CN106795111A - Nr2b的负别构调节剂n‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑八氢‑环戊二烯并[c]吡咯 - Google Patents

Nr2b的负别构调节剂n‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑八氢‑环戊二烯并[c]吡咯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于治疗神经性疾病的NR2B受体的负别构调节剂N‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑辛二氢环戊二烯并[c]吡咯，其具有式I，其中R1、R2、L1、L2、X、Y和Y’如本文所述。在一个方面，描述了式I化合物及其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1‑C5烷基，所述取代基选自OH、ORIO、NH2、NHRio和N(Rlo)(Rio’)，条件是不多于一个氧或氮连接至任意的碳。

Description

NR2B的负别构调节剂N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氢-环戊二 烯并[C]吡咯
发明领域
本公开涉及选择性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。
发明背景
NMDA受体是人脑中有争议的重要信号传导机制。脑加工一批复杂的信息以便使人发挥作用，储存来自过去的信息并且分析存在环境中的信息，以作出响应并且对未来作出计划。这些难以置信的复杂计算在分子水平上被突触(神经细胞(在人脑中据估计约为60万亿个)之间沟通的结点)强度的持续调整所介导。
谷氨酸盐是大脑中的主要兴奋性神经递质，其以这些突触的80％被利用。NMDA受体是使用谷氨酸盐介导突触传递的3种类别之一。NMDA受体在调节突触强度、即调节突触可塑性中起关键作用。因此，NMDA受体是脑功能的分子核心，并且特别是学习和记忆的认知功能的分子核心。这些事实称为使用新药调节NMDA受体功能以便治疗广泛的神经精神性疾病和认知功能障碍的大量治疗应用的基础。
NMDA受体功能的分子基础正在越来越得到充分理解。NMDA受体由4个蛋白质亚单位、2个NR1亚单位和2个NR2亚单位组成。衍生自单一基因的NR1亚单位在大脑中遍在表达并且对于所有NMDA受体是常见的。然而，4种不同的NR2亚单位NR2A-D衍生自不同的基因，所述的基因在不同脑区域中被特定区域内的不同神经元群差别表达。此外，单个神经元可以表达多于一种NR2亚单位，并且被这类神经元表达的单个NMDA受体可以包含2个相同NR2亚单位(例如2个NR2B亚单位)或2个不同亚单位(1个NR2A和1个NR2B亚单位)。因此，选择性调节1个NR2亚单位活性的药物可以在表达2个靶向的亚单位或仅1个靶向的亚单位的受体处照此进行。因此，对于涉及NR1/NR2B受体的疾病的新治疗存在需求。
发明概述
在一个方面，描述了式I化合物：
及其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至任意的碳；或者
L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-C(O)O-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和键；
R10和R10’各自独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基和OC(O)O-烷基，其中M是一价金属阳离子；和任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH和O-C1-C5烷基，条件是不多于一个氧连接至任意的碳；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；
R1是环烷基、芳基或杂芳基，其中的任意一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、CN、卤素、-C1-C6烷基芳基、-O-C1-C6烷基芳基、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R10)(NR10’)和NHCOR10，其中M是一价金属阳离子；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
X选自O、S、-S(O)-和-S(O)2-；
L2是键、-(CH2)n-或-(CHR11)n-；
R11各自独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2是苯基、萘基、杂芳基或二环杂芳基，它们各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、-硝基、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10和CON(R10)(R10’)；并且
n是1、2或3。
本公开还涉及选择性调节包含NR2B亚单位的NMDA受体活性的化合物，所述NMDA受体包括包含两个NR2B亚单位或一个NR2B亚单位与另一个NR2亚单位的受体(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受体)。这类化合物可以降低包含NR2B的NMDA受体的活性。本发明还涉及这类化合物的治疗用途。还描述了包含至少一种所公开的化合物的药物制剂。
本文还描述了在需要的患者中治疗对用所公开的化合物治疗敏感的疾病的方法，通过给患者施用有效量的所公开的化合物来进行。这类疾病包括但不限于神经功能障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和癫痫发作；情绪障碍；抑郁；双相性精神障碍；强迫症；和其它焦虑障碍。
本发明化合物或药物组合物可以用于治疗经历因异常脑发育导致的功能障碍的个体，包括但不限于患有孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X染色体综合征、Rett综合征、Angelman综合征、结节性硬化、唐氏综合征和精神发育迟滞的其它形式的那些。
本发明进一步涉及包含有效量的所公开的化合物和可药用载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或预防疾病或障碍。本发明包括作为可药用前药、水合物、盐、立体异构体或其混合物提供的所公开的化合物。
发明详述
本发明的详细内容在下文的附带描述中举出。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可以用于实施或试验本发明，但是现在描述示例性的方法和材料。本发明其它的特征、目的和优点从本说明书和权利要求书中显而易见。在本说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数形式，上下文中另有明确描述的除外。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。将本说明书中引述的全部专利和出版物的全部内容并入本文作为参考。
定义
冠词“一个(a)”和“一个(an)”在本公开中用于指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。作为实例，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
术语“和/或”在本公开中用于指“和”或“或”，另有指示的除外。
术语“任选取代的”应当被理解为是指给定化学部分(例如烷基)可以(但不必须)与另外的取代基(例如杂原子)键合。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链上的任意点上与卤原子、羟基或任意另外的本文所述的取代基键合。因此，术语“任选取代的”是指给定化学部分具有包含另外的官能团的潜能，但不一定必须具有任意另外的官能团。用于所述基团的任选取代的适合的取代基包括但不限于卤素、氧代、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6链烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6链烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-C(O)NHC1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。
除非另有具体定义，否则术语“芳基”是指具有1-2个芳族环的环状芳香烃基团，包括单环或二环基团，例如苯基、联苯基或萘基。当包含2个芳族环(二环等)时，芳基的芳族环可以在单一点上连接(例如联苯基)或是稠合的(例如萘基)。芳基可以任选在任意连接点上被一个或多个取代基取代，例如1-5个取代基。示例性的取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6链烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6链烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。所述取代基自身可以任选被取代。此外，当包含2个稠合环时，本文定义的芳基可以具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环系包括茚满基、茚基、四氢萘基和四氢苯并轮烯基。
除非另有具体定义，否则“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环芳族基团或者包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，其余环原子为C的多环芳族基团。如本文所定义的杂芳基还指二环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及其衍生物。另外，当包含2个稠合环时，本文定义的芳基可以具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基的示例性的环系包括二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪和二氢苯并烷基。
“C1-C3烷基”是指包含1-3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C5烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C5烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
烷基通常是低级烷基或C1-C6烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文定义的“亚烷基”是指通式-(CH2)n-的基团，其中n是1-6的整数。亚烷基的适合的实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“链烯基”是指包含2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“链烯基”基团在链中包含至少一个双键。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。
“炔基”是指包含2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中包含至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“卤代烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链饱和烃链，其在至少一个碳上被卤素基团取代，所述的卤素基团例如氟、氯、溴、碘。本文定义的卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三溴甲基和1,1,1-三氟乙基。
术语“羟基烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链饱和烃链，其在至少一个碳上被羟基取代。
术语“-烷基芳基”是指与相邻的C1-C6烷基连接的芳基，其中连接位于烷基末端。因此，基团例如苄基、苯基乙基或基(mesitylenyl)构成本发明的烷基芳基的示例性代表。
“环烷基”是指包含3-18个碳原子的单环饱和碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.2]辛烯基。
包含碳和选自氧、氮或硫的杂原子并且其中不存在离域π电子(芳香性)的“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”单环共有环碳或杂原子；杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、唑啉基、唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基。
“螺环”是指具有通过单一原子连接的两个环的二环环系。所述环可以在大小和性质方面不同或者在大小或性质方面相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。
本公开还包括药物组合物，其包含有效量的所公开的化合物和可药用载体。代表性的“可药用盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(resorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
术语“一价金属阳离子”是指带正电荷的原子元素(具有超过电子的质子，因为它们已经失去电子)。金属阳离子的实例包括但不限于周期表的一价金属和准金属。这些金属阳离子包括一价碱金属，例如Li、K、Na、Rb或Cs；一价过渡金属，例如Cu、Au或Ag。
术语“立体异构体”是指化合物组，其具有相同数量和类型的原子并且共有那些原子之间的相同键连接性，但在三维结构方面不同。术语“立体异构体”是指该组化合物的任意成员。
术语“非对映异构体”是指立体异构体组，其不能通过围绕单键旋转形成可重叠的。例如，顺式-和反式-双键、二环环系上的内-和外-取代和包含多个立体中心的具有不同相对构型的化合物被视为非对映异构体。术语“非对映异构体”是指该组化合物的任意成员。在一些提供的实例中，合成路线可以产生单一非对映异构体或非对映异构体混合物。在一些情况中，分离这些非对映异构体，并且在另外的情况中，波状键用于表示构型可变的结构单元。
术语“对映异构体”是指彼此为不能重叠镜像的立体异构体对。术语“对映异构体”是指该对立体异构体的单一成员。术语“外消旋”是指对映异构体对的1:1混合物。
术语“互变异构体”是指一组化合物，其具有相同数量和类型的原子，但在键的连接性方面不同并且彼此平衡。“互变异构体”是该组化合物的单一成员。典型地，单一互变异构体可以被画出，但应当理解，该单一结构是指代表可能存在的所有可能的互变异构体。实例包括烯醇-酮互变异构现象。当画出酮时，应当理解，烯醇和酮形式都是本发明的部分。
“个体”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人的灵长类，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
“有效量”在与化合物结合使用时是有效治疗或预防如本文所述的个体的疾病的量。
本公开中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，并且是指携带或转运药剂从个体的一个器官或身体部分到另一个器官或身体部分中牵涉的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。
关于个体的术语“治疗”是指改善个体的障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分改善所述障碍。
本公开中使用的术语“障碍”是指术语疾病、病症或病患或与之可互换使用，另有指示的除外。
本公开中使用的术语“施用”是指直接将所公开的化合物或所公开化合物的可药用盐或组合物施用于个体，或者将所述化合物或该化合物的可药用盐的前药衍生物或类似物或组合物施用于个体，可以在个体体内形成相当量的活性化合物。
本公开中使用的术语“前药”是指在体内通过代谢方式(例如通过水解)被转化成所公开的化合物的化合物。此外，本文所用的前药是在体内无活性、但在体内典型地在吸收过程中或从胃肠道吸收后被转化成活性化合物的药物。前药在体内被转化成活性化合物可以通过化学或生物学方式(即应用酶)进行。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
及其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1、R2、L1、L2、X、Y和Y’如上所述。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其各自被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、卤素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在另一个实施方案中，其中R1是被一个取代基取代的芳基，所述取代基选自OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在式I化合物的另一个实施方案中，Y和Y’是氢。
在式I化合物的另一个实施方案中，Y和Y’是卤素。在式I化合物的另外的实施方案中，Y和Y’是氟。
在所述化合物的另一个实施方案中，L2是键。
在式I化合物的另一个实施方案中，n是1。
在式I化合物的另一个实施方案中，n是2。
在式I化合物的另一个实施方案中，R2是任选被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代的苯基。
在另一个实施方案中，R2是被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I化合物的另一个实施方案中，L1是被一个或多个取代基取代的支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至L1的任意的碳。
在式I化合物的另一个实施方案中，L1是被一个或多个取代基取代的直链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至L1的任意的碳。
本发明的另外的实施方案涉及式I化合物，其中L1是被OH取代的直链或支链C1-C5烷基。
在式I化合物的一些实施方案中，L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
在式I化合物的另外的实施方案中，L2是未取代的直链或支链C1-C5烷基。
在式I化合物的一些实施方案中，L2是-CH2-。
在另外的实施方案中，本发明描述了式I化合物，其中X是O。
在式I化合物的一些实施方案中，X是S。
在另外的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是芳基或杂芳基，它们均任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH和卤素。
在式I化合物的另外的实施方案中，R1是被OH和卤素取代的苯基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R1是被OH和卤素取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，本公开还包括式I化合物，其中任意的氢原子可以被氘原子替代。
在另外的实施方案中，还描述了式I化合物的互变异构体。
式I的另外的实施方案涉及式(Ia)化合物：
其中：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；并且
L2是键或(CH2)n，其中n是1或2。
在另外的实施方案中，本发明化合物具有式(Ib)：
其中：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；并且
L2是(CH2)n，其中n是0、1或2。
在本发明另外的实施方案中，本文所述的化合物具有式(Ic)：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；并且
L2是键或(CH2)n，其中n是1或2。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有式(Id)：
其中：
-------是任选的双键，其使得A环是部分或完全饱和的；
E独立地是N或CRx；
T是O、S、NRy、C＝O或C(Rx)n；
V是O、S、N、NRy、C＝O或C(Rx)n；
W各自独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)n；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH或-OC1-C6烷基；
Ry是H或C1-6烷基；
L2是键或(CH2)n；并且
n各自独立地是1或2。
在另一个实施方案中，示例性的式I化合物包括：
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物是对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(R)-对映异构体。在另外的实施方案中，所述化合物还可以是(S)-对映异构体。在另外的实施方案中，式I化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
本发明的另一个实施方案是外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是6-((S)-1-羟基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是6-((R)-1-羟基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是外消旋-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是外消旋-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇或其可药用盐。
使用所公开的化合物的方法
在另一个方面，本发明涉及治疗个体的神经性疾病和异常脑功能和/或情绪障碍的方法。在一些实施方案中，该方法包括给需要的个体施用有效量的式I化合物，包括本文所述式I的任意实施方案。该方法还可以包括给需要的个体施用如本文所述的式I化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开涉及选择性调节包含NR2B亚单位的NMDA受体活性的化合物，所述NMDA受体包含含有2个NR2B亚单位或者1个NR2B亚单位与另一个NR2亚单位的受体(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受体)。本公开还涉及这类化合物的治疗用途。
调节包含NR2B的NMDA受体的活性的本发明化合物的一种治疗用途在于治疗患有重症抑郁(MDD或抑郁)的患者。抑郁是延长的悲伤、绝望或无价值的经历达到显著地损害生活质量和发挥功能的能力的程度。重症抑郁目前通常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)例如Prozac、Zoloft和更新的变化形式治疗，但这些活性剂具有有限的有效性。另外的担忧在于甚至当这些药物有效时，起效可能延迟4-6周或以上，在此期间，患者处于***风险增加中。因此，食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration)已经对所有涉及***风险的抗抑郁剂***了黑箱警告。对于具有更大抗抑郁功效和更快起效的新的活性剂存在需求。
在一些实施方案中，所述神经性疾病选自帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或癫痫发作。
调节包含NR2B的NMDA受体的活性的本发明化合物的另一种治疗用途在于治疗患有阿尔茨海默病的患者。
在一个或多个实施方案中，所述异常脑功能选自孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X染色体综合征、结节性硬化、唐氏综合征或精神发育迟滞的其它形式。
所述情绪障碍可以选自双相性精神障碍、强迫症或其它焦虑障碍。其它焦虑障碍包括一般性焦虑障碍、社交焦虑障碍、恐怖症和惊恐障碍。
本发明化合物的另一种治疗用途在于治疗精神***症。精神***症是包含3种症状区域的虚弱性精神障碍：阳性(幻觉、妄想)、阴性(戒断)和认知(认知能力的普遍下降)。精神***症典型地触及了在出现阳性症状的早期成年期；然而，它是慢性认知缺陷，其在最初症状发作后阻止患者重新开始正常活动并且寿命中的残疾占据了主要部分。
由于确定了包含NR2B的NMDA受体在脑功能中的基础作用(参见上文)，所以调节包含NR2B的NMDA受体的活性的本发明化合物还存在许多另外的治疗用途。本发明化合物除了精神***症外还可以改善患有认知缺陷的个体的认知功能，包括但不限于那些患有阿尔茨海默病的个体。这类化合物还可以用于治疗创伤后应激综合征。本发明化合物可以用于治疗患有精神功能障碍的个体，包括但不限于那些患有帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和癫痫发作的个体。本发明化合物除抑郁外还可以用于治疗患有情绪障碍的个体，包括但不限于那些患有双相性精神障碍、强迫症和其它焦虑障碍的个体。本发明化合物可以用于治疗经历因异常脑发育导致的功能障碍的个体，包括但不限于那些患有孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X染色体综合征、结节性硬化、唐氏综合征和精神发育迟滞的其它形式的个体。这类化合物还可以用于治疗因中枢神经***感染、暴露于毒性剂或另外的异生物质或天然存在的毒素导致的异常脑功能。
本发明化合物还可以改善认知功能障碍，例如阿尔茨海默病、轻度认知缺损、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、多发梗塞性痴呆中的认知功能障碍，或者中风或外伤性脑损伤后发生的认知功能障碍，并且本发明化合物可以用于治疗这些病症。
本发明化合物还可以用于治疗疼痛，例如神经性疼痛、神经或脊髓损伤后的疼痛、组织损伤或烧伤后的疼痛或者与糖尿病或心血管疾病相关的疼痛。
本发明化合物还可以用于治疗抑郁、与抑郁相关的神经变性疾病如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病。
所公开的化合物可以以有效量施用以便治疗或预防个体的障碍和/或预防其发展。
施用所公开的化合物可以通过治疗剂的任意施用模式来进行。这些模式包括全身或局部施用，例如口服、鼻部、非肠道、透皮、皮下、***、***、直肠或局部施用模式。另外的施用模式包括舌下、吸入和肌内。
取决于预期的施用模式，所公开的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、散剂、液体、混悬剂、气雾剂、口服可分散薄膜剂等，有时，它们是单位剂量的形式并且与常规的制药实践一致。同样，它们还可以以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用并且所有使用形式均为制药领域的普通技术人员众所周知。
示例性的药物组合物是片剂和明胶和/或HPMC胶囊剂，其包含本发明化合物和可药用载体，例如a)稀释剂，例如纯水、甘油三酯油例如氢化或部分氢化植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油例如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如***胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，包含；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰基909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
例如，可以通过溶解、分散等制备液体、特别是可注射的组合物。例如，将所公开的化合物溶于可药用溶剂或与之混合，所述的可药用溶剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成可注射的等渗溶液剂或混悬剂。蛋白质例如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质可以用于溶解所公开的化合物。
还可以将所公开的化合物配制成栓剂，其可以使用聚亚烷基二醇例如丙二醇作为载体由脂肪乳液或混悬液制备。
所公开的化合物还可以以脂质体递送***的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种包含胆固醇、十八酰胺或磷脂酰胆碱的磷脂形成。在一些实施方案中，用药物水溶液水化液体组分的膜，形成包囊药物的液体层，正如美国专利No.5,262,564中所公开的。
所公开的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为偶联所公开的化合物的单个载体递送。所公开的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，这些聚合物可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸共价键合。
非肠道可注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以被制备成常规形式，如液体溶液剂或混悬剂或适合于在注射前溶于液体的固体形式。
可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本药物组合物可以包含约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％重量或体积的所公开的化合物。
根据多种因素选择使用所公开的化合物的剂量方案，包括患者类型、种类、年龄、体重、性别和医学情况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的具体的所公开的化合物。本领域的临床医师或兽医可以容易地确定和开出预防、抵抗或阻止病症发展所需的药物的有效量。
所公开的化合物在用于指示的作用时的有效剂量根据治疗病症的要求范围为约0.5mg至约5000mg所公开的化合物。体内或体外应用的组合物可以包含约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公开的化合物，或者在剂量列表中的一种量至另一种量的范围。在一个实施方案中，所述组合物为可以刻痕的片剂形式。
根据上述描述，在进一步的方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物，例如用于治疗或预防神经性疾病、异常脑功能或情绪障碍，其中调节NR2B起作用。在进一步的实施方案中，本发明涉及用于治疗由NR2B的负别构调节或抑制介导的疾病或障碍的本发明化合物。在进一步的实施方案中，所述疾病或障碍是重症抑郁、顽固性和/或治疗抗性抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是ADHD。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是双相疾病。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是创伤后应激障碍。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是与神经变性疾病例如帕金森病(PD)或阿尔茨海默病(AD)相关的抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是神经性疼痛、纤维肌痛或周围神经病。
在进一步的方面，本发明涉及本发明化合物作为药物中的活性药物成分在例如治疗或预防神经性疾病、异常脑功能或情绪障碍中的用途，其中调节NR2B起作用。在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明化合物作为药物中的活性药物成分在治疗或预防由NR2B的负别构调节或抑制介导的疾病或障碍中的用途。在进一步的实施方案中，所述疾病或障碍是重症抑郁、顽固性和/或治疗抗性抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是ADHD。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是双相疾病。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是创伤后应激障碍。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是与神经变性疾病例如帕金森病(PD)或阿尔茨海默病(AD)相关的抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是神经性疼痛、纤维肌痛或周围神经病。
在进一步的方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防神经性疾病、异常脑功能或情绪障碍的药物中的用途，其中调节NR2B起作用。在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防由NR2B的负别构调节或抑制介导的疾病或障碍的药物中的用途。在进一步的实施方案中，所述疾病或障碍是重症抑郁、顽固性和/或治疗抗性抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是ADHD。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是双相疾病。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是创伤后应激障碍。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是与神经变性疾病例如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)相关的抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是神经性疼痛、纤维肌痛或周围神经病。
在进一步的方面，本发明涉及用于治疗或预防需要治疗或预防的个体中的神经性疾病、异常脑功能或情绪障碍的方法，其中调节NR2B起作用，该方法包括给这类个体施用有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗个体的由NR2B的负别构调节或抑制介导的疾病或障碍的方法，其中该方法包括给所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。在进一步的实施方案中，所述疾病或障碍是重症抑郁、顽固性和/或治疗抗性抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是ADHD。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是双相疾病。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是创伤后应激障碍。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是与神经变性疾病例如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)相关的抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是神经性疼痛、纤维肌痛或周围神经病。
本发明化合物可以作为单一活性药物成分或作为与至少一种其它活性药物成分组合施用，所述的其它活性药物成分例如可有效地治疗或预防神经性疾病、异常脑功能或情绪障碍，其中调节NR2B起作用。这类药物组合可以是单位剂型的形式，该单位剂型包含预定量的至少两种活性组分的每一种以及至少一种可药用载体或稀释剂。或者，该药物组合可以是包装的形式，其包含至少两种单独的活性组分，例如药包或适用于同时或单独施用至少两种活性组分的分配器-装置，其中这些活性组分单独排列。在进一步的方面，本发明涉及这类药物组合。
因此，在进一步的方面，本发明涉及药物组合，其包含治疗有效量的本发明化合物和第二种药物物质，例如同时或依次施用。
在一个实施方案中，本发明提供了产品，其包含本发明化合物和至少一种其它治疗剂，它们作为组合制剂用于同时、分别或依次用于疗法。在一个实施方案中，该疗法是治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和另外的治疗剂。任选地，该药物组合物可以包含如上所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含用于单独保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。这类药盒的实例是泡罩包，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道，以便以不同剂量间隔施用单独的组合物或彼此递增剂量施用单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗剂可以由相同或不同制造商制备和/或配制。此外，可以将本发明化合物和其它治疗剂一起用于组合疗法：(i)在将组合产品配给临床医师之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在施用前即刻由临床医师自身(或在临床医师指导下)；(iii)由患者自身，例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂的过程中。因此，本发明提供了用于治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症的本发明的活性剂，其中制备该药物是为了与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂在治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中将该药物与本发明化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症的方法的本发明化合物，其中制备本发明化合物是为了与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中制备其它治疗剂是为了与本发明化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症的方法的本发明化合物，其中本发明化合物与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中其它治疗剂与本发明化合物一起施用。
本发明还提供了本发明的活性剂在治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中已经预先用其它治疗剂治疗患者(例如在24小时内)。本发明还提供了其它治疗剂在治疗其中调节NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中已经预先用本发明化合物治疗患者(例如在24小时内)。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物与其它治疗剂组合，其中其它治疗剂选自：
(a)锂；
(b)刺激剂，例如***和右***(AdderallTM)或哌醋甲酯(RitalinTM)；
(c)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(AriceptTM)、利斯的明(ExelonTM)和加兰他敏(RazadyneTM)；
(d)用于情绪低和易激惹的抗抑郁药，例如西酞普兰(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕罗西汀(paroxeine)(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、曲唑酮(DesyrelTM)和三环抗抑郁剂例如阿米替林(ElavilTM)；
(e)用于焦虑、多动、言辞破坏行为和抵抗的抗焦虑剂，例如劳拉西泮(AtivanTM)和奥沙西泮(SeraxTM)；
(f)用于幻觉、妄想、攻击、激动、敌意和不合作的抗精神病药物，例如阿立哌唑(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奥氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齐拉西酮(GeodonTM)；
(g)情绪稳定剂，例如卡马西平(TegretolTM)和双丙戊酸钠(DepakoteTM)；
(h)普瑞巴林；
(i)加巴喷丁(NeurontinTM)；
(j)多巴胺激动剂，例如L-DOPA、普拉克索(MirapexTM)和罗匹尼罗(ropinerol)(RequipTM)；
(k)镇痛药，包括阿片类和非-阿片类；
(k)卡比多巴；
(l)曲普坦类，例如舒马普坦(ImitrexTM)和佐米曲普坦(ZomigTM)；
(m)烟碱性α-7激动剂；
(n)mGluR5拮抗剂；
(o)H3激动剂；
(p)淀粉样蛋白疗法疫苗；和
(q)化疗剂。
用于制备N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯的方法
可用于制备式I、式Ia、式Ib、式Ic和式Id的N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯衍生物的合成路径的实例如下文实施例中举出并且概括在如下方案中。
方案1：
实施例
本公开进一步通过下列实施例和合成方案示例，但它们不被视为将本公开的范围或精神限于本文所述的具体方法。应当理解，提供所述实施例是为了示例一些实施方案，但不预期将本公开的范围限于此。还应当理解，方法可以针对不同的其它实施方案、其变型和等效方案，这可以启示它们自身可以在不脱离本公开精神和/或所附权利要求范围的情况下对本领域技术人员给出启示。
在许多实施例和中间体中，在呈现的分子中存在对称面，从而产生非手性的内消旋化合物。然而，在所述的基团之间存在相对立体化学。例如，(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮)具有指定为具有绝对构型名称的核心结构。该命名法用于描述芳基醚相对于桥头氢的相对构型。在该实施例中，取代基相对于二环系的较大吡咯烷环是外部的。相反，(1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮)描述相反的构型，其中氢取代基相对于吡咯烷环是内部的并且在桥头氢的相对侧上。应当理解，当可能存在多个立体异构体时，它们均包括在本发明范围内。
在其中任意取代基还包含立体中心的情况中，化合物变成手性的并且我们使用命名符“外消旋”表示这些实施例的外消旋混合物的合成。应当理解，可以从该混合物中分离单一对映异构体并且它们包括在本发明范围内。
LCMS仪器和方法
方法A
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法B
仪器：Waters 2695
柱：Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
流动相(A)：0.01％NH4OH
流动相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分钟
方法C
仪器：Waters 2695
柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
流动相(A)：0.01％NH4OH
流动相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分钟
方法D
仪器：Waters 2695
柱：Accentis Express(50mm×4.6mm×2.7μm)
流动相(A)：在水中的0.01％甲酸
流动相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分钟
方法E
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Zorbax Eclipse Plus C18RRHD(50mm×2.1mm×1.8μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法F
仪器：Waters 2695
柱：Gemini(50mm×3mm×3μm)
流动相(A)：在水中的0.01％甲酸
流动相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分钟
方法G
仪器：Waters 2695
柱：Gemini C18(50mm×3.0mm×3μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分钟
方法H
仪器：Waters 2695
柱：XTERRA C18(250mm×4.6mm×5μm)
流动相(A)：在水中的氨
流动相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分钟
方法I
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×2.6μm)
流动相(A)：在水中的0.01％乙酸
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法J
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.1μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分钟
方法K
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分钟
方法L
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Denali C18(50mm×2.1m×5μm)
流动相(A)：0.01％NH4OH
流动相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分钟
方法M
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Zorbax RRHD C18(50mm×2.1mm×1.8μm)
流动相(A)：在水中的0.01％乙酸
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法N
仪器：Waters 2695
柱：Xbridge C18(250mm×4.6mm×5μm)
流动相(A)：在水中的0.01％TFA
流动相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分钟
方法O
仪器：Waters 2695
柱：Ascentis Express C18(50mm×2.1mm×2.7μm)
流动相(A)：在水中的0.01％甲酸
流动相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分钟
方法P
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流动相(A)：水
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法Q
仪器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流动相(A)：在水中的5mM乙酸铵
流动相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分钟
方法R
仪器：Waters Acquity SDS
运行时间：5.20分钟
柱：ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μm，2.1mm×50mm-50℃
流动相(A)：水+0.1％甲酸
流动相(B)：乙腈+0.1％甲酸
方法S
制备型SFC
柱：AD-H 250×21mm
流速：每分钟80g
共溶剂：35％EtOH 10mM NH4OH检测：207nm
ABPR 100
实施例1--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚的制备
方案2：
化合物1可以购自商品供应商。还可以基于方案1，PCT Int.Appl.2014048865或PCT Int.Appl.2013091539合成。
步骤1：
(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在0℃向(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(9.5g，36.63mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入硼氢化钠(11.8g，310.52mmol))。将该反应混合物在室温搅拌3小时，并且浓缩。用水(300mL)稀释残留物，并且用二氯甲烷(500mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过手性HPLC柱色谱法(分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm×4.6mm×5μm)，流动相：正己烷：在乙醇中的0.1％DEA(50:50)，流速：1.0mL/分钟)纯化粗物质，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(7.2g，75％产率，主要异构体2)，为白色固体。计算值M+H：262.32；测定值M+H：262.1。
在纯化过程中，还分离了次要异构体2A(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.65g，6.8％产率)，为无色液体。
结晶方法用于将主要异构体与次要异构体分离。在75℃将乙酸乙酯(180mL)分批加入到在己烷(400mL)中的非对映异构体混合物(42g，16.09mmol)中。将该混合物在相同温度在搅拌下加热至全部固体溶解。然后在75℃将该混合物浓缩至起始体积的三分之一，加入真实产物作为晶种，保持在室温重结晶15小时。过滤结晶的产物，用在己烷中的20％乙酸乙酯(200mL)洗涤，并且干燥，得到标题化合物2(36g，98.5％手性纯度)，为白色固体。使用上述条件使该物质从乙酸乙酯-己烷中再次重结晶，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(34g，99.5％手性纯度)，为白色固体。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在0℃向(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.6g，2.298mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入3,4-二氟苯酚(0.6g，4.59mmol)、三苯膦(0.66g，2.528mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.54mL，3.44mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时，并且浓缩。然后通过combiflash纯化器，使用在己烷中的20-25％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.34g，39.67％产率)，为淡黄色液体。计算值M+H：374.39；测定值M+H：374.2。
步骤3：
(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.34g，0.911mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g，50％湿)。将该反应混合物在室温在氢气气氛中搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混悬液，并且用甲醇洗涤床。浓缩合并的滤液，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.2g，粗品)，为无色液体。计算值M+H：240.26；测定值M+H：240.1。
步骤4：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.2g，0.878mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.36g，2.63mmol)，然后加入2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.18g，0.878mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌3小时。过滤该反应混合物，并且浓缩滤液。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的3％甲醇纯化粗品，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.28g，85.36％产率)，为白色固体。计算值M+H：374.39；测定值M+H：374.2。
步骤5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚的制备
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.25g，0.672mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.25g，6.72mmol))。将该反应混合物在室温搅拌3小时，并且浓缩。用水(50mL)稀释残留物，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的4％甲醇纯化粗品，得到标题化合物外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚(0.12g，48.0％产率)，为白色固体。计算值M+H：376.41；测定值M+H：376.2。
实施例2--2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮的制备
通过下列方法制备用于上述步骤4的可选α-卤代酮。
方案3
步骤1：
5-羟基吡啶甲酰氯的制备
在0℃向5-羟基吡啶甲酸(1.0g，7.18mmol)在二氯甲烷(70mL)和催化剂N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混悬液中缓慢地加入草酰氯(1.25mL，14.37mmol)，将得到的混悬液温热至室温，并且回流16小时。将该混合物冷却至室温，并且真空浓缩，得到标题化合物5-羟基吡啶甲酰氯(1.1g，粗品)，将其本身不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：
2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮的制备
在0℃向5-羟基吡啶甲酰氯(1.1g，7.18mmol，粗品)在二氯甲烷:四氢呋喃混合物(1:1，50mL)中的混悬液中缓慢地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(9.5mL，19.04mmol，2M，在己烷中)，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，并且加入氢溴酸水溶液(47％，3mL，19.04mmol)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌2小时。过滤形成的固体，用二氯甲烷、***洗涤，并且干燥，得到标题化合物2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮(0.6g，粗品)，为浅棕色固体。计算值M+H：215.96；测定值M+H：216.0。
实施例3--2-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮的制备：
方案4：
在0℃向1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(2.0g，12.98mmol)在于乙酸中的33％氢溴酸(200mL)中的混悬液中加入溴(0.53mL，10.389mmol)在20mL于乙酸中的33％氢溴酸中的溶液，并且在相同温度下搅拌3小时。用冰水(100mL)稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用在己烷中的3％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物2-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(1.5g，49.66％产率)，为白色固体。计算值M+H：232.95；测定值M+H：233.0。
实施例4--2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮的制备：
方案5：
步骤-1：
6-溴-2-氟吡啶-3-醇的制备
在0℃向2-氟吡啶-3-醇(1g，8.842mmol)和乙酸钠(0.72g，8.842mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入溴(0.23mL，8.842mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该溶液倾入冰中，使用2N氢氧化钠溶液将pH调整至6，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g，30％产率)，为无色液体。计算值(M+H)：193；测定值(M+1)：193.9。
步骤-2：
6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶的制备
向6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g，2.604mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.54mL，3.906mmol)，并且将该反应混合物冷却至0℃。滴加氯三异丙基硅烷(0.73mL，3.385mmol)，并且将该溶液在室温搅拌2小时。用水(30mL)稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.8g，87％产率)，为无色液体。计算值(M+H)：348.07；测定值(M+1)：348.1。
步骤-3：
6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶的制备
向6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.4g，1.148mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.43mL，1.263mmol)在甲苯中的溶液中吹扫氩气10分钟。加入四(三苯膦)钯(0)，并且将该反应混合物在100℃加热18小时。通过硅藻土过滤该溶液，并且浓缩滤液，得到标题化合物6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.36g，粗品)，为棕色胶状物。计算值(M+H)：340.5；测定值(M+1)：340.2。
步骤-4：
2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮的制备
向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(8.46g，24.93mmol)在四氢呋喃:水(280mL，3:1)混合物中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺，并且将该反应混合物在室温搅拌1.5小时。用水(150mL)稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮(5.5g，95％产率)，为棕色胶状物。计算值(M+H)：235.02；测定值(M+1)：235.9。
这些α-卤代酮用于实施例1的步骤4和5，以制备下列化合物。
表-1：使用实施例2-4的α-卤代酮制备的化合物。
来自步骤1的次要异构体2A也可以用于生成具有相反的相对构型的化合物，如下实施例中所示。
实施例6--(3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
方案6
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.7g，6.51mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯酚(0.81g，6.51mmol)、三苯膦(1.87g，7.16mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.53mL，9.76mmol)。将该反应混合物在60℃在微波中加热2小时，并且浓缩。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的15％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物17(3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.02g，42.0％产率)，为棕色液体。计算值M+H：368.44；测定值M+H：368.2。
通过用于制备实施例1步骤4和5的方法和实施例2-4的酮精制17，得到1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮和外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(表2)。通过这些方法制备的另外的化合物如表2中所述。
表-2：由2A制备的类似物。
实施例7--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚的制备
可选的合成路径用于制备其它实施例。
方案7
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在室温向(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3.1g，11.87mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(3mL，23.74mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并且缓慢地加入甲磺酰氯(2.03g，17.82mmol)。将得到的混合物温热至室温，并且搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(25mL)使该溶液猝灭，并且用二氯甲烷(200mL×3)萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3g，75％)，为无色液体。计算值M+H：340.41；测定值M+H：340.1。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在室温向(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，2.064mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入2-氟吡啶-3-醇(0.349g，3.097mmol)和碳酸铯(1.353g，4.128mmol)，并且将该反应混合物在80℃搅拌4小时。浓缩该反应混合物，用水(100mL)稀释残留物，并且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的20-25％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.8g，粗品)，为淡黄色液体。计算值M+H：357.16；测定值M+H：357.2。
步骤3：
(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.8g，1.40mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50％湿)(0.4g)，并且将该反应混合物在室温在氢气气氛中搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，并且干燥，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.4g，粗品)，为无色液体。计算值M+H：223.26；测定值M+H：223.3。
步骤4：
2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.3g，1.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.58mL，4.053mmol)，然后加入2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.232g，1.081mmol)，并且将得到的混悬液在室温搅拌3小时。浓缩该反应混合物，用水(50mL)稀释残留物，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的2-3％甲醇纯化粗品，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.13g，27％产率)，为白色固体。计算值M+H：357.4；测定值M+H：357.2。
步骤5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚的制备
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.15g，0.421mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.15g，4.21mmol)，并且将该混悬液在室温搅拌3小时。浓缩该反应混合物；用水(50mL)稀释残留物，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的4％甲醇纯化粗品，得到标题化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚(0.10g，66.0％产率)，为白色固体。计算值M+H：359.41；测定值M+H：359.2。
实施例8--6-((S)-1-羟基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的制备
方案8：
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(30.35g，90mmol)在600mL乙腈中的溶液中加入苯酚(9.27g，98mmol)和碳酸铯(58.3g，179mmol)。将该混合物在65℃加热搅拌2小时，并且通过硅藻土垫过滤。用乙腈洗涤硅藻土。合并滤液，并且浓缩。将残留物进行2次硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到20.15g(67％)(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯。LCMS[M+H]+338.3，1.35分钟，方法R。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(20.08g，59.6mmol)在700mL乙醇中的混悬液中加入2.9g 10％钯炭(湿degussa型)。给该混合物脱气，吹扫，并且暴露于氢气气氛中1小时。再加入2.7g 10％钯炭，并且将该反应混合物搅拌1小时。借助于湿乙醇过滤催化剂，并且浓缩滤液，得到12.23g(100％)(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯。LCMS[M+H]+204.3，0.84分钟，方法R。
步骤3：
1-(5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮的制备
在冰浴中向两份独立的2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(8.75g，29.6mmol)在30mL DMF中的溶液和(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯(8.22g，40.5mmol)在40mL DMF/2-甲基四氢呋喃(1:3)中的溶液分别以相同速率加入到三乙胺(3.09mL，22.18mmol)在20mL 2-甲基四氢呋喃中的搅拌溶液中，在冰浴中历时1小时。从开始添加搅拌1.5小时后，用饱和磷酸二氢钾溶液使该反应混合物猝灭。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，借助于乙酸乙酯-乙醇通过florisil垫过滤，并且浓缩，得到橙色油状物。将该油状物进行硅胶色谱。用二氯甲烷-乙酸乙酯-EtOH洗脱。
将盐水加入到磷酸盐水溶液中。用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(N2SO4)，并且借助于乙酸乙酯-EtOH通过florisil垫过滤。将该有机溶液浓缩至观察到结晶。通过过滤收集固体，并且干燥。合并得到7.19g(72％)1-(5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮。LCMS[M+H]+339.3，1.13分钟，方法R。
步骤4：
6-((S)-1-羟基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的制备
向搅拌的氮气吹扫的1-(5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(7.19g，21.27mmol)和RuCl(对花烃)[(S,S)-TsDPEN](0.541g，0.851mmol)在100mL DMF中的溶液中加入甲酸(4.01mL，106mmol)和三乙胺(5.94mL，42.5mmol)的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用NaHCO3水溶液使反应猝灭。加入乙酸乙酯，并且用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并且过滤。借助于乙酸乙酯-乙醇使滤液通过florisil垫，并且浓缩。然后将残留物进行硅胶色谱，用MeOH-DCM洗脱，并且浓缩至观察到结晶。通过过滤收集固体，用庚烷、***洗涤，并且干燥。浓缩滤液，又得到一批产物，合并得到5.15g 6-((S)-1-羟基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇，为固体。再通过制备型SFC(方法S)纯化该固体。用400mgSi-三胺清除剂试剂处理得到的甲醇溶液，历时8小时，过滤，并且浓缩，得到4.07g(80％)6-((S)-1-羟基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇。纯度为>98％，并且发现钌水平为54ppm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(dt,J＝12.75,4.75Hz,2H)1.83-1.94(m,2H)2.30(dt,J＝8.74,6.69Hz,2H)2.52-2.60(m,4H)2.65(dd,J＝12.10,5.01Hz,1H)4.60(dd,J＝7.34,5.14Hz,1H)4.80(五重峰,J＝4.62Hz,1H)4.99(br s,1H)6.82-6.91(m,3H)7.13(dd,J＝8.56,2.81Hz,1H)7.23-7.31(m,3H)8.03(d,J＝2.45Hz,1H)9.67(br s,1H)；LCMS[M+H]+341.4，0.91分钟，方法R。
通过x-射线晶体学证实绝对立体化学。
实施例9--6-((R)-1-羟基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的制备
方案9
步骤1：
6-((R)-1-羟基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的制备
向搅拌的氮气吹扫的1-(5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(0.20g，0.59mmol)和RuCl(对花烃)[(R,R)-TsDPEN](0.015g，0.024mmol)在15mL DMF中的溶液中加入甲酸(0.112mL，2.96mmol)和TEA(0.165mL，1.18mmol)的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用NaHCO3水溶液使反应猝灭。加入乙酸乙酯，并且用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并且过滤。借助于乙酸乙酯-乙醇使滤液通过florisil垫，并且浓缩。通过制备型SFC(方法S)纯化残留物，得到71mg(35％)6-((R)-1-羟基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.55-7.20(m,3H),7.13(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.97-6.76(m,3H),5.00(s,1H),4.81(p,J＝4.6Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),2.79-2.44(m,5H),2.44-2.18(m,2H),2.04-1.79(m,2H),1.66(dt,J＝4.6,12.7Hz,2H)；LCMS[M+H]+341.3，0.92分钟，方法R。
实施例10--6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇的制备
方案10
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
向搅拌的碳酸钾(26.9g，194mmol)在MeCN(体积：400mL)中的混悬液中加入2-氟苯酚(7.89mL，88mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，然后向其中加入(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(30g，88mmol)，为固体。将该混悬液在室温搅拌10分钟，并且在60℃加热过夜，然后再加热6小时。用另外的乙腈(200mL)稀释该反应，并且加热过夜。将该混悬液冷却至室温，并且经硅藻土垫过滤。部分蒸发滤液，并且用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使残留物上750g Redisep柱，并且用正庚烷:EtOAc梯度(0-40％)洗脱。收集级分，合并，并且蒸发，得到淡黄色油状物，静置结晶，得到(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(22.6g；72％产率)。LC-MS：[M+H]+356.3，Rt＝1.88分钟，方法R。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
在氮气气氛中向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(22.6g，60.5mmol)在乙醇(体积：400mL)中的溶液中加入10％钯炭(湿-degussa)(0.644g，0.605mmol；10mol％)。然后将搅拌的混悬液置于氢气气囊中(几次抽空/加入期完成)，然后在室温搅拌2小时。将该反应混合物置于N2气氛中。通过在硅藻土垫上抽滤除去催化剂，并且真空浓缩滤液，得到(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯，为淡黄色油状物(14.2g；100％产率)。LC-MS：[M+H]+222.2，Rt＝0.85分钟，方法R。
步骤3：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮的制备
溶液A：在DMF(45mL)中的(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(9.48g，42.9mmol)和三乙胺(3.45mL，24.74mmol)。溶液B：在DMF(45mL)中的2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(9.5g，33.0mmol)。
一起泵送溶液A和溶液B(以1.0mL/分钟)，在T-段混合器混合，然后是10mL反应环路(总停留时间5分钟)，并且将输出收集入包含二氯甲烷和10％KH2PO4溶液的搅拌反应小瓶中。分离双相溶液，并且经Na2SO4干燥有机层，高度真空蒸发，以便在没有高于20℃的加热水浴的情况下尽可能多地除去溶剂。然后将深橙色/棕色溶液上大的干硅胶垫，并且用DCM洗涤，然后通过750g Redisep柱、使用DCM/[EtOAc/EtOH(3:1)]梯度柱洗脱，得到2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮，为橙色泡沫状物(6.7g)。LC-MS：[M+H]+357.3，Rt＝1.08分钟，方法R。
步骤4：
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇的制备
在N2气流中给在DMF(体积：94mL)中的2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(6.7g，18.8mmol)脱气10分钟。向该反应混合物中加入形成的甲酸(3.55mL，94mmol)和三乙胺(5.24mL，37.6mmol)的混合物。然后加入催化剂RuCl(对花烃)-[(S,S-pTs-DPEN)](0.359g，0.564mmol)，并且在室温在N2气氛中搅拌该反应。16小时后，再加入催化剂(1mol％)(总计向反应中加入4mol％)，并且将该反应再搅拌7小时。用饱和NaHCO3溶液使反应猝灭，并且用EtOAc稀释。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且浓缩(40℃水浴)，得到深棕色粗残留物，直接上干二氧化硅(作为DMF浓缩物)，并且用DCM/MeOH(0-30％)洗脱330g Redisep柱，得到淡绿色固体。将该固体溶于回流的甲基叔丁基醚(MTBE)，并且热滤。用活性炭处理滤液，过滤，并且蒸发，得到固体。将该固体溶于热MTBE(150mL)，然后加入正庚烷(150mL)，并且重结晶过夜，过滤和用正庚烷洗涤，得到类白色固体。真空烘箱干燥该固体3天(在40℃)，得到6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇(3.38g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.13-7.87(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.00(m,4H),7.00-6.77(m,1H),4.99(s,1H),4.84(q,J＝4.4Hz,1H),4.60(s,1H),2.77-2.40(m,5H),2.39-2.20(m,2H),1.93(dd,J＝4.3,8.8Hz,2H),1.65(dt,J＝4.8,13.0Hz,2H)。LC-MS：[M+H]+359.4，Rt＝0.93分钟，方法R。
通过x-射线晶体学证实绝对立体化学。
实施例11--6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇的制备
方案11
步骤1：
6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇的制备
在N2气流中将在DMF(体积：1mL)中的2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙-1-酮(0.25g，0.70mmol)脱气10分钟。向该反应混合物中加入形成的甲酸(49.9mg，0.70mmol)和三乙胺(0.196mL，1.40mmol)的混合物。然后加入催化剂RuCl(对-花烃)-[(R,R-pTs-DPEN)](13.4mg，0.021mmol)，并且将反应在室温在惰性N2气氛中搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液使反应猝灭，并且用EtOAc稀释。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过SFC(方法S)纯化残留物，得到6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇，为米色泡沫状物(121mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-6.99(m,4H),6.99-6.80(m,1H),4.98(d,J＝4.4Hz,1H),4.92-4.77(m,1H),4.60(dt,J＝4.5,8.4Hz,1H),2.74-2.44(m,5H),2.42-2.18(m,2H),2.06-1.82(m,2H),1.65(dt,J＝4.9,13.1Hz,2H)。LC-MS：[M+H]+359.4，Rt＝0.99分钟，方法R。
表-3：通过上述方法制备下列化合物。
次要异构体2A也可以用于生成具有相反相对构型的化合物，如下实施例中所示。
实施例12--(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
方案12：
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在室温向(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.4g，5.364mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2.24mL，16.091mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并且缓慢地加入甲磺酰氯(1.1mL，10.727mmol)。将得到的混合物温热至室温，并且搅拌3小时。用冰-水(25mL)稀释该溶液，并且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.8g，98.9％)，为棕色液体。计算值M+H：340.4；测定值M+H：340.1。
步骤2：
(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在室温向(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.5g，4.424mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.0g，8.849mmol)和碳酸铯(2.87g，8.849mmol)。将该反应混合物在80℃加热18小时。反应完成后(通过TLC监测)，过滤该反应混合物，并且浓缩滤液。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的10％乙酸乙酯纯化残留物，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，44.58％产率)，为无色液体。计算值M+H：356.4；测定值M+H：356.3。
表-4：通过实施例12的方法制备下列化合物。
实施例13--外消旋-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇的制备
方案13：
步骤1：
4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃将Boc酸酐(2.34mL，10.2mmol)加入到4-溴-1H-吡唑(1g，6.8mmol)、三乙胺(3.3mL，23.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.166g，1.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。用水稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并且蒸发。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的10％乙酸乙酯纯化粗物质，得到标题化合物4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.65g，98％产率)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.66(s,1H),1.65(s,9H)。
步骤2：
4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
将氮气吹入4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.75g，3.03mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.13mL，3.34mmol)在甲苯(10mL)中的溶液15分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.175g，0.152mmol)，并且将该反应混合物在110℃加热12小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且蒸发滤液，得到标题化合物4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.7g，粗品)，为黑色液体。将该粗物质本身不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：
4-(2-溴乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(0.52g，2.94mmol)加入到4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.94mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温搅拌1小时。用水稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并且蒸发。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯纯化粗物质，得到标题化合物4-(2-溴乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，为无色液体(0.31g，35％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.14(s,1H),4.42(s,2H),1.68(s,9H)。
步骤4：
4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.24g，1.08mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.45g，3.25mmol)，然后加入4-(2-溴乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.31g，1.08mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌2小时。过滤该反应混合物，并且浓缩滤液。通过combiflash纯化器，使用在二氯甲烷中的3％甲醇纯化粗品，得到标题化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，43％产率)，为胶状物。计算值(M+H)-boc：330.38；测定值(M+H)-boc：330.4。
步骤5：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮盐酸盐的制备
在0℃将在二烷中的盐酸(1.5mL)加入到4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物蒸发至干。将粗物质与在戊烷中的***(50mL，50％)一起研磨，并且干燥，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮盐酸盐(0.09g，70％产率)，为白色固体。计算值M+H：330.38；测定值M+H：330.4。
步骤6：
外消旋-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇的制备
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮盐酸盐(0.09g，0.246mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.09g，2.46mmol))。将该反应混合物在室温搅拌2小时，并且浓缩。用水(50mL)稀释残留物，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。用在戊烷中的醚(50mL，50％)洗涤粗品，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇(0.065g，80.0％产率)，为白色固体。计算值M+H：332.39；测定值M+H：332.4。
实施例14--1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮的制备：
方案14：
步骤1：
1-苄基-4-溴-1H-吡唑的制备
在0℃将氢化钠(0.2g，60％，5.1mmol)加入到4-溴-1H-吡唑(0.5g，3.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并且在室温搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，加入苄基溴(0.485mL，4.08mmol)，并且在室温搅拌2小时。用冰-水(30mL)稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并且蒸发。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的7％乙酸乙酯纯化粗物质，得到标题化合物1-苄基-4-溴-1H-吡唑(0.7g，87％产率)，为无色液体。计算值M+H：236.99；测定值M+H：236.9。
步骤2：
1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑的制备
将氮气吹入1-苄基-4-溴-1H-吡唑(0.55g，2.32mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.862mL，2.55mmol)在甲苯(15mL)中的溶液15分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.134g，0.116mmol)，并且将该反应混合物在110℃加热12小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且蒸发滤液，得到标题化合物1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑(0.52g，粗品)，为黑色液体。将该粗物质本身不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：
1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮的制备
在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(0.487g，2.74mmol)加入到1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑(0.52g，2.28mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温搅拌1小时。用水(30mL)稀释该反应混合物，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，并且蒸发。通过combiflash纯化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯纯化粗物质，得到标题化合物1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮(0.23g，36％产率)，为无色液体。计算值M+H：279.01；测定值M+H：279.0。
表-5：通过实施例14的方法制备下列化合物。
实施例15--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚的制备
方案15：
步骤1：
1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮的制备
向2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(2g，9.3mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入碳酸银(5.128g，18.6mmol)，并且将该反应混合物冷却至0℃。滴加苄基溴(1.32mL，11.16mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀释滤液，并且用水(60mL×2)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并且浓缩。通过柱色谱法，使用在己烷中的6％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮(1.22g，43％产率)，为白色固体。计算值M+H：306.17；测定值M+H：306。
步骤2：
1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的制备
向(3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.7g，3.165mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.312g，9.495mmol)，然后加入1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮(0.866g，2.849mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌2小时。过滤该反应混合物，并且浓缩滤液。通过柱色谱法，使用在己烷中的15％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(1.06g，75％产率)，为白色固体。计算值M+H：446.53；测定值M+H：446.2
步骤3：
外消旋-1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇的制备
向1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(1.06g，2.38mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.35g，35.713mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，并且浓缩。用水(50mL)稀释残留物，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过柱色谱法，使用在己烷中的22％乙酸乙酯纯化粗品，得到标题化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇(0.63g，59％产率)，为白色固体。计算值M+H：448.54；测定值M+H：448.2。
步骤4：
外消旋-(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
向1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇(0.23g，0.514mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.213g，1.543mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并且滴加硫酸二甲酯(0.146mL，1.543mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释该反应混合物，用水(40mL×2)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.24g，粗品)，为白色固体。计算值M+H：462.57；测定值M+H：462.2。
步骤5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚的制备
向(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.24g，0.52mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入Pd/C(0.04g，10％干)和三乙基硅烷(1.65mL，10.4mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗品(分析条件：柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流动相(A)：在水中的5mM乙酸铵，流动相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分钟，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到标题化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚(0.015g，7％)，为棕色固体。计算值M+H：372.45；测定值M+H：372.5。
实施例16--(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
方案16：
向在0℃冷却的(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.5g，1.915mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入4-硝基苯甲酸(0.32g，1.915mmol)、三苯膦(0.6g，2.29mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.45mL，2.87mmol)。将该反应混合物在60℃在微波中加热3小时，并且浓缩。然后通过combiflash纯化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯纯化粗物质，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.65g，83.33％产率)，为白色固体。计算值M+H：411.42；测定值M+H：411.2。
实施例17--外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的制备：
方案17
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在0℃向(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.7g，7.954mmol)和碳酸钾(2.74g，19.88mmol)在乙腈(50mL)中的混合物中加入苯硫酚(1.22mL，11.93mmol)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌18小时。通过TLC监测反应进程。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤床，并且浓缩合并的滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在己烷中的8％乙酸乙酯纯化，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.6g，56％产率)，为无色半固体。计算值(M+H)：354.48；测定值(M+H)：354.4。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备
在0℃在氮气气氛中向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.0g，2.82mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M四氢呋喃溶液，1.49g，14.14mmol)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液(10mL)使该混合物猝灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到粗产物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氢环戊二烯并[c]吡咯(1.2g，粗品)，其本身不经进一步纯化用于下一步。计算值(M+H)：220.11；测定值(M+H)：220.3。
步骤3：
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的制备
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.3g，1.36mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.47g，3.42mmol)，然后加入2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.29g，1.36mmol)。将得到的混悬液逐渐温热至室温，并且搅拌3小时。过滤该反应混合物，并且用在二氯甲烷中的10％甲醇洗涤，真空浓缩合并的滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在二氯甲烷中的10％甲醇纯化，再通过制备型HPLC纯化(柱：Zorbax XDBC18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流动相(A)：在水中的0.01％甲酸，流动相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分钟，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到标题化合物1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.14g，29％产率)，为无色固体。计算值(M+H)：354.48；测定值(M+H)：354.4。
步骤4：
外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的制备
在室温向1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.1g，0.28mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.21g，5.65mmol)，并且搅拌3小时。用水(25mL)稀释该反应混合物，并且真空浓缩。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性残留物，经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在二氯甲烷中的4％甲醇纯化，得到标题化合物4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(0.045g，45％产率)，为白色固体。计算值(M+H)：356.49；测定值(M+1)：356.3。
表-6：通过上述方法制备下列化合物。
实施例18--外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的制备
方案18
步骤1：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的制备
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，1.98mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入过氧化氢(1.12mL，9.95mmol，35％水溶液)。将该反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。将该反应混合物冷却至0℃，并且用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝7。用二氯甲烷(150mL×3)萃取该混合物，用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在己烷中的35％乙酸乙酯纯化，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.63g，83％产率)，为无色半固体。计算值(M+H)：386.53；测定值(M+H)：386.1。
步骤2：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯的制备：
在氮气气氛中向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.38g，0.98mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。将该反应在气囊中进行氢化，并且搅拌2小时。反应完成后，通过硅藻土过滤该混合物，并且用甲醇洗涤床。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.22g，粗品)，为无色胶状物。计算值(M+H)：252.1；测定值(M+H)：252.2。
步骤3：
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的制备
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.21g，0.83mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.28g，2.08mmol)，然后加入2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.18g，0.835mmol)。将得到的混悬液逐渐温热至室温，并且搅拌2小时。过滤该反应混合物，并且用在二氯甲烷中的10％甲醇洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在二氯甲烷中的10％甲醇纯化，再通过制备型HPLC纯化(柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流动相(A)：0.01％甲酸，流动相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分钟，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到标题化合物1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.14g，43％产率)，为无色固体。计算值(M+H)：386.13；测定值(M+H)：386.1。
步骤4：
外消旋-4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的制备
在室温向1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.15g，0.39mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.29g，7.78mmol))，并且搅拌4小时。用水(25mL)稀释该反应混合物，并且真空浓缩。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性残留物，经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用在二氯甲烷中的7％甲醇纯化，得到标题化合物4-(1-羟基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺酰基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(0.042g，28％产率)，为白色固体。计算值(M+H)：388.15；测定值(M+H)：388.4。
表-7：通过上述方法制备下列化合物。
实施例19--细胞测定法
细胞培养和铺板：按照供应商的说明，使表达NR1/NR2B的HEK293细胞(Chantest,Cleveland,OH)在37℃、5％CO2下在标准组织培养烧瓶中作为粘附单层生长至70-80％的汇合。通过在相同生长条件下，在4mM ARL-15896的存在下与0.3-0.4μg/mL四环素一起温育18-24小时诱导NR2B表达，然后转至30℃再进行3-5小时。
诱导后，除去细胞培养基，并且用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水将细胞冲洗1次。然后使用TrypLETM Express(Life Technologies)，根据制造商的说明从烧瓶中取出细胞并且收集至50mL离心管中。在用不含Ca2+/Mg2+的HBSS与20mM HEPES(HHnoCa)洗涤2次后，计数细胞并且使用锥虫蓝评价存活力。为了给细胞加载Ca2+-敏感性染料，将它们重新混悬于用HHnoCa稀释的fluo-8plus Component B(AAT Bioquest Products)中，并且在37℃温育15分钟，然后在室温温育30分钟(在黑暗中)。然后洗涤细胞，并且重新混悬于HHnoCa以便除去胞外染料并且在384-孔板(Falcon，未包被)上以20,000-30,000个细胞/孔铺板，最终体积为25μL/孔。
FDSS测定法：向板的每个孔中加入不同浓度的10μL试验化合物、对照品(MK801)或HHnoCa缓冲液，达到终浓度为0.001、0.003、0.010、0.030、0.100、0.300、1.000、3.000、10.000或30.000uM，DMSO的终浓度0.1％。在黑暗中预温育10分钟后，将板上HamamatsuFDSS 6000。采集基线荧光图像后，将在HHnoCa缓冲液中的3μM谷氨酸盐、3μM甘氨酸和1mMCa2+加入到每个孔中，并且记录Ca2+3分钟。通过计算数据采集结束时的荧光与基线荧光之比来加工数据，以便评价相对于在MK801中观察到的Ca2+流入抑制程度。
下表8提供了根据图例的每种化合物的活性：“++++”表示浓度为<100nM时的抑制；“+++”表示浓度为100nM至1μM的所公开的化合物时的抑制；“++”表示浓度为1μM至10μM时的抑制；和“+”表示浓度为>10μM时的抑制。
表8：NR2B NAM测定法
实施例20：PGP流出测定法
PgP是存在于血脑屏障处的蛋白质并且其底物经历从该屏障中流出，由此限制了其分布或分配入CNS。
将用MDR1(MDCK-MDR1)转染的MDCK细胞以约260,000个细胞/cm2的密度接种在Costar可渗透支持板上，并且备好单层用于随后的4天试验应用。将在100％DMSO中以10mM溶解的化合物用于试验，并且用转运缓冲液(Hank平衡盐溶液、0.02％牛血清白蛋白、10mMHEPES，pH 7.4)制备。在10μM浓度下试验化合物，并且独立地在两个方向上测定(顶部至基底和基底至顶部)，一式三份。在启动本试验前，用转运缓冲液将细胞洗涤3次。在37℃将单层流出研究进行120分钟。在每次试验中包括膜完整性(苯丁抑制素)和流出物(奎尼丁)标记物。在4℃以4000rpm将试验样品+内标(格列本脲)离心10分钟。然后通过质谱法，使用RapidFire高通量MS***(偶联Sciex ABI4000质谱仪的Agilent RapidFire)对样品进行分析。使用等式Papp＝Vr/AC0×(Cr/t)计算表观渗透性(Papp)，其中A是膜表面积，C0是t＝0时的供体药物浓度，并且Cr是时间(t)为120分钟时接收隔室的浓度。如果基底至顶部方向的Papp与顶部至基底方向的Papp之比在本测定法中大于2(例如Papp B>A/PappA>B>2)，则该分子被视为MDR1的底物(P-gP)。
本发明的一些化合物几乎没有PGP流出倾向性并且易于通过血脑屏障分配。
等效方案
本领域技术人员使用不超过常规的试验将认识到或能够确定与本文特别描述的具体实施方案等效的大量方案。预期这类等效方案被如下权利要求的范围所涵盖。

Claims (28)

1.式I化合物：
或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)，条件是不多于一个氧或氮连接至任意的碳；或者
L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-C(O)O-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和键；
R10和R10’各自独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基和OC(O)O-烷基，其中M是一价金属阳离子；和任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述取代基选自OH和O-C1-C5烷基，条件是不多于一个氧连接至任意的碳；或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；
R1是环烷基、芳基或杂芳基，其中的任意一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自OH、CN、卤素、-C1-C6烷基芳基、-O-C1-C6烷基芳基、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R10)(NR10’)和NHCOR10，其中M是一价金属阳离子；
X选自O、S、-S(O)-和-S(O)2-；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C5烷基；
L2是键、-(CH2)n-或-(CHR11)n-；
R11各自独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2是苯基、萘基、杂芳基或二环杂芳基，它们各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、-硝基、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10和CON(R10)(R10’)；并且
n是1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中L2是键，并且R2是苯基，其任选被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代。
3.权利要求2的化合物，其中X是O。
4.权利要求2的化合物，其中X是S。
5.权利要求2的化合物，其中X是S(O)2。
6.权利要求2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，其各自被一个或多个选自OH、卤素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10的取代基取代。
7.权利要求2的化合物，其中Y和Y’是氢。
8.权利要求2的化合物，其中n是1或2。
9.权利要求2的化合物，其中L1是任选被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)。
10.权利要求9的化合物，其中L1是被一个或多个取代基取代的支链C1-C5烷基，所述取代基选自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10’)。
11.权利要求2的化合物，其中L1是被OH取代的直链或支链C1-C5烷基。
12.权利要求2的化合物，其中L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和键。
13.权利要求2的化合物，其中L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
14.式Ia化合物：
或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；并且
L2是键或(CH2)n，其中n是1或2。
15.式Ib化合物：
或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-6烷基；并且
L2是键或(CH2)n，其中n是1或2。
16.式Ic化合物：
或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
A、B、C、D和E独立地是N或CRx；
-------是任选的双键；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；并且
L2是键或(CH2)n，其中n是1或2。
17.式Id化合物：
或其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
-------是任选的双键，其使得A环是部分或完全饱和的；
E独立地是N或CRx；
T是O、S、NRy、C＝O或C(Rx)n；
V是O、S、N、NRy、C＝O或C(Rx)n；
W各自独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)n；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y’独立地是H、卤素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自独立地是H、C1-C6烷基、卤素、-OH或-OC1-C6烷基；
Ry是H或C1-6烷基；
L2是键或(CH2)n；并且
n各自独立地是1或2。
18.化合物，选自：
19.药物组合物，其包含上述权利要求任一项的化合物和可药用载体。
20.治疗神经性疾病、异常脑功能和/或情绪障碍的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的权利要求1-18任一项的化合物或权利要求19的组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述神经性疾病选自帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或癫痫发作。
22.权利要求20的方法，其中所述异常脑功能选自孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X染色体综合征、结节性硬化、唐氏综合征或精神发育迟滞的其它形式。
23.权利要求20的方法，其中所述情绪障碍选自双相性精神障碍、强迫症或其它焦虑障碍。
24.权利要求20的方法，其中所述情绪障碍是重症抑郁。
25.权利要求20的方法，其中所述情绪障碍是顽固性或治疗抵抗性抑郁。
26.调节个体的NR2B受体的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的权利要求1-18任一项的化合物或权利要求19的组合物。
27.权利要求1-18任一项的化合物，其用作药物。
28.组合产品，其包含权利要求1-18任一项的化合物和其它治疗剂。
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