WO2013020460A1 - 一种阿扎那韦的制备方法 - Google Patents

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WO2013020460A1
WO2013020460A1 PCT/CN2012/079250 CN2012079250W WO2013020460A1 WO 2013020460 A1 WO2013020460 A1 WO 2013020460A1 CN 2012079250 W CN2012079250 W CN 2012079250W WO 2013020460 A1 WO2013020460 A1 WO 2013020460A1
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atazanavir
phenyl
solvent
preparation
monomer
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车大庆
朱国良
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浙江九洲药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical medicine, and particularly relates to a preparation method of atazanavir. Background technique
  • Atazanavir the English name Atazanavir, is an open-chain aza-peptidomimetic compound developed by Bristol-Myers Squibb. It is a novel HIV-1 protease inhibitor with the chemical structure shown in the following formula 1.
  • the product was marketed in the US and Europe on June 20, 2003 and March 2, 2004, respectively.
  • the pharmaceutical ingredient in the marketed dosage form was atazanavir sulfate (trade name: Reyataz).
  • Example 46 is the first disclosure of atazanavir and its preparation method, one of which is a method for preparing atazanavir including the following steps,
  • the compound of formula 2 is treated with the condensing agent 0-(l,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-indole, hydrazine, hydrazine, hydrazine, tetramethylphosphonium tetrafluoroborate (TPTU),
  • TPTU tetramethylphosphonium tetrafluoroborate
  • the compound a-(methoxycarbonyl)-(L)-tert-leucine is condensed to obtain the atazanavir monomer of formula 1.
  • the TPTU is very expensive in this method, and it is difficult to obtain an industrial-scale supply, and the separation and extraction steps are complicated and unsuitable for industrial production.
  • the condensing agent may be a carbodiimide such as EDC.
  • Carbodiimides are commonly used activators, but their activation properties are too high for this reaction, resulting in racemization of the amino acids.
  • the patent uses a carbodiimide in combination with a benzotriazole compound, and the benzotriazole compound used is HOBT.
  • HOBT is a dangerous chemical with a high degree of danger.
  • Hazard codes R5 and R11 are very flammable and can cause an explosion due to heating. The transportation is strictly controlled and difficult to obtain, and the method has a large environmental pollution.
  • WO2010146119 discloses a process for using DIC or DCC as a condensing agent alone, without using HOBT, which has improved safety over the above process, but DIC and DCC are still dangerous chemicals, irritating to eyes and skin, The danger of serious eye damage, and DIC is a very toxic chemical.
  • DEPBT is used as a condensing agent, and it is reacted in THF and hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine, and its yield is only 55%.
  • the separation and purification of the product is complicated, and it needs to be separated by a chromatography column, which is not suitable for industrialization. produce.
  • the invention overcomes the defects in the prior art mentioned above, and provides a preparation method of atazanavir which is economical, feasible, safe and environmentally friendly, has high yield, and is easy to separate products.
  • This method will be 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5-diamino-6-phenyl-2-azetane And N-methoxycarbonyl-L-tert-leucine is reacted in the presence of a condensing agent DEPBT to obtain an atazanavir monomer, and the reaction formula is as follows:
  • the atazanavir monomer is prepared by: 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5- Diamino-6-phenyl-2-azahexane is dissolved in an organic solvent, and N-methoxycarbonyl-L-tert-leucine and DEPBT are added, and the reaction is stirred to obtain atazanavir monomer.
  • the organic solvent is a single solvent or a mixed solvent selected from tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, butanone, triethylamine, N-methylmorpholine or methyl isobutyl ketone.
  • the organic solvent is a mixed solvent selected from the group consisting of dichloromethane, tetrahydrofuran, N-methylmorpholine or triethylamine, more preferably a mixed solvent of dichloromethane and N-methylmorpholine or tetrahydrofuran. Mixed solvent with triethylamine.
  • the reaction is carried out at 20 to 40 ° C, preferably at 28 to 35 ° C.
  • the finished product of atazanavir can be obtained through a post-treatment step.
  • the post-treatment step comprises: adding a base to the reaction solution, concentrating under reduced pressure, adding a crystallization solvent to the residual liquid, and heating and cooling to obtain an atazanavir monomer.
  • the base comprises: an aqueous solution of sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate.
  • the crystallization solvent includes a mixed solution of water and methanol, ethanol, isopropanol or a ketone solvent, preferably a mixed solution of ethanol and water.
  • the post-treatment step is: adding a base to the reaction solution, stirring, standing layering, washing the organic layer with water, adding ethanol, concentrating under reduced pressure, adding ethanol and water to the residual liquid, heating to 60 °C, slowly reduce the temperature to about 0 ° C, stir, suction filtration, baking, to obtain solid atazanavir monomer.
  • the compound of the formula 2 is 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5-diamino-6-phenyl-2 - azahexane from the compound of formula 3 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxyl -5(S)-2,5-bis[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-phenyl-2-azane was obtained by deprotection reaction in an organic solvent.
  • the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group on the amino group.
  • the 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5-diamino-6-phenyl-2-nitrogen The heterohexane can be prepared by: 1-[4-(pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5-di[(tert-butoxycarbonyl) Amino] -6-phenyl-2-azahexane is mixed with an organic solvent, and the reaction is kept warm after heating, then the temperature is lowered, the alkali is added, the layer is allowed to stand, and the organic layer is concentrated to obtain 1-[4 - (Pyridin-2-yl)-phenyl]-4(S)-hydroxy-5(S)-2,5-diamino-6-phenyl-2-azanium solid.
  • the organic solvent is selected from a mixed solvent of one or more of tetrahydrofuran, chloroform, methyl ethyl ketone, dichloromethane or methyl isobutyl ketone.
  • the acid includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the base may be an inorganic base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate, or an organic base such as pyridine, N-methylmorpholine, triethylamine or diethylamine.
  • inorganic base such as an aqueous solution of sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate
  • organic base such as pyridine, N-methylmorpholine, triethylamine or diethylamine.
  • the atazanavir monomer can be reacted with concentrated sulfuric acid to prepare atazanavir sulfate, and the preparation method comprises the following steps: dissolving the atazanavir monomer in an organic solvent, adding a concentrated sulfuric acid solution, incubating the reaction, and cooling the temperature to 0 ⁇ 5 ° C, stirring to get atazanavir sulfate.
  • the organic solvent is acetone, methyl tert-butyl ether, dichloromethane or isopropanol.
  • the invention adopts DEPBT as a condensing agent for synthesizing atazanavir monomer, and has the following advantages over the prior art synthesis process of atazanavir: (1) the price of DEPBT is low, and the reaction requires no other auxiliary materials, and the reaction condition is mild. The equipment and operation requirements are relatively low, and can be carried out at 20 ⁇ 40 °C, which effectively reduces the cost; (2) DEPBT has good safety and produces less pollutants. Environmentally friendly; (3) Operating the cartridge, does not require activation of the carboxylic acid; (4) High product yield, easy to separate and purify, suitable for industrial production. detailed description
  • the invention discloses a preparation method of atazanavir, and those skilled in the art can learn from the contents of the paper and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method of the present invention has been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein can be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. Invention technology.

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Abstract

本发明属于化工医药领域，公开了一种阿扎那韦的制备方法，反应式如图(I)所示。本发明以DEPBT作为缩合剂，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2，5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷和N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有机溶剂中反应得到阿扎那韦单体。现有文献中该反应的缩合剂常用为TPTU、碳二亚胺类与苯***类化合物联用或单独使用碳二亚胺类化合物，但这些化合物价格昂贵、有毒且污染大。本发明用价格便宜、安全环保的DEPBT作为缩合剂，提供了一种经济可行、安全环保、收率高、产品易分离的阿扎那韦制备方法。

Description

一种阿扎那韦的制备方法
本申请要求于 2011年 8月 5 日提交中国专利局、 申请号为
201110223998.8、 发明名称为"一种阿扎那韦的制备方法"的中国专利申请 的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明属于化工医药领域， 具体涉及一种阿扎那韦的制备方法。 背景技术
阿扎那韦，英文名 Atazanavir,是由美国百时美-施贵宝公司研制的开 链氮杂拟肽化合物， 是一种新型 HIV-1蛋白酶抑制剂， 化学结构如下式 1 所示，
Figure imgf000002_0001
该产品于 2003年 6月 20日和 2004年 3月 2日分别在美国和欧洲上 市， 上市剂型中药物成分为阿扎那韦硫酸盐 (商品名： 锐艾妥 (Reyataz))。
瑞士诺华公司申请的专利 US5849911 (申请日 1997年 4月 9日） 实 施例 46最先公开了阿扎那韦及其制备方法， 其中一种为包括如下步骤的 阿扎那韦制备方法，
Figure imgf000003_0001
式 2化合物在缩合剂 0-(l,2-二氢 -2-氧 -1-吡啶基) -Ν,Ν,Ν',Ν，-四甲基鎿 四氟硼酸 (TPTU)作用下， 与式 a化合物 N- (甲氧基羰基 )-(L)-叔亮氨酸缩 合制得式 1阿扎那韦单体。但是该方法中 TPTU价格非常昂贵， 4艮难获得 工业规模的供应， 且其分离提取步骤操作繁杂， 不适合工业化生产。
WO9740029同样公开了该反应， 并公开缩合剂可以是碳二亚胺类， 如 EDC。 碳二亚胺类是常用的活化剂， 但对于本反应来说其活化性能太 高，会导致氨基酸产生外消旋作用。 为避免外消旋作用， 该专利中采用碳 二亚胺类与苯***类化合物联用，所用的苯***类化合物为 HOBT。但是 HOBT属于危险程度较高的危险化学品， 危险代码 R5、 R11 , 非常易燃 且加热会引起***， 其运输受严格管制， 难以获得， 且该方法对环境的污 染较大。
其后有不同文献如 EP1930324、 WO2009002829, WO2005108380 等，使用其他碳二亚胺类化合物， 如 WSC、 DCC、 DIC等与 HOBT联用， 同样存在如上缺陷。
WO2010146119公开了单用 DIC或 DCC作为缩合剂的工艺， 而不须 用 HOBT, 该工艺相对以上工艺安全性有所提高， 但是 DIC和 DCC依然 属于危险化学品， 对眼睛和皮肤有刺激性， 有严重损伤眼睛的危险， 且 DIC属于极毒化学品。
DEPBT, 即 3- (二乙氧基磷酰氧基 )-1,2,3-苯并三嗪 -4-酮， CAS号为 165534-43-0, 英文名为
3-(Diethoxyphosphoryloxy)- 1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-one , 美国专利申请 US7834043 (受让人： 雅培公司， 申请日： 2004年 12月 9日）公布了 DEPBT作为缩合剂用于如下反应的应用，
Figure imgf000004_0001
该专利中以 DEPBT为缩合剂，在 THF和 Ν,Ν-二异丙基乙胺中反应， 其收率仅为 55%, 且其产品分离纯化复杂， 需要用层析柱分离， 不适于 工业化生产。
因此， 有必要开发一种操作筒单， 经济可行， 污染较少， 安全环保, 收率高， 适合工业化的阿扎那韦的制备方法。 发明内容
本发明克服上述现有技术中的缺陷，提供了一种经济可行、安全环保、 收率高、 产品易分离的阿扎那韦制备方法。
该方法将 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2- 氮杂己烷和 N-甲氧羰基 -L-叔亮氨酸在缩合剂 DEPBT的存在的条件下反 应， 得到阿扎那韦单体， 反应式如下所示：
Figure imgf000005_0001
进一步地， 所述阿扎那韦单体的制备方法为： 将 1-[4- (吡啶 -2-基) -苯 基]— 4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷溶于有机溶剂， 加入 N- 甲氧羰基 -L-叔亮氨酸和 DEPBT, 搅拌反应得阿扎那韦单体。
所述有机溶剂为选自四氢呋喃、 二氯甲烷、 氯仿、 丁酮、 三乙胺、 N-甲基吗啉或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂。 较佳地， 所述有机 溶剂为选自二氯甲烷、 四氢呋喃、 N-甲基吗啉或三乙胺的混合溶剂， 更 佳地，为二氯甲烷和 N-甲基吗啉混合溶剂或四氢呋喃和三乙胺混合溶剂。 所述反应在 20 ~ 40 °C下进行， 优选地， 在 28 ~ 35°C下进行。
上述反应完成后，可以经后处理步骤得到阿扎那韦单体成品。所述后 处理步骤包括：在反应液中滴加碱，减压浓缩，在残留液中加入结晶溶剂， 加热后降温结晶， 得阿扎那韦单体。
所述碱包括： 氢氧化钠、 碳酸氢钠或碳酸钠的水溶液。
所述结晶溶剂包括：水与甲醇、乙醇、异丙醇或酮类溶剂的混合溶液， 优选为乙醇和水的混合溶液。
较佳地， 所述后处理步骤为： 在反应液中滴加碱， 搅拌， 静置分层， 有机层用水洗涤， 加入乙醇， 减压浓缩， 在残留液中加入乙醇和水， 加热 到 60°C ,慢慢降温到 0°C左右，搅拌，抽滤， 烘料，得固体阿扎那韦单体。
进一步地，所述式 2化合物 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5- 二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷由式 3化合物 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二 [(叔丁氧羰基)氨基] -6-苯基 -2-氮杂己烷在有机溶剂中经脱保 护基反应制得。 所述保护基为氨基上的叔丁氧羰基。
Figure imgf000006_0001
较佳地， 所述 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯 基 -2-氮杂己烷的制备方法可以为： 将 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二 [(叔丁氧羰基)氨基] -6-苯基 -2-氮杂己烷与有机溶剂混合， 在酸 存在下， 升温后保温反应， 然后降温， 加入碱， 静置分层， 有机层经浓缩 得到 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷 固体。
其中， 所述有机溶剂选自四氢呋喃、 氯仿、 丁酮、 二氯甲烷或甲基异 丁基酮中的一种或几种的混合溶剂。
所述酸包括硫酸、 盐酸、 氯化氢、 三氟乙酸、 甲磺酸、 苯磺酸或对甲 苯磺酸。
所述碱可以为无机碱， 如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠等水溶液， 或 有机碱， 如吡啶、 N-甲基吗啉、 三乙胺、 二乙胺。
更进一步地， 阿扎那韦单体可与浓硫酸反应制备阿扎那韦硫酸盐，制 备方法为： 将阿扎那韦单体在有机溶剂中溶解， 加入浓硫酸溶液， 保温反 应， 降温到 0~5°C , 搅拌即得阿扎那韦硫酸盐。 所述有机溶剂为丙酮、 甲 基叔丁基醚、 二氯甲烷或异丙醇等
本发明以 DEPBT作为合成阿扎那韦单体的缩合剂，相对于现有技术 中阿扎那韦的合成工艺， 具有以下优势： （l ) DEPBT价格低， 且反应无 需其他辅料， 反应条件温和， 对设备及操作要求相对较低， 在 20 ~ 40°C 即可进行， 有效降低了成本； （2 ) DEPBT安全性好， 产生的污染物少， 环境友好； （3 )操作筒单， 不需要对羧酸进行活化； （4 )产物收率高， 且 容易分离纯化， 适合工业化生产。 具体实施方式
本发明公开了一种阿扎那韦的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本 文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和 改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离 本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更 与组合， 来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿扎那韦的 制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步 详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限 制。 实施例 1: 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2- 氮杂己烷的制备
向洁净的反应瓶中， 加入 11.25g(20mmol)的 1-[4- (吡啶 -2-基) -苯 基]— 4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二 [(叔丁氧羰基)氨基] -6-苯基 -2-氮杂己烷 和 45ml 的二氯甲烷中， 滴加 9.3g盐酸； 滴毕，升温到 40~45°C保温 3h左右； TLC 分析跟踪， 反应完毕， 降温至 25°C , 加入 13.2gN-甲基吗啉， 在该温度下 搅拌 lh, 分层， 有机层用无水硫酸钠干燥 1小时， 过滤， 滤饼用少量溶 剂淋洗， 减压浓缩至干， 得到固体 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷 6.87g, 收率 95.2%。 实施例 2: 阿扎那韦单体的制备 向洁净的反应瓶中， 加入 6.87g 的 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷、 50ml的二氯甲烷和 3.83g 的 N-甲基 吗啉， 再加入 4.16g(22mmol)的 N-甲氧羰基 -L-叔亮氨酸和 7.2g(24mmol) 的 DEPBT, 35°C下搅拌反应 2h, TLC分析跟踪至反应结束。 滴加 2%的 氢氧化钠 40ml, 搅拌 0.5h, 静置分层， 有机层用水 2*40ml洗涤， 减压除 去二氯甲烷， 加入 2*40ml乙醇， 减压浓缩至干； 在残留液中加入 45ml 乙醇和 55ml水， 加热到 60°C , 在慢慢降温到 0°C左右， 搅拌 3h, 抽滤， 滤饼用 0°C的乙醇和水（ 1 : 2 ), 混合液洗涤 2次（ 40ml ), 抽干， 烘料， 得固体阿扎那韦单体 11.28g。 收率： 84.1%。 实施例 3: 阿扎那韦^ £酸盐的制备
在室温 25°C下， 将 70.5g 阿扎那韦单体溶解在 700丙酮中， 搅拌下， 慢慢滴加 5M的 40.4g的浓石充酸， 滴毕后在该温度下保温 2h; 保温结束， 降温到 0~5°C , 搅拌 2h。 抽滤， 滤饼用 150ml丙酮洗涤 2次后， 烘干得 产品阿扎那韦石克酸盐 76.3g, 收率 95.4%。 实施例 4: 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2- 氮杂己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入 225g(0.4mol)的 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)- 羟基 -5(S)-2,5-二 [(叔丁氧羰基)氨基] -6-苯基 -2-氮杂己烷 和 1000ml的四氢 呋喃中， 滴加 115.2g甲磺酸； 滴毕， 升温到回流保温 2h左右， TLC分析 跟踪， 反应完毕， 加入 200g的三乙胺， 在该温度下搅拌 lh。 冷却到 0°C , 过滤，滤饼用少量溶剂淋洗，合并滤液和洗涤液，减压浓至干。加入 1500ml 的二氯甲烷， 用水洗涤两次， 再用无水石克酸钠干燥， 过滤， 滤饼用少量二 氯甲烷洗涤， 合并滤液和洗涤液， 减压浓缩到干得 1-[4- (吡啶 -2-基) -苯 基]— 4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷 134.5g, 收率 93%。 实施例 5: 阿扎那韦单体的制备
向洁净的反应瓶中， 加入 134.5g的 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷、 67.5g的三乙胺、 1000ml的四氢呋 喃、 83.3g(0.44mmol)的 N-甲氧羰基 -L-叔亮氨酸和 150(0.5mol)的 DEPBT,
28°C下搅拌反应 5h, TLC分析跟踪至反应结束。 减压除去四氢呋喃， 加 入 2*40ml乙醇， 减压浓缩之干； 在残留液中加入 400ml异丙醇和 600ml 水， 加热到回流， 在慢慢降温到 0°C左右， 搅拌 3h, 抽滤， 滤饼用 0°C的 异丙醇和水（ 1: 2 ),抽干，烘料，得固体阿扎那韦单体 240g。收率： 91.4%。 实施例 6: 阿扎那韦^ £酸盐的制备
在室温 25°C下， 将 70.5g 阿扎那韦单体溶解在 500ml异丙醇中， 搅 拌下， 慢慢滴加 5M的 40.4的浓硫酸， 滴毕后在该温度下保温 2h; 保温 结束， 降温到 0~5°C , 搅拌 2h。 抽滤， 滤饼用少量异丙醇洗涤， 烘干得 产品阿扎那韦硫酸盐 75g, 收率 93.4%。 本发明提出的一种阿扎那韦的制备方法已通过实施例进行了描述，相 关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的阿扎 那韦的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需 要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

1.一种阿扎那韦的制备方法， 其特征在于， 1-[4- (吡啶 -2-基) -苯 基]— 4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷和 N-甲氧羰基 -L-叔亮氨 酸在有机溶剂中， 在 DEPBT的存在下反应， 得到阿扎那韦单体。
2.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选 权
自四氢呋喃、 二氯甲烷、 氯仿、 丁酮、 三乙胺、 N-甲基吗啉或甲基异丁 基酮的单一溶剂或混合溶剂。 利一
3.根据权利要求 1所述的制备方 _法要，其特征在于，所述有机溶剂为选 自二氯甲烷、 四氢呋喃、 N-甲基吗啉或三乙求胺的混合溶剂。
4.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二 氯甲烷和 N-甲基吗啉混合溶剂或四氢呋喃和三乙胺混合溶剂。
5.根据权利要求 1所述的制备方法，其中 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)- 羟基 -5(S)-2,5-二氨基 -6-苯基 -2-氮杂己烷由 1-[4- (吡啶 -2-基)-苯基] -4(S)-羟 基 -5(S)-2,5-二 [(叔丁氧羰基)氨基] -6-苯基 -2-氮杂己烷经脱保护基反应制 付。
6.根据权利要求 1所述的制备方法，其中阿扎那韦单体可进一步制备 阿扎那韦^ £酸盐。
7.根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应完成后， 经如下后处理得到阿扎那韦单体： 在反应液中滴加碱， 减压浓缩， 在残留 液中加入结晶溶剂， 加热后降温结晶， 得阿扎那韦单体。
8.根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钠或其水溶液。
9.根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为水 与甲醇、 乙醇、 异丙醇或酮类溶剂的混合溶液。
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