CN106729639A - 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种甘精胰岛素注射液,由甘精胰岛素、甘油、羟苯甲酯、氯化锌、焦亚硫酸钠、PH调节剂和注射用水组成。本发明注射液采用安瓿瓶灌装,发明者通过对处方的调整,克服了安瓿瓶在灌装过程由于高温熔封造成注射液外观性状改变的问题,避免了甘精胰岛素注射液由于高温出现浑浊的风险。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种甘精胰岛素注射液及其制备方法。
背景技术
近年来,随着生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏、人口老龄化以及少动多坐的生活方式等诸多因素,全球糖尿病发病率增长迅速,且发病年龄日趋年轻化,糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation)数据,预计到2030年全世界有糖尿病患者人数将直逼5亿。
甘精胰岛素是长效的人胰岛素类似物,用于成人和儿童I型糖尿病以及成人II型糖尿病。其经皮下注射后能形成稳定的六聚体,增加分子间的结合力,延缓溶解和吸收的时间,持续释放少量甘精胰岛素,从而具有可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。甘精胰岛素因其长效特性,患者仅需要每天一次在固定的时间皮下注射给药。但是,I型糖尿病患者和口服降糖药失效的II型糖尿病患者需要终身使用胰岛素类产品控制血糖,因此在有效的前提下,保证用药的安全显得尤为重要。
中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐温-20等表面活性剂增强酸性胰岛素制剂的稳定性,在温度和物理机械应力下更为稳定,延缓了胰岛素分子聚集,减少微粒的产生。
中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素制剂。众所周知,吐温类表面活性剂用于注射剂,易发生过敏、溶血等不良反应,其安全性一直存在争议。
中国专利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸缓冲液作为稳定剂的胰岛素制剂。
美国专利US5866538公开了通过含有浓度为5至100mM的甘油和NaCl使其稳定性增强的胰岛素制剂。
美国专利US5948751公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得的物理稳定性增强的胰岛素制剂;另有将过量的锌加入到含锌的胰岛素溶液中同样也能增强稳定性,pH和各种赋形剂对胰岛素制剂的稳定性的影响也已被详细描述。
中国专利CN101573133A公开了PEG化延长的胰岛素,其提到在将胰岛素以特定的方式PEG化后,可以改变其溶解性能,在中性pH值时是可溶的,期待能提高生物利用度,延长作用时间,达到可肺部给药的效果,其稳定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG与胰岛素未以共价键结合对胰岛素制剂的稳定性作用,且其PEG化制备步骤过于复杂,设备条件要求高,生产成本高,难以实现大生产。
中国专利CN102188367A公布了一种甘精胰岛素注射液及其制备方法,其目的是解决甘精胰岛素注射液中出现白点的现象。
发明人在试验中发现,甘精胰岛素注射液在60℃影响因素条件下,外观性状会从无色澄明液体转变成呈现浅蓝色具有絮状物存在的液体,再者甘精胰岛素注射液采用预灌封注射器灌装,但是采用预灌封注射器包材成本高,生产周期长,对设备的灌装和加塞要求高,同时药液长期与胶塞接触,大大增加了产品的风险,本发明注射液采用安瓿瓶灌装,但是安瓿瓶在高温熔封的过程也会导致甘精胰岛素注射液外观性状从无色澄明液体转变成呈现浅蓝色具有絮状物存在的液体,发明者经过大量实验发现,目前的技术都不能解决这一问题。
发明内容
针对以上不足,本发明提供了一种甘精胰岛素注射液及其制备方法,本发明注射液采用安瓿瓶灌装,发明者通过对处方的调整,克服了安瓿瓶在灌装过程由于高温熔封造成注射液外观性状改变的问题,避免了甘精胰岛素注射液由于高温出现浑浊的风险。
本发明提供了一种甘精胰岛素注射液及其制备方法,一种甘精胰岛素注射液,由甘精胰岛素、甘油、羟苯甲酯、氯化锌、焦亚硫酸钠、PH调节剂和注射用水组成。
所述的甘精胰岛素注射液,羟苯甲酯的浓度范围为0.2mg/ml~0.4mg/ml,优选为0.3mg/ml。
所述的甘精胰岛素注射液,焦亚硫酸钠的浓度范围为1.2mg/ml~1.8mg/ml,优选为1.5mg/ml。
所述的甘精胰岛素注射液,pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或几种,优选为盐酸。
所述的甘精胰岛素注射液,pH值为4.6。
所述的甘精胰岛素注射液,制备方法由以下步骤组成:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入60%~80%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.8-5.0,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
所述的甘精胰岛素注射液,制备方法由以下步骤组成:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
本发明提供的一种甘精胰岛素注射液与现有技术相比具有以下优点:
本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装,可以有效避免精胰岛素注射液在高温情况下造成外观性状改变的风险,同时本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装,可以大量的节省包材成本,提高产品的生产能力,本发明制剂质量稳定,工艺简单,在注射液制剂的长期存放过程中,其各项指标均未发生明显变化,提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
实施例2:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入60%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.8,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
实施例3:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入80%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为5,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
实施例4:
处方
制备工艺:同实施例1
实施例5:
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.0,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
对比实施例2:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
对比实施例3:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
对比实施例4:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和间甲酚,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
对比实施例5:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、间甲酚、甘油和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.0,补加注射用水至配制总量,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
对比实施例6:
处方
制备工艺:
称取处方量氯化锌、间甲酚、甘油和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.0,补加注射用水至配制总量,搅拌,过滤,灌装于预灌封注射器中。
验证实施例
1.样品检测
将本发明实施例1~5与对比实施例1~6所得成品制剂在澄明度检测仪下检测其外观性状,其考察结果见下表1
表1实施例1~5与对比实施例1~6外观性状考察结果
2.影响因素试验
将本发明实施例1~5、对比实施例1、6所得成品制剂放在60℃的恒温恒湿箱中进行影响因素试验,考察其外观性状、pH值,高分子量蛋白和有关物质的变化情况,其考察结果见下表1。
综上所述:由以上实验考察结果可知,本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化,但是对比实施例1-5经过高温熔封后外观性状出现乳白色絮状浑浊,对比实施例6采用预灌封,在经过60℃影响因素试验中本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化,但是对比实施例6也出现乳白色絮状浑浊。
Claims (10)
1.一种甘精胰岛素注射液,其特征在于,由甘精胰岛素、甘油、羟苯甲酯、氯化锌、焦亚硫酸钠、PH调节剂和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,羟苯甲酯的浓度范围为0.2mg/ml~0.4mg/ml。
3.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,羟苯甲酯的浓度范围为0.3mg/ml。
4.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,焦亚硫酸钠的浓度范围为1.2mg/ml~1.8mg/ml。
5.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,焦亚硫酸钠的浓度范围为优选为1.5mg/ml。
6.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,pH调节剂为盐酸。
8.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液,其特征在于,甘精胰岛素注射液pH值为4.6。
9.一种权利要求1所述的甘精胰岛素注射液的制备方法,其特征在于,由以下步骤组成:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入60%~80%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.8-5.0,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
10.一种权利要求1所述的甘精胰岛素注射液的制备方法,其特性在于,由以下步骤组成:
称取处方量氯化锌、焦亚硫酸钠和甘精胰岛素,加入70%配制体积的注射用水中,搅拌混合均匀,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.9,加入处方量的甘油和羟苯甲酯,搅拌混合均匀,补加注射用水至配制总量,用pH调节剂调节药液pH,待主药全部溶解后,药液pH值控制为4.6,搅拌,过滤,灌装,熔封、灯检,包装即得。
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