CN102772373A - 一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其中填充剂为乳糖，优选α-一水乳糖。其中各组分的重量百分含量如下：酒石酸长春瑞滨14-25％，α-一水乳糖75-86％。本发明还提供一种制备所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法。

Description

一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂及其制备方法。

背景技术

长春瑞滨，英文名为vinorelbine，化学名称为3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春碱。

长春瑞滨为广谱抗肿瘤药，是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物，也用于转移性乳腺癌(mammary carcinoma)、难治性淋巴瘤、卵巢癌及头颈部肿瘤的治疗。目前已列入《国家基本医疗保险药品目录》。2006年ASCO(American Society of Clinical Oncology)共识，长春瑞滨+顺铂是目前NSCLC辅助化疗的最好方案，是2006年乳腺癌临床实践指南推荐复发或转移性乳腺癌的首选化疗药物。

酒石酸长春瑞滨由Pierre Fabre研制，于1989年率先在法国上市，剂型为注射液，为酒石酸长春瑞滨的无菌水溶液，无任何其它添加剂。

目前酒石酸长春瑞滨国内现有剂型为注射液、注射用冻干粉针和胶囊剂，其中冻干粉针使用的填充剂是甘露醇和酒石酸。

中国专利申请CN02152537.4，名称：注射用的药用制剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸中至少一种作为填充剂。中国专利申请CN03103644.9，名称：注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种作为填充剂。但是这2件专利申请文件中，均未考察以这些物质做填充剂时获得的制剂的稳定性如何。

发明内容

在冻干制剂中，对填充剂的要求不仅限于纯度高，无毒，无抗原，适用于工业生产等，还需要使所获得的冻干产品具有良好的稳定性。本发明的发明人经过长期实验发现，对于酒石酸长春瑞滨粉针剂而言，采用现有技术公开的右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种作为填充剂，利用现有技术其所公开的处方比例和制备方法得到的产品均未能获得令人满意的稳定性。

而只有采用乳糖，特别是α-一水乳糖作为填充剂时，各方面都获得了令人满意的效果。不仅获得了良好的稳定性，并且制剂外观良好，无塌陷、喷瓶、萎缩等不良外观，所制得产品重溶时间小于30S。

对于乳糖而言，市场上存在多种形式的产品，如α-一水乳糖、β-无水乳糖、α-无水乳糖、无定型乳糖和β-一水乳糖，不同的晶型及溶剂化程度使它们具有不同的性质。在作为填充剂制备不同药物制剂时，不仅会对生产过程产生影响，也会对制剂的质量稳定性产生影响。

本发明提供一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其中填充剂为乳糖，优选α-一水乳糖。

其中各组分的重量百分含量如下：

酒石酸长春瑞滨    14-25％

α-一水乳糖       75-86％。

本发明还提供一种制备所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，步骤如下：

①乳糖加入注射用水搅拌至溶解，加热升温至60±5℃，

②称取乳糖溶液0.25％(w/w)的活性炭吸附热源，乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用，

③称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，加注射用水补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤，

④将过滤的药液分装至西林瓶中，再将冻干塞半压塞至西林瓶上，

⑤将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。

其中步骤①中乳糖溶液的浓度为4-6g/100ml。

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量或其规格的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。

在实践中，发明人发现了如下问题：

1、酒石酸长春瑞滨遇光或热都极易降解，因此在注射剂生产过程中若遵循SFDA指导原则应首选终端灭菌的生产条件，但满足F0值大于8的灭菌条件，则会产生超限的热降解产物；若采用高风险的无菌灌装工艺，对包装和放置条件要求较高，且产品的有效期会很大受限；而采用无菌灌装后再冷冻干燥的工艺，可极大提高产品的稳定性以及运输的便利性等。

2、乳糖是制药领域最常用的一种辅料，本发明的发明人在实践中发现，采用4-6g/100ml的乳糖水溶液制备酒石酸长春瑞滨的冷冻干燥制剂，所得的制剂外观良好，无塌陷、喷瓶、萎缩等不良外观；所制得产品重溶时间小于30S，且物理和化学稳定性良好。

发明人又尝试了α-一水乳糖、β-无水乳糖、α-无水乳糖、无定型乳糖和β-一水乳糖等多种乳糖，结果发现几种乳糖的冻干制品无明显质量差异，但几种乳糖中，α-一水乳糖的稳定性最好，因此最优选为α-一水乳糖。

在实施方案中，本发明提供了包含10mg至20mg，例如10mg、15mg和20mg的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，这也源自于不同规格等比例放大的实验设计，这样不仅有利于生产，更有利于不同患者的多种选择，使得患者的顺应性更好。

本发明制备的产品可以达到较优的外观、良好的重溶行为和优于现有上市产品的物理和化学稳定性。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1(酒石酸长春瑞滨14％，α-一水乳糖86％)

①称取α-一水乳糖加入适量的注射用水搅拌至溶解后，补注射用水至足量；将乳糖溶液加热升温至60±5℃。

称取乳糖溶液0.25％(w/w)的活性炭，取适量乳糖溶液将活性炭润湿后加入，搅拌保温20min后，再加入第二份等量的活性炭搅拌保温20min，吸附结束。

乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用。

②称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤。

③将过滤的药液分装至已清洗灭菌的西林瓶中，再将已清洗灭菌的冻干塞半压塞至西林瓶上。

④将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。

⑤压塞的样品，在经过轧铝盖、检验、贴签以及包装，即得成品。

实施例2(酒石酸长春瑞滨20％，α-一水乳糖80％)

①称取α-一水乳糖加入适量的注射用水搅拌至溶解后，补注射用水至足量；将乳糖溶液加热升温至60±5℃。

称取乳糖溶液0.25％(w/w)的活性炭，取适量乳糖溶液将活性炭润湿后加入，搅拌保温20min后，再加入第二份等量的活性炭搅拌保温20min，吸附结束。

乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用。

②称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤。

③将过滤的药液分装至已清洗灭菌的西林瓶中，再将已清洗灭菌的冻干塞半压塞至西林瓶上。

④将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。

⑤压塞的样品，在经过轧铝盖、检验、贴签以及包装，即得成品。

实施例3(酒石酸长春瑞滨25％，α-一水乳糖75％)

①称取α-一水乳糖加入适量的注射用水搅拌至溶解后，补注射用水至足量；将乳糖溶液加热升温至60±5℃。

称取乳糖溶液0.25％(w/w)的活性炭，取适量乳糖溶液将活性炭润湿后加入，搅拌保温20min后，再加入第二份等量的活性炭搅拌保温20min，吸附结束。

乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用。

②称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤。

③将过滤的药液分装至已清洗灭菌的西林瓶中，再将已清洗灭菌的冻干塞半压塞至西林瓶上。

④将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。

⑤压塞的样品，在经过轧铝盖、检验、贴签以及包装，即得成品。

对比例1利用现有技术公开的填充剂制备长春瑞滨冻干粉针

分别以A：甘露醇和酒石酸，B：右旋糖酐和氯化钠，C：山梨醇，D：枸橼酸和葡萄糖，做填充剂，按照实施例1中药物和填充剂的用量及制备工艺制备注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂。所得产品分别记作A、B、C、D。

对比例2利用不同与本发明的灭菌工艺制备长春瑞滨注射液

分别采用终端灭菌115℃/30min、终端灭菌121℃/8min和无菌灌装工艺，以实施例1的处方，不加填充剂乳糖，制备酒石酸长春瑞滨注射液。所得产品分别记作E、F和G。

对比例3利用不同于本发明浓度的乳糖溶液制备长春瑞滨冻干粉针

乳糖溶液浓度高于6g/100ml时，如8g/100ml时，冻干产品的外观出现裂隙等不良现象。

实施例4产品物理性质比较

可见，利用本发明的α-一水乳糖和现有技术公开的填充剂制备的处方均可以获得令人满意的物理性质。

然而并非外观满足要求的冻干制剂一定具有符合要求的稳定性以及安全性，为此，本发明的发明人又进行了以下试验。

实施例5(稳定性试验1)

将实施例制备的样品与上市产品(填充剂为甘露醇和酒石酸)放入40℃恒温箱中及可调光照箱(4500Lx±500Lx)中，10天后取样检测。结果如下：

可见，以甘露醇和酒石酸、右旋糖酐和氯化钠、山梨醇、枸橼酸和葡萄糖做填充剂时，所得产品(A、B、C和D)的有关物质在光照和高温条件下均有增加，尤其是光降解产物均大于5％；而无菌工艺灌装的酒石酸长春瑞滨水溶液(G)的光降解产物甚至超出了10％；这些产品的稳定性均远低于本发明实施例1、2和3所获得产品的稳定性。

实施例6(稳定性试验2)

将对比例2的产品(E、F)与实施例1的产品比较。

结果表明酒石酸长春瑞滨注射液经终端灭菌的产品(E和F)其热降解产物均较高。对于杂质的含量限定，各国药典略有差别，其中中国药典规定单个杂质小于0.3％，光降解产物小于0.8％，总杂质小于1.5％。可见E和F单个杂质量已超过药典标准的限度，总杂质接近药典标准的限度，其稳定性远小于冻干产品的稳定性。

实施例7安全性试验

(1)溶血试验

2％兔红细胞混悬液的制备：新西兰兔心脏取血10ml，置烧杯中用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后取等量移入2只10ml刻度离心管中，各加入生理盐水5ml，混匀后离心15min(1500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水按上述方法反复洗涤2次，至上层液体不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。

操作步骤：取试管7支，1-5号管分别加入注射用酒石酸长春瑞滨生理盐水稀释液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按下表排列依次加入2％红细胞混悬液、0.9％氯化钠注射液或灭菌注射用水、供试品溶液。将各管轻轻摇匀，立即置恒温水温箱中37±0.5℃保温3小时。加入供试品溶液后15min、30min、45min、1h、2h、3h观察各管的溶血情况。将结果记入相应的表格中。

体外溶血试验加样表

观察指标与结果判断：当阴性对照管(6号管)无溶血和凝聚发生，阳性对照管(7号管)有溶血发生时，若供试品管中的溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则供试品可以注射使用；若供试品管中的溶液在3小时内发生溶血和(或)凝聚，则供试品不宜注射使用。

结果：阳性对照管(7号管)加入灭菌注射用水后即刻出现溶血现象；其余各管加入相应的溶液后15min时红细胞开始下沉，随着时间的延长，下沉的红细胞逐渐增多，3h时大量红细胞沉于管底；随着时间的延长，上清液逐渐增多，分层的上清液为无色澄明。除7号管外其余各管经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。

(2)血管刺激试验

肉眼形态学检查结果：

注射用重酒石酸长春瑞滨静脉给药1次，给药后96h新西兰兔左右耳均未出现任何异常反应。所有动物取材时于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取含有血管的耳缘组织，可见血管纹路清晰，未见取材部位血管充血及周围组织水肿。

病理组织学检查结果：

给药侧：兔耳缘静脉结构清晰，内皮及血管壁完整，血管腔内可见红细胞及均质红染的嗜酸性物质，但无血栓形成；血管周围组织未见出血、水肿及炎细胞浸润。

对照侧：兔耳缘静脉结构清晰，内皮及血管壁完整，血管腔内可见红细胞及少量均质红染的嗜酸性物质，但无血栓形成，血管周围组织未见出血、水肿及炎细胞浸润。

(3)过敏试验

本试验采用豚鼠隔日腹腔注射注射用重酒石酸长春瑞滨，高、中、低剂量分别为0.2、0.1、0.05mg/只，给药容积为0.5ml/只，共三次致敏；于末次致敏后第10天静脉注射本品溶液，高、中、低剂量分别为0.4、0.2、0.1mg/只，给药容积为1ml/只，进行激发，结果动物未出现任何过敏反应症状，表明：注射用重酒石酸长春瑞滨对豚鼠无主动全身致敏作用。

注射用重酒石酸长春瑞滨组过敏试验结果

注：-表示无过敏反应，+表示有过敏反应，+的个数表示反应强度。

Claims (5)

1.一种注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，由酒石酸长春瑞滨和填充剂组成，其特征在于填充剂为乳糖。

2.如权利要求1所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，其特征在于所述乳糖为α-一水乳糖。

3.如权利要求2所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量如下：

酒石酸长春瑞滨    14-25％

α-一水乳糖       75-86％。

4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，步骤如下：

①乳糖加入注射用水搅拌至溶解，将乳糖溶液加热升温至60±5℃，

②称取乳糖溶液0.25％(w/w)的活性炭吸附热源，乳糖溶液经滤芯除碳过滤，冷却至室温备用，

③称取处方量的酒石酸长春瑞滨加入适量冷却的乳糖溶液搅拌至溶解，加注射用水补足至全量，搅拌均匀后，取样品进行含量、颜色等项目检测；除菌过滤，

④将过滤的药液分装至西林瓶中，再将冻干塞半压塞至西林瓶上，

⑤将半压塞后的样品立即转移至冻干机内的冷冻干燥箱，启动冻干程序。

5.如权利要求4所述的注射用酒石酸长春瑞滨粉针剂的方法，其特征在于步骤①中乳糖溶液的浓度为4-6g/100ml。