JP5827684B2 - ２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａを調製するための方法 - Google Patents

Description

本発明は、フェブキソスタット（２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸）の結晶形Ａを調製するための方法に関する。フェブキソスタットは、高尿酸血症の治療に指示されるキサンチンオキシダーゼの阻害剤である。その構造式は次の通りである。

欧州特許第１０２０４５４号は、フェブキソスタットの多形相Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ並びに濃度及び温度条件に応じたメタノール／水混合物中のフェブキソスタットの結晶化によるそれらの調製のための方法を記載している。上記方法は、非晶形の調製も含む。６種の異なる多形体が、同じ相図を用いて生成され得る。

しかし、様々なアッセイを実施することによって、本発明の著者らは、欧州特許第１０２０４５４号に記載された方法による結晶形Ａの調製は、ほとんど再現性がなく、加えて、他の結晶形の混入が発生するか又は望ましくない結晶形が得られる可能性があることを見出した。

従って、良好な収率及び高純度を提供し得るフェブキソスタットの結晶形Ａを調製するための方法を開発するニーズが存在する。

本発明は、低沸点を有する単一の非毒性溶媒を使用することによる高収率及び高純度を有するフェブキソスタットの結晶形Ａの調製のための新規な工業的方法を提供する。

特定の条件下で結晶形Ａを調製するために単一の溶媒を使用することによって、その調製が異なる溶媒の割合に依存しないので、結晶形Ａが安定的に得られる。

上記の先行技術の特許と異なって、結晶形Ａが本発明の溶媒を使用することによって安定的に生成されるので、本発明の方法における温度及び乾燥条件は、得られる結晶形の特性に影響を与えることがない。

本発明の目的は、以下のステップ、すなわち：
ａ）５０℃と溶液の沸点の間の温度において、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルからなる群から選択される溶媒中にフェブキソスタットを、１グラムの溶質当たり５から６０ｍｌまでの溶媒の割合で溶解するステップと
ｂ）溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルの場合、ステップａ）からの溶液を１〜２４時間の期間にわたって４５℃と混合物の沸点の間の温度に保つことによって、結晶を形成するステップと、
ｃ）ｃ．１．）ステップｂ）からの懸濁液を室温に冷却し、それによって３〜１５時間の期間にわたって静置し、続いて濾過及び乾燥することによって、前記ステップｂ）からの懸濁液からフェブキソスタットの結晶形Ａを単離するステップと、又は
ｃ．２．）溶媒がギ酸エチルである場合、ステップｂ）を行うことなく、３〜２４時間の期間にわたって撹拌することによって、ステップａ）からの溶液を室温に冷却し、続いて濾過及び乾燥することによって、ステップａ）からの溶液からフェブキソスタットの結晶形Ａを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Ａを調製するための方法を提供することである。

好ましい一実施形態において、ステップａ）において、１グラムの溶質当たりの溶媒の割合は、１０から５０ｍｌまでである。

別の好ましい実施形態において、ステップｂ）において、前記結晶化の期間は、３から１５時間までである。

別の好ましい実施形態において、ステップｃ．１．）において、前記期間は、８から１０時間までである。

別の好ましい実施形態において、ステップｃ．２．）において、前記撹拌の期間は、３から１５時間までである。

本発明の方法によって生成されたフェブキソスタットの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折像である。縦座標は、線形計数スケールに表された強度の値を示し、横座標は、回折角（２θ°）を示す。 本発明の方法によって生成されたフェブキソスタットの結晶形ＡのＫＢｒタブレットについて記録された赤外スペクトルである。

（例１）
酢酸エチル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａの調製
１０．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、１００ｍｌの酢酸エチルを添加した。この混合物を、完全に溶解するまで還流下で加熱した。この溶液を６０℃に冷却したところ、沈殿の存在が冷却中に観察された。この混合物を６５℃に加熱し、この温度に３時間保った。次いで、これを室温において１０時間冷却し、固体を濾過した。得られた生成物を６５℃において１５時間真空下で乾燥した。純粋な結晶形Ａとしての７．９ｇのフェブキソスタットが得られた。

（例２）
酢酸イソプロピル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａの調製
１０．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、４００ｍｌの酢酸イソプロピルを添加した。この混合物を、完全に溶解するまで還流下で加熱した。この溶液を６０℃に冷却したところ、沈殿の存在が冷却中に観察された。この混合物を６５℃において加熱し、この温度に３時間保った。次いで、これを室温において１０時間冷却し、固体を濾過した。得られた生成物を６５℃において１５時間真空下で乾燥した。純粋な結晶形Ａとしての７．９ｇのフェブキソスタットが得られた。

（例３）
ギ酸エチル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形Ａの調製
２．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、９０ｍｌのギ酸エチルを添加した。この混合物を還流下で加熱し、ゆっくりと室温に冷却した。次いで、これを１５時間、撹拌下で室温に保った。この懸濁液を濾過した。得られた生成物を６５℃で１５時間乾燥し、純粋な結晶形Ａとしての１．１４ｇのフェブキソスタットが得られた。

例１〜３で調製されたいずれの試料のＸ線図（図１）及び赤外スペクトル（図２）も、先行技術で報告されたものと一致した。

Claims (5)

1. 以下のステップ、すなわち：
   ａ）５０℃と溶液の沸点の間の温度において、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルからなる群から選択される溶媒中にフェブキソスタットを、１グラムの溶質当たり５から６０ｍｌまでの溶媒の割合で溶解するステップと、
   ｂ）溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルの場合、ステップａ）からの溶液を１〜２４時間の期間にわたって４５℃と混合物の沸点の間の温度に保つことによって、結晶を形成するステップと、
   ｃ）ｃ．１．）ステップｂ）からの懸濁液を室温に冷却し、それによって３〜１５時間の期間にわたって静置し、続いて濾過及び乾燥することによって、前記ステップｂ）からの懸濁液からフェブキソスタットの結晶形Ａを単離するステップと、又は
   ｃ．２．）溶媒がギ酸エチルである場合、ステップｂ）を行うことなく、３〜２４時間の期間にわたって撹拌することによって、ステップａ）からの溶液を室温に冷却し、続いて濾過及び乾燥することによって、ステップａ）からの溶液からフェブキソスタットの結晶形Ａを単離するステップと
   を含むフェブキソスタットの結晶形Ａを調製するための方法。
2. ステップａ）において、１グラムの溶質当たりの溶媒の割合が１０から５０ｍｌまでである、請求項１に記載の方法。
3. ステップｂ）において、前記結晶化の期間が３から１５時間までである、請求項１に記載の方法。
4. ステップｃ．１）において、前記期間が８から１０時間までである、請求項１に記載の方法。
5. ステップｃ．２）において、前記撹拌の期間が３から１５時間までである、請求項１に記載の方法。

Images