CN106749175A - 一种曲格列汀的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品加入到乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4的混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成。本发明纯化方法，以乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4作为混合溶剂，对曲格列汀重新溶解再结晶的方式，有效去除曲格列汀中的杂质，整个纯化方法得到的曲格列汀纯品的收率达到94%~96%，纯度达到99.7~99.8%，对于曲格列汀的纯化具有高的收率和纯度，同时本发明方法操作简便，适于工业化推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种曲格列汀的纯化方法。
背景技术
曲格列汀（Trelagliptin）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素的失活。曲格列汀通过选择性、持续性的抑制DPP-4，从而控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。此药不仅能够在较低的经济成本下实现精准降糖的效果，而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面的优势明显，其主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，药物互相作用风险小，患者在肝肾损伤任何阶段都可安全使用。
目前曲格列汀的制备过程中，为了提高终产品的纯度，针对曲格列汀的纯化方法进行了大量的研究和创新，如中国专利CN104829590A公开了一种纯化曲格列汀的方法，该方法以乙酸甲酯、乙腈和乙醇混合作为溶剂对曲格列汀粗品进行溶解重结晶，得到纯净的曲格列汀产品；中国专利CN105693691A公开了一种纯化曲格列汀的方法，该方法以乙醇或异丙酮作为溶剂对曲格列汀粗品进行溶解重结晶，得到纯净的曲格列汀产品。然而上述公开的纯化方法的收率低，不适于工业化推广应用。
因此研究开发出一种适用于工业生产的，高收率、高纯度的曲格列汀的纯化方法，对预防和治疗糖尿病的药物的研究和开发具有重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种适用于工业推广应用的，高收率、高纯度的曲格列汀的纯化方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品加入到混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成；其中混合溶剂为乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4的混合溶剂。
可选的，所述加热的温度为38~78℃。
优选的，所述加热的温度为50~70℃。
进一步优选的，所述加热的温度为55℃。
可选的，所述曲格列汀粗品与混合溶剂的质量比为1：5~6。
优选的，所述曲格列汀粗品与混合溶剂的质量比为1：5。
优选的，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为6：3：1。
可选的，所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温15~30℃，保温搅拌1.5~2.5小时，即完成。
为了进一步去除滤饼表面的残余杂质离子和成分，并且避免洗涤过程中目的产品的损失而降低收率，可选的，所述洗涤滤饼为采用温度为8~10℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4的混合溶剂洗涤滤饼。使得在确保具有高收率的前提下，进一步提高产品的纯度。
可选的，所述干燥为将洗涤后的滤饼放置在35~45℃真空干燥箱中干燥至恒重。
可选的，所述曲格列汀粗品由以下方法制备而得：2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、水和有机溶剂混合均匀，加热溶解，完全反应后，过滤得滤饼，洗涤滤饼，旋蒸干燥，即得所述的曲格列汀粗品。
本发明曲格列汀的纯化方法，乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4作为混合溶剂，对曲格列汀重新溶解再结晶的方式，有效去除曲格列汀中的杂质，整个纯化方法得到的曲格列汀纯品的收率达到94%~96%，纯度达到99.7~99.8%，对于曲格列汀的纯化具有高的收率和纯度，同时本发明方法操作简便，适于工业化推广应用。
进一步的，本发明方法通过限定加热溶解的温度、重结晶的温度、搅拌时间、混合溶剂的用量、采用低温混合溶剂洗涤的方式，更进一步提高曲格列汀纯化的收率和纯度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
下述实施例中的曲格列汀粗品由以下方法制备而成：
取反应瓶，依次加入315ml异丙醇、44.8g步骤（1）制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、64.7g碳酸钠、29.1g (R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、1.8g碘化钾、2.5ml纯净水混合均匀，加热至55℃反应16h，停止反应；在55℃条件下热过滤得到滤饼，然后用75℃的乙酸乙酯洗涤滤饼，洗涤完成后在40℃条件下旋蒸，得到曲格列汀粗品。
实施例1
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.6g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为96%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.8%。
实施例2
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入55ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比8：1：4的混合溶剂，油浴加热至38℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温15℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为8℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比8：1：4的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在35℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.4g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为94%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.7%。
实施例3
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入60ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比4：4：2的混合溶剂，油浴加热至78℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温30℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为10℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比4：4：2的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.7%。
实施例4
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂，油浴加热至50℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为95%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.8%。
实施例5
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂，油浴加热至70℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.4g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为94%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.7%。
对比例1
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入40ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比6：3：1的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得9.0g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为94.5%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.0%。
对比例2
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比4：5：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比4：5：1的混合溶剂洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.9g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为89%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为99.1%。
对比例3
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml异丙醇与乙酸乙酯按照体积比5：1的混合溶剂，油浴加热至55℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的异丙酮洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得8.0g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为80%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为96%。
对比例4
本实施例曲格列汀的纯化方法，包括取曲格列汀粗品10g，加入50ml异丙醇，油浴加热至55℃，待曲格列汀完全溶解之后，撤去油浴，降温至内温20℃，保温搅拌2小时，完成结晶后，过滤，得滤饼，采用温度为9℃的异丙酮洗涤，洗涤后放置在40℃真空干燥箱中干燥至恒重，得7.5g白色固体，即完成。
本实施例曲格列汀的纯化方法，收率为75%，采用HPLC检测纯化后得到的白色固体的纯度为95%。
比较对比例1~4、与实施例1纯化后的产品的收率和纯度，结果显示收率：实施例1＞对比例1＞对比例2＞对比例3＞对比例4；纯度：实施例1＞对比例2＞对比例1＞对比例3＞对比例4。由上述结果可知，溶剂的种类，溶剂的混合比例及溶剂的用量均会影响纯化的收率和纯度，采用本发明方法限定的混合溶剂种类、复配比例和溶剂用量，使得对曲格列汀纯化的收率达到94%~96%，纯度达到99.7~99.8%，提高了曲格列汀纯化的收率和纯度，适用于工业化推广应用。
Claims (10)
1.一种曲格列汀的纯化方法，其特征在于，包括取曲格列汀粗品加入到混合溶剂中，加热溶解得粗品溶液，将粗品溶液降温重结晶，过滤得滤饼，洗涤滤饼，干燥，即完成；其中混合溶剂为乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为38~78℃。
3.如权利要求2所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为50~70℃。
4.如权利要求3所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述加热的温度为55℃。
5.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀粗品与混合溶剂的质量比为1：5~6。
6.如权利要求5所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀粗品与混合溶剂的质量比为1：5。
7.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为6：3：1。
8.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述降温重结晶的具体方法为：将粗品溶液降温至内温15~30℃，保温搅拌1.5~2.5小时，即完成。
9.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述洗涤滤饼为采用温度为8~10℃的乙醇、石油醚与乙酸乙酯按照体积比为4~8：1~4：1~4的混合溶剂洗涤滤饼。
10.如权利要求1~4任一项所述的曲格列汀的纯化方法，其特征在于，所述曲格列汀粗品由以下方法制备而得：2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、水和有机溶剂混合均匀，加热溶解，完全反应后，过滤得滤饼，洗涤滤饼，旋蒸干燥，即得所述的曲格列汀粗品。
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| CN105968093A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-28 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 |
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