JPH04230382A - クエン酸ノベラスチン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】ＵＳ−４，８８８，４２６　には、化合
物　３−［（５−メチル−２−フラニル）−メチル］−
Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−アミンが抗アレルギー性化合物の製
造に有用な中間体として記載され、特許請求されている
。上記の中間体および組成物の薬学的性質、特に抗アレ
ルギー活性、およびその使用は、ＵＳ−　　　　４，８
３５，１６１　に記載されている。ここに特許請求する
新規な塩形状は、従前公知の塩基および塩形状を超える
改良された生理化学的安定性を有する。

【０００２】

【発明の記述】本発明は、式

【０００３】

【化１】

【０００４】により表され得る新規な塩　２−ヒドロキ
シ−１，２，３−プロパントリカルボン酸　３−　　［
（５−メチル−２−フラニル）−メチル］−Ｎ−（４−
ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−２−アミン（１：１）に関するものである。

【０００５】式（Ｉ）の塩に対応する遊離の塩基は一般
にノベラスチンとして知られているので、本件明細書中
では今後式（Ｉ）の新規な塩形状をクエン酸ノベラスチ
ンと呼ぶ。

【０００６】上記の遊離の塩基、ならびに二硝酸塩、二
塩酸塩半水和物および（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：２
）塩は　ＵＳ−４，８３５，１６１　に記載されている
。不幸なことに、これらの従前公知の塩および塩基は全
て、実際に満足すべき薬学的安定性を持たないという欠
点を有している。上記の従前公知の塩および塩基の貯蔵
または配合に際しては進行的な分解、ならびに付随して
不純物の量および数の増加が観測される。明らかに、こ
の問題は過重な環境条件、たとえば光、熱、湿度、酸性
度、塩基性度および酸素の下でさらに悪化する。

【０００７】ノベラスチンの遊離塩基は光感受性であり
、光照射すると有意に分解する。この黄色い化合物を　
６０　ないし　９０　％の相対湿度で貯蔵すると暗黄色
に変色し、水を吸収する。その結果、この化合物は部分
的に潮解して粘着性の固体の塊を形成する。

【０００８】二硝酸塩および二塩酸塩半水和物は水性媒
体中で有意に分解するという欠点を有しており、したが
って、標準的な配合剤、特に実質的に液体の配合剤には
関与させることができない。二塩酸塩半水和物塩は吸湿
性であり、明るい黄色から暗い黄色に、実質的には褐色
に変化する。（Ｚ）−２−ブテン酸塩（１：２）または
二マレイン酸塩は室温においても分解し、この分解は光
または上昇した温度により有意に加速される。この関連
での有力な観察は、常に少なくとも　２　種の不純物が
形成されるので、この塩の試料の将来の使用のための貯
蔵が不可能であることが文献上で証明されたという発見
である。

【０００９】上記のことから、従前公知の塩および塩基
のいずれも通常の配合剤にも薬学的使用にも好適ではな
いことが結論できる。

【００１０】予期し得なかったことであるが、ノベラス
チンのクエン酸塩形状を使用することにより上記の問題
を全く回避し得るか、または無視し得る程度にまで減少
させ得ることがここに見いだされたのである。この新規
な塩は光感受性でなく、室温においても高温においても
、高い相対湿度においても、水性媒体中でも従前公知の
塩および塩基よりはるかに安定である。

【００１１】クエン酸ノベラスチンは一般に、ノベラス
チンを適当な溶媒に溶解させ、この溶液を加熱し、十分
な量のクエン酸を添加し、この反応混合物を冷却し結晶
性物質を回収して製造することができる。このようにし
て得たクエン酸ノベラスチンは、再結晶によりさらに精
製することができる。

【００１２】本件明細書中で述べる遊離塩基のノベラス
チン、より特定的にはクエン酸塩の製造用の出発物質と
して言及するものは、ＵＳ−４，８８８，４２６　の記
載と同様にして幸便に製造することができる。

【００１３】本件明細書中でクエン酸ノベラスチンの製
造に関連して使用する適当な溶媒の語は、ノベラスチン
が溶解する全ての低級アルコール溶媒またはケトン溶媒
を示し、１ないし　６　個の炭素原子を有する第１、第
　２　および　第　３　アルコール、ならびに対応する
ケトンが含まれる。適当な低級アルコール溶媒にはメタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−
１−プロパノール、１，１−ジメチルエタノール、シク
ロヘキサノール等が含まれる。適当なケトン溶媒はアセ
トン、ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロ
ヘキサノン等である。２　種または　３　種以上の上記
の溶媒の混合物も上記の溶媒またはその混合物と水との
溶液も、クエン酸ノベラスチンの製造に有効に使用する
ことができる。特に、この水は上記の溶液の約　２５　
体積％ないし　３５　体積％までを占めることができる
。使用する溶媒は好ましくは低級アルコール、特にメタ
ノールまたはエタノールである。メタノールが最も好ま
しい溶媒である。ノベラスチンを上記の溶媒に溶解させ
た溶液は高度に濃縮されており、典型的にはノベラスチ
ンの溶媒に対する量対体積比は　０．３　モル／ｌ　な
いし　１．２　モル／ｌ　の、好ましくは　０．５　モ
ル／ｌ　ないし１モル／ｌ　の範囲が可能である。この
溶液は、各成分を環境温度で撹拌することにより幸便に
製造される。一般には、この時点でノベラスチンの　５
　重量％の活性炭で溶液を処理するのが妥当である。活
性炭を含有する型の溶液と含有しない型の溶液との双方
とも、１時間以内ならばいかなる時間でも、好ましくは
約半時間撹拌し、ついで、好ましくは前もって溶媒で湿
らせておいたケイ藻土で濾過することができる。上記の
濾過はある場合には困難であろうが、余分の量のケイ藻
土を溶液に添加することにより、かなり容易にすること
ができる。 残留物を少量の、一般的には最初の溶媒使用量の約　　
２５　％までの溶媒で洗浄することができる。濾液を集
めて、ほぼ溶液の還流温度までの温度で、好ましくは　
４５℃　ないし　６５℃　の範囲の温度で、特に約　５
０℃　ないし　約　６０℃　の温度で加熱する。この加
熱した濃厚溶液にクエン酸を固体で、または少量の水に
溶解させて少量ずつ添加する。この酸は、溶液の温度が
容易に一定に保たれるような速度で添加する。使用する
クエン酸は無水物の形状でも一水和物でも同様に良好で
ある。クエン酸のノベラスチンに対するモル比は約　０
．９ないし約　２　の、好ましくは約　０．９５　ない
し約　１．５　の、特に約　１．０　ないし約　　１．
１　の範囲が可能である。溶液の撹拌は、５５　ないし
　６５℃　の範囲の温度で約１時間以内のいずれかの時
間、好ましくは半時間継続する。ついで、この溶液を環
境温度にまで徐々に冷却させる。この緩徐な冷却は、熱
源を切り、任意に上記の熱源を取り外して環境との熱交
換を容易にすることにより、効果的に行うことができる
。反応容器の容積対表面積の比が極めて大きい場合には
、自動冷却では時間がかかり過ぎるので、当業界で公知
のいずれかの冷却手段により冷却を加速してもよい。 反応混合物を冷却したのちに、沈澱した結晶を濾過によ
り集める前に任意に熟成させることもできる。クエン酸
ノベラスチンの結晶熟成は、室温に達した後も混合物の
撹拌を継続することにより達成し得る。熟成は約１日以
内のいずれかの時間、好ましくは約　０　ないし　４　
時間進行させることができ、多くの場合、全く放置して
おいてもよい。沈澱したクエン酸ノベラスチンを濾過し
、余分の溶媒で、好ましくは少量の***媒で洗浄するこ
とができる。ついで、生成物を手段で、たとえば真空下
に上昇させた温度で、特に約　４０℃　ないし約　６０
℃　で、好ましくは約　５０℃　で乾燥させる。このよ
うにして得たクエン酸ノベラスチンの収率は　８０　な
いし　９５　％の範囲であり、メタノール中では特に高
く、再現性良く約　９３　％ないし約　９４　％を与え
る。クエン酸塩の量は、溶媒の選択により影響を受ける
とは考えられない。

【００１４】このようにして得られるクエン酸ノベラス
チンは、適当な溶媒中での再結晶により、さらに精製す
ることができる。ここでクエン酸ノベラスチンの再結晶
との関連で使用する適当な溶媒の語は、上記の低級アル
カノール溶媒およびこの種の低級アルカノール溶媒と水
との混合物を示す。特に水が溶液の　３０　体積％まで
を占める混合物を使用し得る。再結晶用の特定の低級ア
ルカノール溶媒にはメタノール、エタノール、１−プロ
パノール、２−プロパノール等が含まれる。再結晶用の
クエン酸ノベラスチンの溶液は高度に濃縮されていてそ
の溶媒中での溶質の飽和点に近く、この塩の上記の低級
アルカノール溶媒中での過飽和溶液から幸便に製造され
る。好ましくはメタノールまたはエタノールを低級アル
カノール溶媒として使用し、たとえばこの工程の後の方
の段階で十分な量の水を添加する。たとえばメタノール
はこの種の溶媒であり、クエン酸ノベラスチンのメタノ
ールに対する重量対体積比は　０．３　ｇ／ｍｌ　ない
し　０．７　ｇ／ｍｌ、特に　０．４　ｇ／ｍｌ　ない
し　０．６　ｇ／ｍｌ、好ましくは　０．４５　ｇ／ｍ
ｌ　ないし　０．５５　ｇ／ｍｌ　の範囲が可能である
。上記の低級アルカノール溶媒中の溶液を撹拌し、ほぼ
還流温度にまで加熱する。クエン酸塩を完全に溶解させ
るために、この加熱した不均一な混合物に水を滴々添加
する。この水は、好ましくは反応混合物の温度をその還
流温度に維持し得るような速度で添加する。加熱したク
エン酸ノベラスチン溶液の一定温度の維持は、好ましく
はほぼ塩溶液の還流温度の温度を有する予熱した水を添
加することにより、より容易に達成することができる。 水の添加が完了したのちに、１時間以内のいずれかの時
間、好ましくは約半時間、得られる溶液を撹拌し、還流
温度に加熱する。この反応混合物を自然に室温まで冷却
させると、約　４５℃　において結晶化が始まる。１日
以内のいずれかの時間、好ましくは約　０　ないし約　
１０時間、結晶を室温で熟成させる。沈澱を濾別し、少
量の、典型的には約１ｍｌ／ｇ　の低級アルカノール溶
媒で洗浄する。この結晶を真空下、上昇させた温度、好
ましくは約　　４０℃　ないし約　６０℃　で、通常の
手段で乾燥させる。

【００１５】ある場合には、再結晶工程中に活性炭を用
いる付加的な精製段階を組み入れるのが有利であり得る
。たとえば、上記の工程中の水の添加が完了したのちに
、クエン酸塩の　５　重量％の活性炭を添加しさらに撹
拌し、１時間以内のいずれかの時間、特に約半時間加熱
することができる。この加熱した溶液を、好ましくは前
もって予備加熱した溶媒混合物で湿らせておいたケイ藻
土で濾過する。残留物を同様に予備加熱した溶媒混合物
で洗浄し、濾液を集めてさらに室温まで自然に冷却させ
る。ついで、得られる結晶を集めて上に記述したように
して乾燥する。

【００１６】本件化合物クエン酸ノベラスチンは、抗ア
レルギー剤として有用な抗ヒスタミン性の、かつ抗セロ
トニン性の化合物である。上記の新規な塩は、上に挙げ
た生理化学的安定性以外に、それ自体において良好な溶
解性を有するという性質と（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（
１：２）と生物学的に同等であるという性質とを結合さ
せている。従来公知の遊離の塩基および塩と同様に、ク
エン酸塩も、急速な発現と適当な作用持続とを結合させ
た好ましい薬物動力学的な様相を有しているクエン酸ノ
ベラスチンは、好ましくは適当な医薬組成物、たとえば
経口固体調合剤たとえば丸薬、錠剤、粉末、カプセル等
；経口液体形状、たとえば溶液、懸濁液、シロップ、エ
リキシル等に配合して投与する。上記の、および類似の
業界公知の組成物は、活性成分クエン酸ノベラスチンを
１種または　２　種以上の適当な担体および／またはア
ジェバントと緊密に混合し、このようにして得られる混
合物を投与に適した形状に転化させて製造することがで
きる。

【００１７】投与の容易さと投与量の均一性とのために
、上記の医薬組成物を投与量単位形状に配合するのが特
に有利である。この種の投与量形状の例は錠剤、丸薬、
粉末パック、ウェーファー、注射可能な溶液、懸濁液、
ティースプーン量、テーブルスプーン量等、およびこれ
らの分離した倍量である。

【００１８】クエン酸ノベラスチンの適当な投与日量は
、体重１ｋｇ　あたり約　０．０１　ｍｇ　ないし約　
１０　ｍｇ　の、特に体重１ｋｇ　あたり　０．０５　
ｍｇ　ないし　５　ｍｇ　の、好ましくは体重１ｋｇ　
あたり　０．１　ないし　２　ｍｇ　の範囲であると考
えられる。

【００１９】本発明の他の態様においては、アレルギー
性の疾患または障害、たとえばアレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、アレルギー性喘息等に癧
患しているヒトを処置するための医薬の製造用の、クエ
ン酸ノベラスチンの使用が提供されている。

【００２０】本発明のその他の態様は、アレルギー性の
疾患または障害に癧患しているヒトに抗アレルギー的に
有効な量のクエン酸ノベラスチンを投与することによる
、上記のヒトを処置する方法に関するものである。

【００２１】以下の実施例は本発明の範囲を説明するこ
とを意図したものであって、限定することを意図したも
のではない。これと異なる言及のない限り、実施例中の
全ての部は重量部である。

【００２２】

【実験的部分】

【００２３】

【実施例１】６０．７３　部の　３−［（５−メチル−
２−フラニル）−メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
（ノベラスチン）を　１９５　ｍｌ　のメタノールに入
れた混合物に　３．３　部の活性炭（ノリット　Ａ　ス
ープラ（Ｎｏｒｉｔ　Ａ　ＳｕｐｒａＲ））と　９．１
　部のケイ藻土とを添加した。この反応混合物を　２０
℃　で　１／２　時間撹拌し、ケイ藻土で濾過し、つい
で、これを　４０　ｍｌ　のメタノールで洗浄した。濾
液を集めて　５０℃　で加熱し、４１　部のクエン酸一
水和物を添加した。この混合物を約６０℃　ないし　６
５℃　で　１／２　時間撹拌し、ついで室温まで自然に
冷却させた。この混合物を一晩撹拌し、濾別した。沈澱
を　８０　ｍｌ　のメタノールで洗浄し、真空中、５０
℃　で乾燥して　９１．２　部（９２．９　％）の　２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸　
３−［（５−メチル−２−フラニル）−メチル］−Ｎ−
（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−アミン（１：１）（クエン酸ノベラスチ
ン）を得た；融点１９２．０℃。

【００２４】

【実施例２】４０　部のクエン酸ノベラスチン（実施例
１で製造したもの）を　８０　ｍｌ　のメタノールに入
れて撹拌した混合物を還流温度に加熱した。約　２５　
ｍｌ　の水を添加し、還流温度での撹拌を　１／２　時
間継続した。この溶液を室温（２０℃）にまで自然に冷
却させ、さらに一晩撹拌した。結晶性の沈澱を濾別し、
メタノールで洗浄し、真空中、５０℃　で乾燥して　３
７．４　部（９４　％）のクエン酸ノベラスチンを得た
。

【００２５】

【実施例３】４０　部のクエン酸ノベラスチン（実施例
１で製造したもの）を　８０　ｍｌ　のメタノールに入
れて撹拌した混合物を還流温度に加熱した。約　２５　
ｍｌ　の水と　２　部の活性炭とを添加し、還流温度で
の撹拌を　１／２　時間継続した。この溶液をケイ藻土
で濾過し、これを　１６　ｍｌ　のメタノールと　５　
ｍｌ　の水との予熱した混合物で洗浄した。濾液を集め
て室温にまで自然に冷却させ、さらに一晩撹拌した。結
晶性の沈澱を集めてメタノールで洗浄し、真空中、５０
℃　で乾燥して　３４．７　部（８７　％）のクエン酸
ノベラスチンを得た；融点　１９１．８℃。

【００２６】

【実施例４】：光安定性 １５０　ｍｇ　ずつのノベラスチン塩基、二マレイン酸
ノベラスチンおよびクエン酸ノベラスチンを秤量してガ
ラス製の容器に入れた。この容器を光キャビネット中で
、１６　個の冷白色蛍光管（シルバニア（Ｓｙｌｖａｎ
ｉａ）Ｆ　１２　Ｔ　１２／Ｄ　昼光　−　　６５００
　Ｋ）により　７　日間照射した。光強度　１７０００
　ルクスであり、キャビネット内の平均温度は約　４０
℃　であった。照射開始の　３　日および　７　日後に
、それぞれ５０　ｍｇ　ずつの試料を　１０　ｍｌ　の
メタノール−水（２：３，ｖ／ｖ）に溶解させてＨＰＬ
Ｃ　で分析した。

【００２７】カラム：１２．５　ｃｍ　のスーパースフ
ァー（Ｓｕｐｅｒｓｐｈｅｒ）ＲＰ　セレクト−Ｂ（４
　μｍ）流速：１．５　ｍｌ／分 溶離溶媒：　　Ａ：０．７５　％酢酸アンモニウム水溶
液Ｂ：アセトニトリル Ｃ：テトラヒドロフラン 　　　　溶離様式：線形勾配 　　　　　　　　時間（分）　　　　　　　　０　　　
　　　　４　　　　　　１２　　　　　　１５　　　　
　　　　　　％Ａ　　　　　　　　　　　９１　　　　
　　８５　　　　　　６０　　　　　　３０　　　　　
　　　　　％Ｂ　　　　　　　　　　　　９　　　　　
　１５　　　　　　２０　　　　　　４５　　　　　　
　　　　％Ｃ　　　　　　　　　　　　０　　　　　　
　０　　　　　　２０　　　　　　２５ 　　　　検出：Ｕ．Ｖ．（２２０　ｎｍ）以下の表は相
対保持時間（ＲＲＴ；ノベラスチンに対する値）および
分析した試料中に　≧　０．１％の濃度で検出された各
分解生成物の濃度（％）を示す。

【００２８】 ノベラスチン　　　ＲＲＴ　０．２５　０．６１　０．
７２　１．２３　１．２６　１．４３　１．４５　１．
５９　１．７０　１．７３塩基　　　　　　　　　　　
　３　日　　　０．２　　０．２　　　　　　　０．３
　　０．１　　０．２　　０．２　　　　　　　　　　
　　０．１　　　　　　　　　　　　　　　　７　日　
　　０．３　　０．３　　　　　　　０．４　　０．２
　　０．３　　０．２　　０．２　　０．１　　０．１
二マレイン酸　　　　３　日　　　　　　　　０．８　
　０．５　　エステル　　　　　　７　日　　　　　　
　　１．２　　０．８　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　クエン酸　
　　　　　　　３　日 エステル　　　　　　　　７　日　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ノベラスチンの塩基と
二マレイン酸エステルとは昼光による照射で有意に分解
したが、クエン酸ノベラスチンは研究した条件下で貯蔵
しても安定に留まり、変色も分解も観測されなかった。

【００２９】

【組成物実施例】以下の配合剤は、温血動物への全身投
与または局所投与に適した、典型的な投与量単位形状の
本発明記載の医薬組成物を例示するものである。

【００３０】これらの実施例を通じて使用する“活性成
分”の語は、クエン酸ノベラスチンを呼ぶものである。

【００３１】

【実施例５】：経口滴剤 活性成分　５００　ｇ　を　６０　−　８０℃　で　０
．５ｌ　の　２−ヒドロキシプロパン酸および１．５　
ｌ　のポリエチレングリコールに溶解させる。３０　−
　４０℃　に冷却したのちに３５　ｌ　のポリエチレン
グリコールを添加し、この混合物を十分に撹拌する。つ
いで、これに、サッカリンナトリウム　１７５０　ｇ　
を　２．５ｌ　の精製水に溶解させた溶液を添加し、撹
拌しながら　２．５　ｌ　のココアフレーバーと全量を
　５０　ｌ　にする残量のポリエチレングリコールとを
添加し、１０　ｍｇ／ｍｌ　の活性成分を含有する経口
滴剤溶液を得る。得られる溶液を適当な容器に充填する
。

【００３２】

【実施例６】：経口溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル　９　ｇ　と　４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル１ｇ　とを４　ｌ　の沸騰精製
水に溶解させる。 ３　ｌのこの溶液にまず　２，３−ジヒドロキシブタン
二酸　１０　ｇ　を、その後に活性成分　２０　ｇ　を
溶解させる。後者の溶液を残余の部分の前者の溶液と合
わせ、これに　１２　ｌ　の　１，２，３−プロパント
リオールと　３　ｌ　の７０　％ソルビトール溶液とを
添加する。サッカリンナトリウム　４０　ｇ　を　０．
５　ｌ　の水に溶解させ、２　ｍｌ　のラズベリーエッ
センスと　２　ｍｌ　のグーズベリーエッセンスとを添
加する。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、水を添加し
て全量を　２０　ｌ　とし、ティースプーン量（５　ｍ
ｌ）あたりに　５　ｍｇ　の活性成分を含有する経口溶
液を得る。得られる溶液を適当な容器に充填する。

【００３３】

【実施例７】：カプセル 活性成分　２０　ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム　６　ｇ
、澱粉　５６ｇ、乳糖　５６　ｇ、コロイド状二酸化ケ
イ素　０．８　ｇ　およびステアリン酸マグネシウム　
１．２　ｇ　をともに激しく撹拌する。続いて、得られ
る混合物を　１０００　個の適当な硬化ゼラチンカプセ
ルに、それぞれ　２０　ｍｇ　の活性成分を含有するよ
うに充填する。

【００３４】

【実施例８】：フィルム被覆錠剤 錠剤芯剤の製造 活性成分　１００　ｇ、乳糖　５７０　ｇ　および澱粉
　２００　ｇの混合物を十分に混合し、その後、ドデシ
ル硫酸ナトリウム　５　ｇ　とポリビニルピロリドン（
コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）−Ｋ　９０Ｒ）１０　ｇ
　とを約　２００　ｍｌ　の水に溶解させた溶液で湿ら
せる。この湿った粉末混合物をふるい分けし、乾燥して
再度ふるい分けする。ついで、これに微結晶性セルロー
ズ（アビセル（ＡｖｉｃｅｌＲ））１００　ｇ　と水素
化植物油（ステロテックス（ＳｔｅｒｏｔｅｘＲ））１
５　ｇ　とを添加する。 全体を十分に混合し、錠剤に圧縮して、それぞれ　１０
　ｍｇ　の活性成分を含有する　１０，０００　個の錠
剤を得る。

【００３５】被覆 １０　ｇ　のメチルセルローズ（メトセル（Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ）６０ＨＧＲ）を　７５　ｍｌ　の変性エタノー
ルに溶解させた溶液に　５　ｇ　のエチルセルローズ（
エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）２２　ｃｐｓＲ）を　１５
０　ｍｌ　のジクロロメタンに溶解させた溶液を添加す
る。ついで、これに　７５　ｍｌ　のジクロロメタンと
　２．５　ｍｌ　の　１，２，３−プロパントリオール
とを添加する。ポリエチレングリコール　１０　ｇ　を
融解し、７５　ｍｌ　のジクロロメタンに溶解させる。 後者の溶液を前者の溶液に添加し、ついで、これにオク
タデカン酸マグネシウム　２．５　ｇ、ポリビニルピロ
リドン　５　ｇ　および濃縮色素懸濁液（オパスプレー
（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ−１−２１０９Ｒ）３０　ｍｌ
　を添加し、全体を均質化した。このようにして得た混
合物を用い、上記の錠剤芯剤を被覆装置中で被覆する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　化合物　２−ヒドロキシ−１，２，３
   −プロパントリカルボン酸　３−［（５−メチル−２−
   フラニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３Ｈ
   −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（１：
   １）。
2. 【請求項２】　　不活性担体と活性成分としての抗アレ
   ルギー的に有効な量の化合物クエン酸ノベラスチンとよ
   りなる医薬組成物。
3. 【請求項３】　　アレルギー性の疾患または障害に癧患
   しているヒトに抗アレルギー的に有効な量のクエン酸ノ
   ベラスチンを投与することによる、上記のヒトの処置方
   法。
4. 【請求項４】　　ノベラスチンを溶媒に溶解させ、この
   溶液をほぼ還流温度にまで加熱し、十分量のクエン酸を
   添加し、この反応混合物を冷却し、結晶性のクエン酸ノ
   ベラスチンを回収し、所望ならばこのようにして得たク
   エン酸ノベラスチンを再結晶によりさらに精製すること
   よりなるクエン酸ノベラスチンの製造方法。