33％)。
第三步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛((化合物25c,0.5g,2.89mmol)溶于干燥的THF中。将混合物冷却到-78℃，然后滴加入环丙基溴化镁(7.28mL,7.28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。将水相用乙酸乙酯萃取2次，将有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d，0.1g，收率：16％)。
第四步：1-环丙基-2-(DL-氨基)丙醇(化合物25e)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物25d,0.5g,2.33mmol)溶于DCM中。加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，将残余物直接用于下一步反应。
第五步：3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物25h)的制备
将(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物25f,804mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时，直至LCMS显示反应结束。加入(1-环丙基)DL-氨基丙醇(690mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物25h,500mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):499[M+H]+
第六步：(S)-3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物23s)的制备
将3-((3S)-7-溴-2-(1-甲基-(2-羟基-2-环丙基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物25h,500mg,1.00mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(634mg,1.5mmol)，升温到43℃，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(环丙基)-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物23s，205mg，收率42.8％))。
MS m/z(ESI):479[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49(m,4H),2.25(s,3H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.55-0.53(m,1H)。
实施例26：(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物24s)
将(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26a，1.0g,2.0mmol)溶于二氯甲烷中，然后降温到-78℃。滴加BBr3(1.9mL,20mmol)，升温到0℃，并搅拌3h。然后在冰浴用碳酸氢钠调节pH至约8，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物24s，100mg，收率：10％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.53(m,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.61(d,J＝2.4H,1H),7.51-7.47(m,1H),7.01(s,1H),5.44-5.42(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.61(s,3H),2.73-2.49(m,4H)。
实施例27：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物25s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物27b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物27a，748mg,0.002mol)溶于干燥THF(15mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,0.003mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,0.004mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，得到粗品(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物27b，1.4g)，将其直接用于下一步反应。
第二步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物25s)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(2-氟苯基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物27b，1.4g)溶于1,4-二氧六环(15mL)。加入甲氧基乙酸肼(624mg,0.006mol)，加热到100℃，并搅拌48小时。LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-甲氧基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物25s，115mg，收率：14％)。
MS m/z(ESI):443[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01-7.99(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.75-2.50(m,4H)。
实施例28：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26s)
第一步：3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物28c)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物28a，748mg,2mol)溶于干燥THF(15mL)，将混合物冷却到0℃。加入NaH(120mg,3mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，将所得粗品(1.4g)直接用于下一步反应。加入1-氨基-3-甲氧基丙基-2-醇(630.66mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物28c，250mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI):462[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26s)的制备
将3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)胺)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物28c，250mg,0.54mmol)溶于丁酮(10mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(573mg,1.35mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-甲氧基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26s，22mg，收率：9％)。
MS m/z(ESI):442[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97-7.95(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.16(m,2H),4.63-4.60(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.71-2.50(m,4H)。
实施例29：(S)-3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物27s)
第一步：2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物29b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g，0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10mg。在搅拌下降温到0℃后，开始滴加环丁基甲醛(化合物29a,18.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h。将将反应液浓缩至干，然后将粗品溶于300mL THF。在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，并搅拌过夜。过滤并浓缩，得到目标产物2-氨基-1-环丁基乙醇(化合物29b,7.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物29e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物29c,1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,3.73mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。加入2-氨基-1-环丁基乙醇(1.29g,11.2mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物29e,423mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物27s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-2-环丁基)乙基氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物29e,423mg,0.93mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(699.7mg,1.86mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物27s,53mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):435[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.54(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.52-7.47(m,3H),6.96(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.61-3.55(m,4H),2.72-2.50(m,6H),2.20-2.16(m,1H),2.03-1.78(m,4H)。
实施例30：(S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物28s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物30b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物30a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物28s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物30b)溶于二氧六环中，然后加入丙酰肼(737mg,8.37mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物28s，110mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.53-7.49(m,2H),4.31-4.28(m,1H),3.63(s,3H),2.79-2.50(m,6H),1.22-1.18(m,3H)。
实施例31：(S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物29s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物31b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物31a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物29s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物31b)溶于二氧六环中，然后加入异丁酰肼(854mg,8.37mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物29s，114mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):468[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.54(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53-7.49(m,2H),4.30-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.78-2.50(m,4H),1.47-1.45(m,3H),0.91-0.89(m,3H)。
实施例32：(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸乙酯(化合物30s)
第一步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸乙酯(化合物32c)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸乙酯(合成方法参照实施例20中化合物20e的合成，除了用N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-乙酯替代N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯外)(化合物32a，1g,2.69mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(162mg,4.04mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.37g,5.38mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-2-丙醇(810mg,10.8mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸乙酯(化合物32c，384mg，收率：33.3％)。
MS m/z(ESI):429[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸乙酯(化合物30s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸乙酯(化合物32c，384mg,0.90mmol)溶于CH3CN(5mL)。加入PDC(676.8mg,1.80mmol)和少量的硅胶，升温到38℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸乙酯(化合物30s，48mg，收率：13.1％)。
MS m/z(ESI):409[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.53(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.51-7.48(m,2H),6.82(s,1H),4.08-4.04(m,1H),3.97-4.01(m,2H),3.61(s,3H),2.72-2.50(m,4H),1.03-1.07(m,3H)。
实施例33：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物31s)
第一步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)的制备
将2-(DL-氨基)丙醇(化合物33a，4.0g,0.053mol)溶于MeOH中，然后加入Boc2O(12.84g,0.059mol，将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩，将残余物用DCM稀释，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)，将其直接用于下一步反应。
第二步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c)的制备
将上步所得的2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醇(化合物33b)溶于DCM中，然后加入戴斯-马丁氧化剂(22.9g)，在室温下搅拌24小时。过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c,3g,收率：33％)。
第三步：2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)丙醛(化合物33c,0.5g,2.89mmol)溶于干燥的THF中。将混合物冷却到-78℃，然后滴加入环丙基溴化镁(7.28mL,7.28mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后用饱和氯化铵溶液使反应终止。将水相用乙酸乙酯萃取2次，将有机相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱得到目标产物2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d,0.1g,收率：16％)。
第四步：1-环丙基-2-DL-氨基丙醇(化合物33e)的制备
将2-(N-叔丁氧羰基-DL-氨基)-1-环丙基丙醇(化合物33d,0.5g,2.33mmol)溶于DCM中，加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，将残余物直接用于下一步反应。
第五步：3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物33h)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)甲酸甲酯(化合物33f,716mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时，直至LCMS显示反应结束。加入1-环丙基-2-DL-氨基丙醇(690mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物33h，455mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第六步：(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物31s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((1-环丙基-1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物33h,455mg,1.00mmol)溶于丁酮(15mL)。加入戴斯-马丁氧化剂(634mg,1.5mmol)，升温到43℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物31s,50mg,收率11.5％))。
MS m/z(ESI):435[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝4Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.61(s,1H),7.51-7.48(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.61(s,3H),2.71-2.49(m,4H),2.25(s,3H),1.02-1.00(m,1H),0.81-0.78(m,1H),0.72-0.69(m,1H),0.55-0.53(m,1H)。
实施例34：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物32s)
第一步：(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物34b)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物34a，1g,2.79mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(167mg,4.19mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.42g,5.58mmol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩。所得产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):576[M+H]+
第二步：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物32s)的制备
将上步所得的(S)-3-(7-氯-2-((二***啉磷酰基)氧基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物34b)溶于二氧六环中，然后加入甲氧基乙酰肼(870g,8.37mmol)，升温到100℃，并搅拌20小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物32s，103mg，收率：8.7％)。
MS m/z(ESI):426[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55-8.53(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.97-7.87(m,3H),7.55-7.49(m,2H),4.79-4.76(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.63(s,3H),3.27(s,3H),2.80-2.57(m,4H)。
实施例35：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物33s)
第一步：1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)的制备
将2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(化合物35a,2.5g,28.4mmol)溶于DMF中，然后加入NaN3(5.54g,85.1mmol)、NH4Cl(6.07g,113.6mmol)和H2O(0.8mL)。将混合物加热到80℃，并搅拌3小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，得到1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)直接用于下一步反应。
第二步：1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c)的制备
将上步所得的1-叠氮基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35b)溶于甲醇中，然后加入10％Pd/C(200mg)，通入氢气，并在室温下搅拌5小时。过滤并浓缩，得到目标产物1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c,1.5g,收率：50％)。
第三步：3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物35f)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物35d,716mg,2mmol)溶于干燥THF(10mL)。将混合物冷却到0℃，加入NaH(120mg,3mmol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mmol)，搅拌3小时，直至LCMS显示反应结束。加入1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(化合物35c,630.66mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物35f,374mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):445[M+H]+
第四步：(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物33s)的制备
将3-((3S)-7-氯-2-((2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物35f,374mg,0.84mmol)溶于丁酮(15mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(713mg,1.68mmol)，升温到78℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-yl)丙酸甲酯(化合物33s,89mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):425[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54-8.52(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.14(s,1H),4.53-4.50(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.61(s,3H),3.25(s,3H),2.75-2.54(m,4H)。
实施例36：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物34s)
第一步：2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物36b)的制备
向500mL三口瓶中加入TMSCN(25.8g,0.26moL)、300mL二氯甲烷和碘化锌10mg，在搅拌下降温到0℃，然后开始滴加环丙基甲醛(化合物36a,15.2g，0.217mol)。滴加完毕后，在室温下搅拌3h,将反应液浓缩至干。然后将粗品溶于300mL THF，在冰浴下分批加入LAH(9.88g,0.26mol)，在室温下反应3h。在冰浴下分批加入十水硫酸钠(30g)，搅拌过夜。过滤，浓缩得到目标产物2-氨基-1-环丙基乙醇(化合物36b,6.5g，收率：30％)。
第二步：3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物36e)的制备
将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物36c,748mg,2mol)溶于干燥THF(15mL)，将混合物冷却到0℃。加入NaH(120mg,3mol)，并搅拌30分钟。然后加入氯磷酸吗啉酯(1.024g,4mol)，搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩，将所得粗品(1.4g)直接用于下一步反应。加入1-氨基-3-环丙基-2-乙醇(化合物36b,630.66mg,6mmol)，并搅拌过夜。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物36e,600mg，收率：70％)。
MS m/z(ESI):458[M+H]+
第三步：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物34s)的制备
将3-((3S)-7-氯-5-(2-氟苯基)-2-((2-环丙基-2-羟基乙基)氨基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(化合物36e,600mg,1.31mmol)溶于乙腈(20mL)。加入重铬酸吡啶(1111mg,2.62mmol)，升温到40℃，并搅拌1小时，直至LCMS显示反应结束。过滤并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物34s,100mg，收率：17％)。
MS m/z(ESI):438[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.25-7.20(m,1H),6.82(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.61(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,1H),1.17-1.14(m,1H),1.03-0.90(m,3H)。
实施例37：(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物35s)
第一步:(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37b)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37a，1.0g,2.0mmol)溶于二氯甲烷中，然后降温到-78℃。滴加BBr3(1.9mL,20mmol)，升温到0℃，并搅拌3h。然后在冰浴用碳酸氢钠调节pH至约8，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，将残余物经制备薄层硅胶板纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37b，100mg，收率：10％)。
MS m/z(ESI):455[M+H]+
第二步:(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37c)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37b，80mg,0.18mmol)溶于二氧六环中，加入二氧化锰(156mg,1.8mmol)，升温到80℃，并搅拌3h。加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37c，78mg，收率：99％)，将其直接用于下一步。
MS m/z(ESI):453[M+H]+
第三步:(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物35s)的制备
将(S)-3-(8-溴-1-甲酰基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37c，78mg,0.17mmol)溶于1.2-二氯乙烷中，加入DAST(139mg,0.85mmol)，升温到65℃，并搅拌过夜。加碳酸氢钠调节至pH>7，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗3次，干燥并浓缩后，制备HPLC纯化得到目标产物(S)-3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物35s，20mg，收率：24.4％)。
MS m/z(ESI):475[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56-8.55(m,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.38-7.24(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.62(s,3H),2.73-2.51(m,4H)。
下表中的化合物均按照上述实施例中的相应方法合成：
药理活性实验
***实验中，潜伏期一般是指从给药开始到受试对象意识消失之间的时间。潜伏期短越好，表示用药后很快能起到作用。
麻醉的持续期一般是指受试对象从意识消失到意识恢复的持续时间。不同的动物模型或动物种属药物的持续期会有所不同。麻醉持续期过长，可能会对心血管和呼吸***产生不良抑制反应，例如给病人神经***造成的副作用，包括嗜睡、头晕；同时，麻醉持续期过短可能会影响麻醉效果，造成术中麻醉剂剂量增加等问题。
实验例1.药物诱导小鼠翻正反射消失的试验
将昆明小鼠(雄性，18～25g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期和持续期。实验结果见下表1和2。
表1.对小鼠翻正反射影响的潜伏期结果
化合物(剂量) 潜伏期(min)
瑞马***(对照)(60mg/kg) 0.28
实施例2(60mg/kg) 0.13
实施例6(60mg/kg) 0.17
实施例15(60mg/kg) 0.24
实施例18(60mg/kg) 0.19
实施例29(60mg/kg) 0.21
实施例30(60mg/kg) 0.20
实施例31(60mg/kg) 0.16
从上表1可以看出，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物起效时间短、起效快、具有非常优良的作用起效时间。
表2.对小鼠翻正反射影响的持续期结果
化合物(剂量) 持续期(min)
实施例3(60mg/kg) 11.76
实施例4(60mg/kg) 19.14
实施例9(60mg/kg) 12.88
实施例10(60mg/kg) 17.27
实施例11(60mg/kg) 12.82
实施例17(60mg/kg) 18.51
实施例29(60mg/kg) 19.09
实施例30(60mg/kg) 17.74
实施例31(60mg/kg) 17.82
上表2的数据显示，在小鼠实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，由此表明本发明的化合物具有优异的麻醉持续时间，这种特效对于麻醉剂的临床应用而言是非常关键的。
实验例2.药物诱导大鼠翻正反射消失的试验
将SD大鼠(雄性，180～250g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录大鼠翻正反射消失的潜伏期、持续期。实验结果见下表3和4。
表3.对大鼠翻正反射影响的潜伏期结果
化合物(剂量) 潜伏期(min)
瑞马***(对照)(25mg/kg) 0.23
实施例2(25mg/kg) 0.14
从上表3可以看出，在大鼠实验中，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物具有更好的作用起效时间。
表4.对大鼠翻正反射影响的持续期结果
化合物(剂量) 持续期(min)
实施例2(25mg/kg) 6.97
实施例3(25mg/kg) 13.52
实施例5(25mg/kg) 7.99
实施例6(25mg/kg) 7.14
实施例9(25mg/kg) 6.30
实施例10(25mg/kg) 7.58
实施例15(25mg/kg) 10.10
实施例17(25mg/kg) 12.18
实施例18(25mg/kg) 10.66
实施例30(25mg/kg) 8.08
实施例31(25mg/kg) 7.55
上表4的数据显示，在大鼠实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒持续期，由此表明本发明的化合物具有优异的麻醉周期。
实验例3.猴***效研究
将恒河猴(雄性，5～6kg)随机分组，经静脉推注单次给药后，记录麻醉的潜伏期和持续期。实验结果见下表5-7。
表5.对恒河猴***效研究的潜伏期结果
从上表5可以看出，在恒河猴实验中，本发明的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物具有更好的作用起效时间。而且，实施例18的化合物在非常低的剂量下仍然能够起效，表明本发明的化合物具有更好的安全性和起效特性。
表6.对恒河猴***效研究的潜伏期结果
化合物(剂量) 潜伏期(min)
实施例2(8mg/kg) 4.60
实施例4(8mg/kg) 2.89
实施例5(8mg/kg) 3.54
实施例10(8mg/kg) 4.08
实施例18(8mg/kg) 3.06
从上表6可以看出，本发明的化合物在8mg/kg的给药剂量下也显示出较短的潜伏期，表明本发明的化合物在能够快速起效的同时在高剂量下安全性良好。
表7.对恒河猴***效研究的持续期结果
上表7显示，在恒河猴实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，由此表明本发明的化合物具有优异的麻醉周期。
实验例4.绵羊***效实验
将绵羊(雄性，35～40kg)随机分组，经前肢头静脉推注单次给药后，记录麻醉的潜伏期和持续期。实验结果见下表8。
表8.对绵羊***效研究的潜伏期结果
化合物(剂量) 潜伏期(min)
瑞马***(对照)(1mg/kg) 2.71
实施例18(1mg/kg) 1.95
从上表8可以看出，在绵羊实验中，本发明实施例18的化合物具有比对照更短的潜伏期，表明本发明的化合物更快更好的作用起效时间。
另外，在绵羊实验中，本发明的化合物具有非常适宜的麻醉和苏醒的持续期，例如，实施例18的化合物在0.5mg/kg剂量下具有24.69min的持续期，该化合物在1mg/kg剂量下具有35.70min的持续期，而实施例15的化合物在2mg/kg的剂量下具有16.61min的持续期，由此表明本发明的化合物具有优异的麻醉周期。尤其值得注意的是，实施例18的化合物在非常安全的低剂量下仍然具有突出的麻醉持续期。
实验例5.全细胞膜片钳检测药物对细胞GABA激活电流的影响
将待测化合物按不同浓度溶解于外液(NaCl 140mM、KCl 4.7mM、HEPES 10mM、CaCl2 2mM、葡萄糖11mM、MgCl2 1mM，pH 7.4)中。将HEK 293T细胞接种于盖玻片上，于DMEM培养基中于37℃和5％CO2条件下培养24h。
GABA Cl-电流采用HEKA EPC 10USB膜片钳放大器进行全细胞记录。1μM GABA用于激发Cl-电流，膜电位钳制在-60mV。将待测化合物与1μM GABA同时处理细胞，记录对同一细胞Cl-电流的诱导效果及Emax。
表9.对细胞GABA激活电流的影响
对1μM GABA电流最大增强百分比Emax及其对应的浓度(μM)：正常人为100％。百分比越大，对应浓度越低，则麻醉深度越强。
表10.对细胞GABA激活电流的影响
1μM GABA所诱导电流的正向增强EC50(μM)：达到一定麻醉深度所需药品的浓度，其值越低越好。
上表9和10显示，本发明的化合物具有合适的麻醉深度，表明本发明的化合物具有优异的麻醉作用。
制剂例.冻干粉针剂
制剂例1
将实施例15的化合物5g和甘露醇50g加入瓶中，加入注射用水至1L，并调节溶液pH值至3.5。分装为1000瓶，经常规冻干法制成冻干粉针剂。
制剂例2
将实施例18的化合物10g和甘氨酸100g加入瓶中，加入注射用水至1L，并调节溶液pH值至3.5。分装为1000瓶，经常规冻干法制成冻干粉针剂。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (13)

1.式I的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药：
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、R6R7N-、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R1为C1-6烷基，更优选地，R1为甲基或乙基；
R2选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-、R8S(O)2-、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的6-14元芳基和5-14元杂芳基，更优选地，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的吡啶基和苯基，更优选地，R2选自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氟取代的吡啶基和苯基，最优选地，R2选自2-吡啶基、2-氟苯基和苯基；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素的取代基取代，优选地，R3为卤素，更优选地，R3选自氯和溴；
K、J各自独立地选自N和CR4，优选地，K、J不同时为CR4；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R4每次出现时独立地选自氢和任选地被R6R7N-取代的C1-6烷基，更优选地，R4每次出现时独立地选自氢、甲基、N,N-二甲基氨基甲基和N,N-二乙基氨基甲基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、R8C(O)-、R8S-、R8S(O)-和R8S(O)2-各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基和3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基或3-10元杂环基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-和C1-6烷氧基的取代基取代，更优选地，R5独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、环丁基、氧杂环丁基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基、氘代甲基、乙烯基、乙炔基和甲氧基；
R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，优选地，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基，更优选地，R6、R7每次出现时各自独立地选自氢、甲基和乙基；
R8每次出现时独立地选自羟基、R6R7N-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；
X、Y各自独立地选自-(R9R10)C-，且X与Y之间为单键、双键或叁键，优选为单键或双键；
R9、R10之一或二者不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、R6R7N-、氰基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和C1-6烷基，更优选地，R9、R10之一不存在，或者每次出现时各自独立地选自氢和甲基；
m、n各自独立地选自0、1和2，且m+n≥1；并且
W选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，W为氢；
其中上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚，优选氕或氘。
2.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中，
K为N；
J为CR4；并且
R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基。
3.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中，
K为N；
J为N；并且
R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中，
K为N；
J为N；
R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，优选为2-氟苯基；并且
R5独立地选自氢、3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自氢、3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地，R5独立地选自氢、环丙基和甲氧基甲基。
5.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中，
K为CR4；
J为N；
R2为任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)卤素取代的苯基，优选为2-氟苯基；并且
R5独立地选自3-10元环烷基和C1-6烷基，其中所述3-10元环烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，并且所述C1-6烷基被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自卤素、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5独立地选自3-10元环烷基和被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选地，R5独立地选自环丙基和甲氧基甲基。
6.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中，
K为CR4；
J为N；并且
R2为苯基或吡啶基，优选为苯基或2-吡啶基；
其中所述化合物不为：
(S)-3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-溴-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯、(S)-3-(8-氯-1,2-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯或(S)-3-(8-氯-1-甲基-2-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯。
7.化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙烯酸甲酯(化合物1)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物2)、
3-(8-氯-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物3)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物4)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物5)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物6)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物7)、
3-(8-溴-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物8)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物9)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物10)、
3-(8-溴-1-氘代甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物11)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物12)、
3-(8-溴-1-乙烯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物13)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物14)、
3-(8-溴-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物15)、
3-(8-溴-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物16)、
3-(8-溴-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物17)、
3-(8-氯-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物18)、
3-(8-氯-1-环丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物19)、
3-(8-溴-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物20)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-丁酸甲酯(化合物21)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物22)、
3-(8-溴-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物23)、
3-(8-溴-1-(羟基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物24)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物25)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物26)、
3-(8-氯-1-环丁基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物27)、
3-(8-氯-1-乙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物28)、
3-(8-氯-1-异丙基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物29)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸乙酯(化合物30)、
3-(8-氯-1-环丙基-2-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物31)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物32)、
3-(8-氯-1-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物33)、
3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-环丙基-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物34)、
3-(8-溴-1-(二氟甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物35)、
3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物36)、
3-(8-溴-1-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物37)、
3-(8-溴-1-乙炔基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物38)、
3-((8-溴-1-甲氧基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物39)、
3-(8-溴-1-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物40)、
3-(8-溴-2-((N,N-二甲基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物41)、
3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物42)、
3-(8-溴-1-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂4-基)丙酸甲酯(化合物43)、
3-(8-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物44)、
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丁酸甲酯(化合物45)、
3-(8-溴-2-((N,N-二乙基氨基)甲基)-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(化合物46)、和
3-(8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物47)，
优选地，所述化合物选自：
8.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-7中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体，优选地，其中所述有效量为约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如2mg、4mg、6mg、8mg、10mg或25mg。
9.药盒，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物。
10.制备权利要求1-7中任一项的化合物的方法，其中
当J为N时，所述方法按照反应路线I进行：
其中R1-R5、n、m、W如权利要求1和3-6中任一项所定义；并且X与Y之间为单键或双键，
所述方法包括以下步骤：
a.优选在诸如DIPEA、N-甲基吗啉或TEA的碱和诸如HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl、T3P的缩合剂的存在下，优选在诸如THF、DMF或DCM的适当的溶剂中，使化合物A与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到酰胺中间体B；
b.优选在诸如THF或***的适当溶剂中，使所述酰胺中间体B与诸如正丁基锂的金属锂试剂和诸如溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶的溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体C；
c.优选在冰浴条件或者在室温下，优选在诸如DIPEA、N-甲基吗啉或TEA的碱和诸如HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T3P的缩合剂的存在下，优选在诸如THF、DMF或DCM的适当的溶剂中，使所述酮中间体C与N保护的手性氨基酸或其衍生物诸如L-谷氨酸-5-甲酯或L-谷氨酸-5-乙酯发生缩合反应，得到中间体D；
d.优选在诸如三氟乙酸或盐酸的酸性条件下，脱除所述中间体D的保护基，得到苯并二氮中间体E；
f.优选在诸如氢化钠或t-BuOK的强碱的存在下，优选在诸如THF或***的适当的溶剂中，使所述苯并二氮中间体E与二吗啉代次膦酰氯反应，得到活性中间体F；
g.使所述活性中间体F与诸如2-氨基-1-环丙基乙醇、1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇、2-氨基-1-环丙基丙-1-醇、2-氨基-2-环丙基乙醇或1-氨基-2,3,3,3-四氘代丙基-2-醇的氨基醇发生取代反应，得到中间体G；和
h.优选在诸如CH3CN、DMF或DCM的适当的溶剂中，使所述中间体G在诸如PCC、PDC、TEMPO或戴斯-马丁氧化剂的氧化剂的存在下氧化或者例如通过斯文氧化反应氧化，从而闭环得到目标产物I；或者
h’.使所述活性中间体F与诸如环丙烷碳酰肼、2-甲基丙酰肼、丙酰肼、2-甲氧基乙酰肼或乙酰肼-D3的酰肼发生取代反应，然后进一步缩合闭环，得到目标产物I；
或者
当K为CR4且J为N时，所述方法按照反应路线II进行：
其中R1-R4、W如权利要求1、5和6中任一项所定义；X与Y之间为单键或双键；m和n各自为1；并且R5为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、R6R7N-、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基的取代基取代，优选地，R5为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基或氘代甲基；
所述方法包括以下步骤：
a.使中间体A’与诸如氯代乙酰氯或溴代乙酰溴的卤素取代的乙酰卤反应，得到中间体B’；
b.优选在过量的氨的醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或醚(例如四氢呋喃或二氧六环)溶液中，优选在加热的条件例如30℃至80℃的温度下，使所述中间体B’发生闭环反应，得到内酰胺中间体C’；
c.优选在加热的条件例如80℃至150℃的温度下，在诸如硫化磷或者劳森试剂的硫代试剂的存在下，使所述内酰胺中间体C’发生硫氧原子的置换反应，得到硫代内酰胺中间体D’；
d.使所述硫代内酰胺中间体D’与诸如丙-2-炔-1-胺、丁-2-炔-1-胺、4-甲氧基丁-2-炔-1-胺、N,N-二甲基戊-2-炔-1,5-二胺或3-环丙基丙-2-炔-1-胺的带氨基的炔发生取代反应，然后优选在诸如Hg(OAc)2或HgSO4的催化剂的存在下反应，进一步闭环得到中间体F’；和
e.优选在诸如氢化钠、LDA或t-BuOK的碱的存在下，优选在诸如THF或2-甲基四氢呋喃的适当的溶剂中，使所述中间体F’与诸如丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃酯或者与诸如丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯的炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I’，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I’；
或者
当K为N且J为CR4时，所述方法按照反应路线III进行：
其中R1-R5、W如权利要求1或2中所定义；X与Y之间为单键或双键；并且m和n各自为1，
所述方法包括以下步骤：
a.使中间体A”与诸如乙基亚基氨酸乙酯、丙基亚氨酸乙酯、乙基2-甲氧基乙酰亚胺或环丙基亚氨酸乙酯的取代的亚氨酸乙酯反应，得到中间体B”；
b.优选在加热的条件例如50℃至150℃的温度下，使所述中间体B”与2-溴丙二醛缩合反应，得到中间体C”；
c.使所述中间体C”的醛通过两步反应转化为中间体D”，其中第一步采用还原胺化将所述中间体C”的醛基转化为氨甲基，然后第二步将所述氨甲基中的氨基用Boc2O保护为氨基甲酸叔丁酯；
d.优选在诸如THF或***的适当的溶剂中，使所述酰胺中间体D”与诸如正丁基锂的金属锂试剂和诸如溴苯、1-溴-2-氟苯或2-溴吡啶的溴代芳基或溴代杂芳基试剂反应，得到酮中间体E”；
e.优选在诸如三氟乙酸或盐酸的酸性条件下脱除所述中间体E”的保护基，并在同一反应条件下发生闭环反应，得到中间体F”；和
f.优选在诸如氢化钠、LDA或t-BuOK的碱的存在下，优选在诸如THF或2-甲基四氢呋喃的适当的溶剂中，使所述中间体F”与诸如丙烯酸甲酯、甲基丁-2-烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的烯烃酯或者与诸如丙炔酸甲酯或甲基丁-2-炔酸甲酯的炔烃酯发生迈克尔加成反应，得到消旋的目标分子I”，然后进行进一步的手性分离得到手性的目标分子I”。
11.权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8的组合物在制备***物中的用途，所述药物优选为用于静脉给药的***物，其优选用于以下临床治疗方案：手术期间的手术前镇静、抗焦虑和遗忘；短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；全身麻醉的诱导和维持；以及ICU镇静。
12.权利要求1-7中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物，其用作***物。
13.麻醉方法，其包括给药，优选静脉内给药有效量的权利要求1-7任一项的化合物或权利要求8的药物组合物。
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