CN106536481B - 包含吲哚衍生物的杀寄生物的组合物、其用法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抗击哺乳动物中肝吸虫寄生物的口服、局部或可注射的组合物，其包含至少一种吲哚衍生物活性剂。本发明还提供一种用于根除和防治哺乳动物中肝吸虫寄生物感染和侵染的改进的方法，其包括向需要其的哺乳动物给药本发明的组合物。

Description

包含吲哚衍生物的杀寄生物的组合物、其用法和用途
援引加入
本申请要求2014年6月19日提交的临时申请USSN 62/014,245的优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。
发明领域
本发明提供用于控制哺乳动物中肝吸虫的杀寄生物的吲哚衍生物以及包含吲哚衍生物活性剂的口服、局部或可注射的兽用组合物。本文提供这些化合物和组合物抗击肝吸虫的用途，以及用于治疗哺乳动物中寄生物感染和侵染的方法。
发明背景
动物比如哺乳动物(包括人类)经常易被寄生物感染和侵染。这些寄生物可以是外寄生物(比如昆虫)和内寄生物(比如线虫和其他蠕虫)。生产动物比如牛、猪、绵羊和山羊能够感染一种或多种吸虫。本文特别关注的是肝片吸虫(Fasciola hepatica)(即，肝吸虫或肝片吸虫)。
肝吸虫是特别的问题，因为它们不利地影响动物或人类的健康并且能够造成家养牲畜群体的显著经济损失。据估计，肝片吸虫在全世界威胁至少2.5亿只绵羊和3.5亿只牛。而且，绵羊和牛以外的家畜可以充当中间宿主。肝吸虫能够导致肝脓肿(livercondemnation)、继发感染、减少的奶和肉产量、流产和生育问题。
在上世纪，已经引入了肝吸虫的数类防治措施。第一，在20世纪20年代对反刍动物引入卤化烃(例如CCl4；四氯化碳)。卤化烃的成功有限并且不再使用的主要原因是它们的不良作用和可变的功效。第二，卤化酚类在20世纪50年代后期施用(例如毒菌酚和硫氯酚亚砜)，随后施用类似的卤化水杨酰苯胺(例如羟氯扎胺、溴沙尼特)。第四，苯并咪唑氨基甲酸酯类(例如阿苯达唑、鲁苯达唑)被发现具有对线虫和成熟肝片吸虫的宽驱蠕虫谱。另一种苯并咪唑-氯化的甲硫基苯并咪唑衍生物三氯苯达唑-对肝片吸虫具有高成功率。第五，二苯胺基化合物在20世纪60年代引入，由于毒性副作用而令人无法忍受。最终，苯磺酰胺类(例如氯舒隆)在20世纪70年代得以研究。该类试剂的广泛修饰的实例表现出对成熟和未成熟的肝片吸虫的高功效。在这六类驱蠕虫剂中，苯并咪唑类可能是由于高功效而最广泛使用的。
确实，三氯苯达唑是对成熟和未成熟的肝吸虫的目前所选的药物。然而，并不令人惊讶地报告了寄生物抗性的增加。例如，Mottier等人报告抗性肝片吸虫(Sligo)的群体可以使用改变的内流/流出机制以选择性地降低三氯苯达唑和三氯苯达唑亚砜但不是阿苯达唑的量。参见Mottier et al.,J.Parasitol.,92(6),2006,pp.1355-1360。McConville等人报告幼体三氯苯达唑-抗性的肝片吸虫经由微管蛋白-非依赖性的机制比较易受化合物α(即，5-氯-2-甲硫基-6-(1-萘基氧基)-1H-苯并咪唑)影响。参见McConville et al.,Parasitol.Res.,(2007)100:365-377。进一步，Keiser等人报告了蒿甲醚和OZ78在三氯苯达唑-抗性肝片吸虫中的测试，尽管浓度较高。对三氯苯达唑抗性的简要综述参见Brennanet al.,Experimental and Molecular Pathology,82,(2007)pp.104-109。
然而，文献中几乎没有公开吲哚类作为吸虫的治疗剂。得曲恩特属于称为螺吲哚类(spiroindoles)的种类，与大环内酯组合用于抗击绵羊线虫类(例如胃肠和呼吸道寄生物)产生更大功效，但是关于得曲恩特抗击吸虫的有效性目前没有可获得的任何数据。
已经证实其它吲哚化合物对于肝片吸虫有作用。吲哚胺类比如血清素(5-羟色胺)对于吸虫的节律活性具有刺激性作用，所述吸虫的节律活性被也具有吲哚结构的其它化合物(例如，溴麦角酸二乙胺和育亨宾；Mansour,Brit.J.Pharmacol.(1957),12,406.)所拮抗。
WO 2007/051619公开了作为杀虫剂的芳基吲哚衍生物。‘619申请推测其公开的芳基吲哚衍生物能够有效地抗击吸虫比如肝片吸虫，但是仅提供了抗击犬蜱(dog tick)、猫栉头蚤(cat flea)和某些胃肠线虫类的证据。
WO 2012/125662公开了用作ccr2(即，2型趋化因子受体)拮抗剂的吲哚衍生物。‘662申请进一步推测其公开的化合物可以有效地抗击吸虫，但是没有提供任何这方面的证据。
类似地，WO 2012/059232公开了咔唑和咔啉衍生物，以及其制备方法和治疗应用。据报告所述化合物用于抗击增殖性疾病和寄生虫病。该作者提供了公开的一些化合物抑制微管蛋白聚合，可能应用于抗击增殖性疾病的证据，但是没有提供抗击吸虫的活性的任何证据。
对三氯苯达唑的抗性和有效替代物的缺少引起本领域对于替换物的迫切需求，所述替换物显示出低副作用并且不会污染作为食品来源的动物。最佳的组合物应当进一步是有效的、具有快速起效的活性、具有长活性持续时间，和对动物接受者和它们的人类拥有者是安全的。
援引加入
任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献("申请所引文献")和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献("本文所引文献")，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
本申请中引用或指定任意文献并非承认这样的文献是本发明的现有技术。
发明简述
本发明涉及用于治疗蠕虫侵染的化合物，包含驱蠕虫有效量的本文描述的式(I)的吲哚化合物的组合物和它们防治哺乳动物(包括人类)中的寄生物的用途。根据本发明，已经发现这些化合物显示出乎意料的功效和起效速度。
本发明涵盖口服的、局部的或可注射的吲哚组合物的用途或兽医用途，所述组合物包含驱蠕虫有效量的式(I)的吲哚化合物，用于治疗或预防动物(野生或驯养的)的寄生物吸虫感染和侵染，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、绵羊、山羊、猪和牛，其目的是从这些宿主驱除这样的动物所遭遇的肝吸虫。组合物还可以适用于人类。
本发明还提供治疗蠕虫侵染的方法，包括向需要其的动物给药驱蠕虫有效量的一种或多种式(I)的化合物。令人惊奇地，已经发现与本领域已知的组合物相比，本发明组合物和本文描述的制剂显示出对肝片吸虫的优越的功效。
本发明并不刻意寻求涵盖任何在先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，因此申请人保留权利并在此公开对任何在先已知的产品、过程或方法的排除。进一步注意到，本发明预期在本发明范围内不涵盖不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)书面描述和实施要求的任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此处公开对于任意上述产品、制备产品的方法或使用产品的方法的放弃。本发明及其实施方式通过下文详细说明公开。
附图简述
图1A显示多种浓度的三氯苯达唑对于肝吸虫运动性的影响。
图1B显示多种浓度的三氯苯达唑亚砜对于肝吸虫运动性的影响。
图1D显示多种浓度的化合物332对于肝吸虫运动性的影响。
图1E显示多种浓度的化合物336对于肝吸虫运动性的影响。
图1F显示多种浓度的化合物351对于肝吸虫运动性的影响。
详细说明
在本公开内容和权利要求中，术语比如"包括"、"包含"、"含有"和"具有"等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且能够指"包括"、"涵盖"等；"基本上由……组成"或"基本上由……构成"也具有美国专利法中赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许存在所述特征以外的特征，只要所列举的基本的或新的特征不因所列举的额外特征的存在而变化，但排除现有技术实施方案。
注意到，在本公开内容和权利要求和/或段落中，本发明的化合物预期包括其全部立体异构体和结晶形式(其包括水合形式、多晶型和具有至多15％重量结晶结构的无定形形式)。
定义
除非另有规定，否则本文使用的术语将具有本领域中它们的常规含义。式(I)的变量定义中提及的有机部分是如术语卤素那样用于单独组成员的单独列表的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下指基团中碳原子的可能个数。
术语"动物"在本文中用于包括全部哺乳动物以及包括全部脊椎动物。动物包括但不限于猫、狗、牛、母牛、鹿、山羊、马、美洲驼、猪、绵羊和牦牛。其还包括全部发育阶段的个体动物，包括胚胎和胎儿阶段。在某些实施方案中，动物可以是人类动物。
术语"烷基"指饱和的直链烃、支链烃、环烃、伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基基团。C1-C10烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其异构体。C1-C4-烷基指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
烷基所涵盖的环状烷基或"环烷基"包括具有3至10个碳原子的那些，其具有单个或多个稠环。在某些实施方案中，环烷基基团包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基基团的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文描述的烷基可以是未取代的或被选自下述基团的一个或多个部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基或二烷基氨基、酰胺基、芳氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、腈基、叠氮基、巯基、亚氨基、硫酸、硫酸盐、磺酰基、烷硫基(sulfanyl)、亚硫酰基、氨磺酰基(sulfamoyl)、酯、膦基(phosphonyl)、氧磷基(phosphinyl)、磷酰基(phosphoryl)、膦、硫酯、硫醚、卤酸、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸盐、膦酸盐、或其他任何不抑制本发明化合物生物活性的未受保护的或根据需要保护的如本领域技术人员已知的可行的官能团，例如，在Greene,et al.,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999中教导的，通过援引并入本文。
多个术语，包括术语"烷基"比如"烷基环烷基"、"环烷基烷基"、"烷基氨基"或"二烷基氨基"应理解为包括连接至其它官能团的如上定义的烷基，其中所述基团通过上述所列的基团连接至化合物，如本领域技术人员理解的。
术语"烯基"指具有至少一个碳-碳双键的直链和支链碳链。在某些实施方案中，烯基基团可以包括C2-C20烯基。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数量为1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数量为1或2。还预期碳-碳双键和碳数的其它范围，取决于烯基部分在分子上的位置。"C2-C10-可以在链中包括超过一个双键。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基指具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数量为1-3；在烯基的另一个实施方案中，双键的数量为1或2。在某些实施方案中，炔基基团包括C2-C20炔基基团。在其他实施方式案中，炔基基团可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基基团。还预期碳碳三键和碳数量的其他范围，取决于分子上烯基部分的位置。例如，如本文使用的术语"C2-C10炔基"指具有2至10个碳原子并含至少一个三键的直链或支链的不饱和烃，比如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正-丁-1-炔-1-基、正-丁-1-炔-3-基、正-丁-1-炔-4-基、正-丁-2-炔-1-基、正-戊-1-炔-1-基、正-戊-1-炔-3-基、正-戊-1-炔-4-基、正-戊-1-炔-5-基、正-戊-2-炔-1-基、正-戊-2-炔-4-基、正-戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正-己-1-炔-1-基、正-己-1-炔-3-基、正-己-1-炔-4-基、正-己-1-炔-5-基、正-己-1-炔-6-基、正-己-2-炔-1-基、正-己-2-炔-4-基、正-己-2-炔-5-基、正-己-2-炔-6-基、正-己-3-炔-1-基、正-己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语"卤代烷基"指如本文定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C1-C4-卤代烷基包括，但不限于氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语"卤代烯基"指如本文定义的烯基基团，其被一个或多个卤素原子取代。
术语"卤代炔基"指如本文定义的炔基基团，其被一个或多个卤素原子取代。
"烷氧基"指烷基-O-，其中烷基如上所定义的。类似地，术语"烯氧基"、"炔氧基"、"卤代烷氧基"、"卤代烯氧基"、"卤代炔氧基"、"环烷氧基"、"环烯基氧基"、"卤代环烷氧基"和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基为如上定义的。C1-C6-烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正-丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-,、(CH3)3CO-、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语"烷硫基"是指烷基-S-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语"卤代烷硫基"、"环烷硫基"等指卤代烷基-S-和环烷基-S-，其中卤代烷基和环烷基为如上定义的。
术语"烷基亚磺酰基"指烷基-S(O)-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语"卤代烷基亚磺酰基"指卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基为如上定义的。
术语"烷基磺酰基"指烷基-S(O)2-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语"卤代烷基磺酰基"指卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基为如上定义的。
术语烷基氨基和二烷基氨基指烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语"卤代烷基氨基"指卤代烷基-NH-，其中卤代烷基为如上定义的。
术语"烷基羰基"、"烷氧基羰基"、"烷基氨基羰基"和"二烷基氨基羰基"指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基为如上定义的。类似地，术语"卤代烷基羰基"、"卤代烷氧羰基"、"卤代烷基氨基羰基"，和"二卤代烷基氨基羰基"指基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基为如上定义的。
"芳基"指具有单环或多个稠环的6至14个碳原子的一价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基基团包括C6-C10芳基基团。芳基基团包括，但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。芳基基团可以经由醚键连接其它部分。
术语"芳烷基"指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n键合至母体化合物的芳基基团，其中n为1-12并且其中"芳基"为如上定义的。
"杂芳基"指1至15个碳原子，比如1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环内的氧、氮和硫杂原子，例如1至4个杂原子，或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。这样的杂芳基基团能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。杂芳基可以包括吡啶基、磺胺吡啶基(piridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的或被对上述芳基所述的一个或多个部分取代。杂芳基基团可以经由醚键连接至其它部分。
"杂环基"、"杂环的(heterocyclic)"或"杂环(heterocyclo)"指完全饱和或不饱和的环状基团，例如3至7元单环或4至7元单环；7至11元双环，或10至15元三环的环系，其具有一个或多个环内氧、硫或氮杂原子，比如1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化而氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系的任意杂原子或碳原子，并且可以是未取代的或被一个或多个对上述芳基基团所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括，但不限于吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、***基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括，但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
卤素指原子氟、氯、溴和碘。"卤代"的命名(例如，如在术语卤代烷基中示例的)指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))。
立体异构体和多晶型形式
本领域技术人将会了解本发明的组合物内的某些化合物可能存在并以旋光的和外消旋体形式分离。具有一个或多个手性中心的化合物，包括在硫原子上的，可能以单个对映异构体或非对映异构体或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。例如，在本领域中熟知的亚砜化合物可能是旋光的并可能以单个对映异构体或外消旋体混合物存在。另外，本发明的组合物内的化合物可以包括一个或多个手性中心，这引起旋光异构体的理论数量。当本发明的组合物内的化合物包括"n"个手性中心时，该化合物可能包括至多2n个光学异构体。本发明涵盖每个化合物特别的对映异构体或非对映异构体以及具有在此描述的有用性质的本发明化合物的不同的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。旋光形式可以由，例如，通过选择性结晶技术、从旋光前体合成、手性合成、使用手性固定相进行色谱分离或酶法拆分使外消旋形式分解制备。
本发明的组合物内的化合物也可能存在于不同固体形式中，比如不同晶体形式或非晶形固体形式中。本发明涵盖有本发明化合物的不同晶体形式和非晶形形式。
另外，本发明的组合物内的化合物可能以水合物或溶剂合物存在，其中确定的化学量水或溶剂与分子以晶体形式结合。本发明的组合物可以包括所述活性剂的水合物和溶剂化物。
盐
在可行的情况下，在本发明范围内还预期本文提供的本发明化合物的酸盐或碱盐。
术语"酸"预期全部药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，比如氢卤酸比如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一种实施方案中，所述酸是直链或支化的、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选地被卤素或羟基取代，或者C6-C12芳族羧酸。这样的酸的实例是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸比如羟基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括具有4至24个碳原子的全部药学上可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语"碱"预期全部药学上可接受的无机碱或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。与这样的碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括但不限于如锂、钠、钾、镁或钙盐。与有机碱形成的盐包括一般烃胺盐和杂环胺盐，包括例如铵盐(NH4+)、烷基铵盐和二烷基铵盐，和环状胺的盐比如吗啉盐和哌啶盐。
术语"衍生物"预期化合物得自或密切相关于另一种物质或化合物。衍生物预期可以以一个或多个步骤制备自另一种类似结构化合物的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供根据下式(I)的新的口服的、局部的或可注射的兽医学化合物。
其中∶
R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基或SF5，各自独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代；R2为H、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基或SF5；R3为卤素、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基或(C2-C5)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、如上定义的芳基、如上定义的杂芳基、如上定义的杂环基、芳基醚、杂芳基醚、芳基硫醚、杂芳基硫醚、磺酰基芳基、磺酰氧基芳基、硫基芳基或(C3-C6)-环烷基，其中最后九个取代基可以是未取代的或被一个或多个下述基团取代：卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、羧基或SF5；R4为H、卤素、SF5、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基；R5为H、卤素、SF5、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷基；且R6为H、卤素、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基或(C2-C5)-炔基，其中(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基或(C2-C5)-炔基各自独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R1为被氟取代的(C1-C4)-烷基或定义为SF5。在仍然另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R2为氯。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R3为单卤代或二卤代取代的苯基醚。在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R3为二卤代或三卤代取代的苯基。在仍然另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R3为氯、溴或氟。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R4为氯。在另一个实施方案中，式(I)的化合物定义R5为氢。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物为5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
在另一个方面，本发明是用于治疗蠕虫侵染的组合物，其包含上文定义的驱蠕虫有效量的式(I)化合物和可药用载体。
在另一个实施方案中，组合物包括式(I)和与之组合的大环内酯。在一个实施方案中，大环内酯为阿维菌素(avermectin)。在另一个实施方案中，大环内酯为依维菌素(ivermectin)。
在仍然另一个实施方案中，组合物包括式(I)和与之组合的维拉帕米。维拉帕米和大环内酯比如阿维菌素类(avermectins)可以与式(I)的化合物组合提供灭除三氯苯达唑抗性肝吸虫的协同作用。协同作用发生的原因被认为是通过维拉帕米或阿维菌素对P-糖蛋白药物转运蛋白的抑制。
在另一个方面，本发明是用于治疗蠕虫侵染的方法，包括向需要其的动物给药驱蠕虫有效量的上文定义的化合物。蠕虫是例如吸虫，且可以特别地是肝片吸虫。
试验方法和结果
如下体外测试代表性的式(I)的化合物抗击肝片吸虫。成熟肝片吸虫(吸虫)收集自得自当地屠宰场的感染牛肝(Basel,Switzerland)。将蠕虫用0.9％(w/v)NaCl快速洗涤，置于6孔或12孔板中(Costar)。各孔中的培养基含有在37℃的RPMI 1640(Gibco)，其补充有抗生素(50μg/ml链霉素和50IU/ml青霉素；Gibco)和80μg/ml氯高铁血红素溶液。如下制备氯高铁血红素溶液：将5mg氯高铁血红素溶于1ml的0.1M NaOH水溶液，加入3.95ml的PBS(pH＝7.4)和0.05ml的1M HCl以调节pH至7.1-7.4(Keiser and Morson,2008)。将培养物保持于37℃在5％CO2气氛下。为了监测试验化合物的体外时间效应，在50或100μg/ml每种试验化合物存在下培养3只吸虫72小时。在24、48和72小时，使用解剖显微镜检查蠕虫。对于成熟蠕虫，使用的存活等级范围是3(普通运动)至0(死亡；使用显微镜观察2分钟无运动)。在更低的浓度(20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/mL和0.625μg/mL)下进一步评价在50μg/ml的浓度下显示活性的试验化合物。
表1列出本发明的代表性的式(I)的化合物及其对肝片吸虫的有效体外浓度。在肝片吸虫的成熟阶段，如上所述进行全部化合物的体外测试。每个数据点指每个浓度下具有至少3只蠕虫的至少2次独立实验。
表1.
进一步的测试应用吸虫运动性测定。在基于数字图像的运动性测定中，基于蠕动运动性期间蠕虫长度的变化率(μm/min)，筛选化合物332、336和351对肝吸虫新出囊幼体(NEJs)的活性。将新切出的蠕虫立即置于药物在RPMI中的溶液(最终浓度10μM-1nM)中18小时的时间，未处理对照和溶媒对照以及匹配浓度的三氯苯达唑/三氯苯达唑亚砜(即TCBZ/TCBZ-SO)并列进行。每个处理组由15-20个NEJs组成。化合物332(图1D)、336(图1E)和351(图1F)显示比TCBZ(图1A)或TCBZ-SO(图1B；两者单独在10μM下都有效)更有效地抑制运动性。化合物332和351在1μM下完全消除了(abolished)运动性，而化合物336在100nM下显著地影响运动性。参见图1。每个数据点代表五分钟记录期间个体蠕虫的平均长度变化(um/min)。水平线代表数据组平均值。****,p<0.0001；***,p<0.001；**,p<0.01；*,p<0.05。
另外的兽医/药物活性成分可以与本发明的组合物用于口服、局部或可注射的用途。在某些实施方案中，另外的活性剂可以包括但不限于杀螨剂、驱蠕虫剂、抗寄生物剂和杀昆虫剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。
可能包括在本发明组合物中的兽医学药学试剂是本领域熟知的((参见，例如，'Plumb'Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,BlackwellPublishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))且包括但不限于阿卡波糖、马来酸乙酰丙嗪、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、阿苯达唑、硫酸沙丁胺醇、阿芬太尼、别嘌呤醇、阿普***、烯丙孕素、金刚烷胺、硫酸阿米卡星、氨基己酸、胺戊酰胺硫酸氢盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B去氧胆酸盐、基于脂的两性霉素B(amphotericin B lipid-based)、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑***(apomorphione)、硫酸安普霉素、抗坏血酸、天冬酰胺酶、阿司匹林(aspiring)、阿替洛尔、阿替美唑、阿曲库铵苯磺酸盐、硫酸阿托品、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥(barbituates)、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、次水杨酸铋、硫酸博来霉素、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、布***(budenoside)、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠(carbenicillin indanylsodium)、卡比马唑、卡铂、肉碱、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆(chlorsulon)、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢曲松钠(ceftiaxone sodium)、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、碳(活性炭)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮卓、氯氮卓+/-克利溴铵、***、马来酸氯苯吡胺、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒毛膜***(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、富马酸氯马斯汀、克伦特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮(claonazepam)、可乐定、氯前列烯醇钠、二钾氯氮卓、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林、磷酸可待因、秋水仙碱、促皮质素(ACTH)、二十四肽促皮质素、环磷酰胺、环孢菌素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素/放线霉素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氯苯砜、地考喹酯、甲磺酸去铁胺、地拉考昔、醋酸地洛瑞林(deslorelin acetate)、醋酸去氨加压素、新戊酸去氧皮质酮、地托咪定、***、右泛醇、右丙亚胺(dexraazoxane)、葡聚糖、***、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、二氢速甾醇(DHT)、地尔硫卓、茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨基丁三醇、二苯基羟基胺、磷酸丙吡胺、多巴酚丁胺、多库酯钠/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克汀、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多环西素、依地酸钙钠、钙EDTA、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀(epoetin)/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、***环戊丙酸酯、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死试剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、醋酸氟氢可的松、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙酸氟替卡松、马来酸氟戊肟胺(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、硫酸庆大霉素、格列美脲、格列吡嗪、胰高血糖素、糖皮质激素试剂、葡糖胺/硫酸软骨素、谷氨酰胺、格列本脲、丙三醇(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黄霉素(grisseofulvin)、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白(hemoglobin glutamer)-200肝素、羟乙基淀粉、玻璃酸钠、肼苯哒嗪(hydrazaline)、氢***、重酒石酸二氢可待因酮、氢化可的松、氢***酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、二丙酸双咪苯脲(imidocarb dipropinate)、亚胺硫霉素-西司他汀钠、丙咪嗪、氨力农乳酸酯、胰岛素、干扰素α-2a(人重组体)、碘化物(碘化钠/碘化钾)、吐根(糖浆剂)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟醚、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒林、伊曲康唑、伊维菌素、高岭土/果胶、***、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙瑞林、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、三碘甲状腺氨酸钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、氯酚奴隆、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、哌替啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、***、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲巯氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌醋甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达***米尔贝肟(midazolam milbemycin oxime)、矿物油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、硫酸***、莫昔克丁、纳洛酮、癸酸诺龙(mandrolone decanoate)、萘普生、麻醉性(麻醉剂)激动剂镇痛药、硫酸新霉素、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、尼藤吡蓝、呋喃妥因、***、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽醋酸盐、奥柳氮钠、奥美拉唑(omeprozole)、昂丹司琼、阿片止泻剂(opiate antidiarrheals)、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟***酮、土霉素(oxytretracycline)、催产素、帕米磷酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、硫酸巴龙霉素、帕罗西汀(parozetine)、青霉胺、一般信息青霉素、青霉素G、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、甲磺酸培高丽特、***、酚苄明、保泰松(pheylbutazone)、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英钠、信息素、非肠道磷酸盐、植物甲苯醌/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、多硫酸化氨基葡糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、波尼松龙/波尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、痤疮丙酸杆菌注射剂、丙泊酚、***、硫酸鱼精蛋白、假麻黄碱、车前子亲水胶浆、溴吡斯的明、马来酸吡拉明、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺蛋氨酸(SAMe)、盐类/高渗性泻剂、司拉克丁、司立吉林/1-德普尼林、曲舍林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/奶蓟、碳酸氢钠、聚苯乙烯磺酸钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠(sodum thiosulfate)、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链脲菌素、二巯琥珀酸、氯化琥珀酰胆碱、硫糖铝、枸橼酸舒芬太尼、磺胺氯哒嗪、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲基异噁唑/甲氧苄啶、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛/奥美普林、柳氮磺胺吡啶、牛磺酸、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林、睾酮、四环素、硫胂胺钠、硫胺素、巯鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠(ticarcilin disodium)、替来他明/唑拉西泮、替米考星(tilmocsin)、硫普罗宁、硫酸托普霉素、妥卡尼、妥拉唑宁、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯、曲马朵、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀、曲洛司坦、异丁嗪酒石酸w(trimepraxine tartrate)/***龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸(urdosiol)、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、维生素E/硒、华法林钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁斯特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺和其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，充当杀螨剂、驱蠕虫剂和/或杀虫剂的一种或多种大环内酯或内酰胺可以加入到本发明的组合物中。
大环内酯包括但不限于，阿维菌素类比如阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁、ML-1,694,554、和米尔贝霉素类比如米尔螨素(milbemectin)、米尔贝霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。也包括所述阿维菌素类和米尔贝霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是现有技术中已知并可以容易的市售取得或通过现有技术中已知的合成技术获得。参考了广泛使用的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如著作"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer andH.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.,或et al.(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克汀，可以参考"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,July 1993,5-15。对于米尔倍霉素类，可以参考，尤其是Davies H.G.et al.,1986,"Avermectins and Milbemycins",Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.et al.,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,U.S.Patent No.4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物或是其半合成衍生物。阿维菌素和米尔倍霉素的结构密切相关，例如，通过共用一个复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素在U.S.专利No.4,310,519中公开，22,23-二氢阿维菌素化合物在U.S.专利No.4,199,569中公开。U.S.专利No.4,468,390,5,824,653,EP 0 007 812A1,U.K.专利说明书1 390 336,EP 0 002 916,尤其是新西兰专利No.237 086也有提及。天然形成的米尔倍霉素描述于U.S.专利No.3,950,360以及许多引用自"The Merck Index"12th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.WhitehouseStation,New Jersey(1996)的参考文献。拉替待克丁描述在"InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)",WHO DrugInformation,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)中。这些种类的化合物的半合成衍生物是现有技术已知的并描述于，例如，在U.S.专利Nos.5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054。
在另一个实施方案中，本发明包括组合物，所述组合物包含吲哚化合物与维拉帕米的组合。据信维拉帕米是膜蛋白质P-糖蛋白的抑制剂，所述膜蛋白质已经显示从三氯苯达唑抗性的肝片吸虫流出三氯苯达唑。抑制该流出机制能够使得苯并咪唑衍生物在寄生物中蓄积至毒性水平。
在另一个实施方案中，本发明包括组合物，该组合物包含吲哚化合物与一类称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀虫剂的组合。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于，例如，在U.S.专利Nos.3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010和U.S.Patent Nos.6,096,329和6,685,954(整体通过援引并入本文)。
在一个实施方案中，IGR是拟态保幼激素化合物。保幼激素拟态的实施例包括印楝素，苯虫醚(diofenolan)，苯醚威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，蚊蝇醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。适于使用的IGR的实例包括但不限于烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲、拟除虫菊酯、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲和氟酰脲。
在一个实施方案中，本发明的组合物包括式(I)的吲哚化合物与烯虫酯的组合和可药用载体。
在另一个实施方案中，IGR化合物是壳多糖合成抑制剂。壳多糖合成抑制剂包括抑太保(chlorofluazuron)、环丙马秦、二氟苯隆、氟左隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氯酚奴隆、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲(triflumoron)、1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括式(I)的吲哚化合物与甲脒活性剂的组合，所述甲脒活性剂包括但不限于双甲脒(amitraz)。
在本发明的仍然另一个实施方案中，杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂也可以加入到本发明的组合物中。这些包括除虫菊酯(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉宁I、茉莉宁II、除虫菊酯I、除虫菊酯II和其混合物)和除虫菊素(包括扑灭西林(permethrin)、溴氰菊酯、氟氯氰菊酯、氟氯苯菊酯、氯氰菊酯和α氯氰菊酯)和氨基甲酸酯(其包括但不限于，苯菌灵、氯灭杀威、胺甲萘、虫螨威、灭虫威(meththiocarb)、速灭威、蜱虱威、甲基邻异丙氧基氨基甲酸苯酯、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，其包括但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷类的化合物中的活性剂。在一些实施方案中，苯并咪唑包括但不限于噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、硫芬酯(thiophanate)及它的o,o-二甲基类似物也可能包括在组合物中。
在其它实施方案中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，其包括但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他咪唑。在仍然其它实施方式中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，其包括但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷活性剂包括，但不限于库马磷、三氯磷酸酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和司替罗磷。
在其它实施方案中，组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪、作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式、乙胺嗪、酚类比如二碘硝基酚、砷剂比如砷酰胺、乙醇胺比如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲氧乙吡啶；花青染料，包括吡维氯胺、恩波吡维铵和碘二噻宁；异硫氰酸酯，包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种自然产物，包括但不限于潮霉素B、α-山道年和红藻氨酸。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括其他抗吸虫剂。合适的抗吸虫剂包括，但不限于竹桃霉素比如竹桃霉素D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫恩酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、各种现有技术中已知的双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔，三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可能有利地用于本发明的组合物中，其包括但不限于各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素II。
在本发明的另一个实施方案中，组合物可以包括由土壤放线菌属刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)生产的多杀菌素活性剂(参见例如Salgado V.L.andSparks T.C.,"The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,andResistance,"in Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成多杀菌素活性剂。多杀菌素(spinosyns)通常被称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，并且任一种这些组分或其组合可以用在本发明的组合物中。多杀菌素化合物可以是稠合12元大环内酯、中性糖(鼠李糖)和氨基糖(forosamine)的5,6,5-三环环***。本发明的组合物中可以使用的这些及其它天然多杀菌素化合物(包括由须糖多孢菌(Saccharopolyspora pagona)产生的21-丁烯基多杀菌素)可以通过本领域已知的常规技术经由发酵产生。本发明的组合物中可以使用的其它多杀菌素化合物公开在美国专利Nos.5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981，其全文通过援引并入本文中。所述多杀菌素化合物可以包括，但不限于多杀菌素A、多杀菌素D、spinosad、乙基多杀菌素(spinetoram)或其组合。Spinosad是多杀菌素A和多杀菌素D的组合，乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀菌素J和3’-乙氧基多杀菌素L的组合。
在仍然其他实施方案中，本发明的组合物可以包括对抗节肢动物寄生物有效的其他活性剂。合适的活性剂包括，但不限于溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、溴硫磷-乙基、卡波硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、赛灭磷、敌匹硫磷、dichlorenthion、diemthoate、敌噁磷、乙硫磷、氨磺磷、杀螟松、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀磷、亚胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮绳磷、司替罗磷、丙烯除虫菊、功夫菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰菊酯、扑灭西林、苯氧司林、除虫菊酯、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、二氟苯隆、二苯胺、双硫仑、硫氰醋酸异龙脑酯、烯虫酯、舒非仑、pirenonylbutoxide、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
可以与本发明的化合物结合以形成组合物的抗寄生物剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质，其包括但不限于缩肽，其作用于神经肌肉接点，通过刺激属于胰泌素受体的突触前受体，导致寄生物瘫痪或死亡。在缩肽的一个实施方案中，缩肽是依吗德赛(emodepside)(参见Willson et al.,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在本发明的一个实施方案中，芳基吡唑化合物比如苯基芳基吡唑可以包括在本发明的兽医组合物中。芳基吡唑化合物是本领域已知的，且适于与本发明的软可咀嚼组合物中的异噁唑啉化合物组合。这样的芳基吡唑化合物包括但不限于在美国专利Nos.6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954、6,998,131和7,759,381(全部通过援引并入本文)中描述的那些。一种特别优选的芳基吡唑活性剂是氟虫腈。
能够与本发明化合物结合以形成组合物的杀虫剂能够是取代的吡啶基甲基衍生物化合物，比如吡虫啉。该类试剂为上述的和描述在例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892060中。从业者的技术水平将足以确定何种单独的化合物可用于本发明的制剂以治疗特定的昆虫感染。
在一些实施方案中，可以与本发明的组合物结合的杀虫剂是缩氨基脲，比如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以方便地包括现有技术中已知的一种或多种异噁唑啉化合物。这些活性剂描述在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，全部整体通过援引并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一种已知杀螨剂、驱蠕虫剂、抗寄生物剂和杀虫剂)可以加入到本发明的组合物中。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，例如，描述在U.S.专利No.5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，其全部整体通过援引并入本文。所述组合物可以包括一种或多种本领域的已知的结袍酸衍生物，包括全部立体异构体，比如在上述引用的文献中描述的那些。
在另一个实施方式中，氨基乙腈类(AAD)化合物的驱蠕虫化合物比如莫奈太尔(ZOLVIX)等，可以加入到本发明的组合物中。这些化合物描述于，例如WO 2004/024704；Sager et al.,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky et al.,Naturevol.452,13March 2008,176-181中。本发明的组合物也可以包括芳基唑-2-基氰基乙氨基化合物，比如描述于Soll et al.的US专利No.2008/0312272中的那些，其通过援引并入本文，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如描述于2009年10月20日提交的U.S.专利申请No.12/582,486中的，其也通过援引并入本文。
本发明的组合物也可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物结合，包括德奎太尔(参见Ostlind et al.,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind et al.,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺族化合物是包括具有对抗某些寄生物的活性的螺庚因(spirodioxepino)吲哚核的已知类型化合物(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，与马可氟汀族化合物结构上相关的，比如马可氟汀A-C，也是已知的且可以与本发明的制剂结合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。可以找到关于副梅花状青霉酰胺衍生物的进一步参考文献，例如，在WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO01/076370、WO 09/004432、U.S.专利5,703,078和U.S.专利5,750,695中，全部整体通过援引并入本文。
剂型可以含有约0.5mg至约5g的各活性剂的组合。在剂型的一个实施方案中，活性物的量以约1mg至约500mg活性剂，通常约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg的活性剂的量存在。
治疗方法
在另一个方面，本发明是用于治疗蠕虫侵染的方法，包括向需要其的动物给药驱蠕虫有效量的根据式(I)的化合物。在一种实施方案中，蠕虫是吸虫。在另一个实施方案中，蠕虫是肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
在本发明的一个实施方案中，提供用于治疗或预防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向动物给药包含有效量的至少一种吲哚活性剂的口服、局部或可注射的组合物。本发明的组合物和方法有效地对抗动物和人类的内寄生物，尤其是吸虫。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗和预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的方法，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、绵羊、山羊、猪和牛，目的是从这些宿主驱除这样的动物所遭遇的肝吸虫。
"治疗"(treating或treat或treatment)指将本发明的组合物施用或给药至患有寄生物侵染的动物，用于根除侵染正在处理的动物的寄生物或减少该寄生物的数目。应当注意，本发明的组合物可以用于预防这样的寄生物侵染。
另外的活性剂
根据上面详述的全部实施方式和方面，可以使用另外的兽医学/药物活性成分。
通常，组合物中包括的另外的活性剂的量是约0.1μg至约1000mg。更通常地，另外的活性剂可以以约10μg至约500mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括。
在本发明的其它实施方案中，另外的活性剂可以包括在组合物中以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，另外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方案中，另外的活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的仍然另一个实施方案中，另外的活性剂以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量包括。
任选地，可以将芳香剂加入任意本发明组合物中。用于本发明的芳香剂包括但不限于：
(i)羧酸酯，比如乙酸辛酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；
(ii)芳香油比如薰衣草油。
本发明的组合物通过如下方面制备：混合合适量的活性剂，药学上可接受的、可药用载体或稀释剂和任选地结晶抑制剂、抗氧剂、防腐剂、成膜剂等，以形成本发明组合物。在某些实施方案中，组合物能够如下获得：按照上述制备这些形式的方法，或者本领域技术人员已知的一般制剂文献中制备这些形式的描述，例如Remington-The Science andPractice of Pharmacy(21st Edition)(2005),Goodman&Gilman’s The PharmacologicalBasis of Therapeutics(11th Edition)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(8th Edition)，Allen et al.著,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)。
本发明的制剂可以含有其它惰性成分，比如抗氧剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是制剂领域所熟知的。抗氧剂比如α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、正没食子酸丙酯，BHA(丁基化的羟基茴香醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)一硫代甘油等，可以加入本发明的制剂中。抗氧剂通常以基于制剂总重量约0.01至约2.0％、比如约0.05％至约1.0％的量加入到制剂中。
防腐剂，比如尼泊金酯类(尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯)以范围是约0.01％至约2.0％或约0.05％至约1.0％的量合适地用于制剂中。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、羟苯丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、尼泊金乙酯、咪脲、尼泊金甲酯、酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、乙酸苯基汞、硼酸苯基汞、硝酸苯基汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的范围包括约0.01％至约5％。
还预期稳定化制剂pH的化合物。再次，这样的化合物及如何使用这些化合物是本领域从业者所熟知的。缓冲体系包括例如选自下述的***：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐或碳酸钠。
本发明的组合物以杀寄生物有效量给药，所述有效量适合于以所希望的程度防治目标寄生物，如下所述。在本发明的各个方面中，本发明的化合物和组合物能够针对单独虫害或其组合进行施用。
本发明的组合物可以连续地给药，用于治疗或预防寄生物感染或侵袭。以这种方式，本发明的组合物将有效量的活性化合物递送至需要其的动物以防治靶标寄生物。"有效量"指足以根除正在侵染动物的寄生物或降低其数量的本发明组合物的量。
在某些实施方案中，有效量的活性剂获得对抗靶标寄生物的至少70％的功效。在其它实施方案中，有效量的活性剂获得对抗靶标虫害的至少80％或至少90％的功效。在其它实施方案中，有效量的活性剂将获得对抗靶标寄生物的至少95％、至少98％或100％的功效。
通常，在1至5天的时期，作为单剂量或以分开剂量给予约0.001至约100mg/kg体重的剂量是令人满意的，但是可能会有更高或更低剂量范围的情况，其也属于本发明范围之内。本领域技术人员完全可以为特定的宿主和寄生物确定特定的给药方案。
可以提供较高的量，用于在动物体内或体表的极大延长的释放。在另一个治疗实施方案中，用于小体型动物的活性剂的量是大于约0.01mg/kg；而在用于治疗小体型动物的另一个实施方案中，活性剂的量是约0.01至约20mg/kg动物体重。
根据本发明的溶液可以用任意本身已知的设备施用，例如使用撒药枪或容量瓶、移液管、注射器、滚抹器、滴管、胶囊、箔材包、小瓶、拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器。
在本发明的另一个方面，提供用于治疗或预防动物中的寄生物侵染的试剂盒，其包括至少一种异噁唑啉活性剂与可药用载体和用于局部施用组合物的分配装置。分配装置可以是移液管、注射器、滚抹器、滴管、胶囊、箔材包、小瓶、拧尖式容器和其它单剂量和多剂量容器，其包括在可药用载体或稀释剂中的有效剂量的每种活性剂。
本发明的一个重要方面是，提供包含本发明的局部组合物的多次使用的容器，自其可以给药长效局部制剂的精确单次给药的等分试样。制剂必须在重复暴露于外部环境特别是氧和水的情况下保持稳定。该实施方案采用本发明的很长效制剂可以是特别有用的，其需要向动物不频繁地给药，比如每3-6个月1次或相似频率。某些溶剂比如醚(包括DMI(二甲基异山梨醇)等)产生过氧化物，然后其产生可以进一步降解为酸的酮和醛。酸的存在可以有助于酸性水解敏感分子的降解。因此，对于多剂量容器施用，制剂稳定性是特别重要的，其中在多次打开和关闭期间制剂能够暴露于氧和水。重要地，已经发现某些抗氧剂比如BHT和BHA的使用有效地抑制活性剂在醚溶剂中降解。例如，本发明的吲哚化合物在DMI中的12％(w/v)溶液，在50℃下于透明玻璃容器中的11周加速稳定性研究过程的测定中，没有显示任何显著变化。
实施例
本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步举例说明本发明，但其并不期望(也不应当理解为)限制本发明的范围。
化合物编号332(即，5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向500mL圆底烧瓶中放置4-溴-2-甲基苯胺(10g,53.75mmol,1.00当量)、二氯甲烷(150mL)、2,2,2-三氟乙酸三氟乙酰酯(13.6g,64.75mmol,1.20当量)。在30℃下，搅拌得到的溶液1小时。在真空下，浓缩得到的混合物。这得到15g(89％)呈白色固体的N-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置N-(4-溴-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg,0.35mmol,1.00当量)、CCl4(3mL)、NBS(63mg,0.35mmol,1.00当量)。将得到的溶液在100瓦白炽灯泡和红外灯泡下加热回流6小时。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于具有PE/EA(石油醚/乙酸乙酯，8:1)的硅胶柱上。这得到了80mg(56％)呈白色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),4.44(s,3H)。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.66mmol,1.00当量)、tol(10mL)、PPh3(437mg,1.67mmol,1.00当量)。在70℃下，搅拌得到的溶液3小时。通过过滤收集固体。这得到了600mg(52％)呈白色固体的[[5-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置[[5-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(400mg,0.64mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、TEA(三乙胺，324mg,3.20mmol,5.00当量)。在130℃下，搅拌得到的溶液2小时。然后，通过加入10ml的水淬灭反应。将得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×20mL的盐水洗涤得到的混合物。经无水硫酸钠干燥该混合物，并在真空下浓缩。这得到了300mg呈褐色油状物的(粗)5-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
最后，向用惰性气体氮气吹扫并保持的50mL的圆底烧瓶中放置5-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.38mmol,1.00当量)、dixone(5mL)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(169mg,0.75mmol,1.99当量)、Pd(PPh3)4(43mg,0.04mmol,0.10当量)、K3PO4(240mg,1.13mmol,2.99当量)、水(0.5mL)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入10ml的水淬灭反应。将得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于具有PE/EA(10:1)的TLC板上。这得到了26.6mg(17％)呈浅黄色油状物的5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-362；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.68(m,3H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),6.95(s,1H)。
化合物编号334(即，6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向250mL的圆底烧瓶中放置4-溴-1-甲基-2-硝基苯(5g,23.14mmol,1.00当量)、乙酸乙酯(100mL)、SnCl2.H2O(20g)。在30℃下，将得到的溶液搅拌过夜。用氢氧化钠(5mol/L)调节该溶液的pH值至10。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×50mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了4g(93％)呈褐色油状物的5-溴-2-甲基苯胺。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置5-溴-2-甲基苯胺(2g,10.75mmol,1.00当量)、二氯甲烷(40mL)、2,2,2-三氟乙酸三氟乙酰基酯(2.7g,12.86mmol,1.20当量)。在0℃下，搅拌得到的溶液1小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了2.3g(76％)呈淡褐色固体的N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向100-mL圆底烧瓶中放置N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.77mmol,1.00当量)、CCl4(10mL)、NBS(315mg,1.77mmol,1.00当量)。在100瓦白炽灯泡下，将得到的溶液加热回流4小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了600mg(粗)呈浅黄色固体的N-[5-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向100-mL圆底烧瓶中放置N-[5-溴-2-(溴甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.66mmol,1.00当量),tol(10mL)、PPh3(435mg,1.66mmol,1.00当量)。在70℃下，搅拌得到的溶液4小时。通过过滤收集固体，并用EA 10ml*2洗涤。这得到了700mg(64％)呈白色固体的[[4-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置[[4-溴-2-(三氟乙酰氨基)苯基]-甲基]三苯基溴化磷鎓(350mg,0.56mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、TEA(567mg,5.60mmol,9.98当量)。在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。然后，通过加入10ml的水淬灭该反应。用3×10mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将得到的溶液用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了120mg(73％)呈褐色油状物的6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.30mmol,1.00当量)、二噁烷(5mL)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(135mg,0.60mmol,1.99当量)、Pd(PPh3)4(34.9mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(192mg,0.90mmol,2.99当量)、水(0.5mL)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入10ml的水淬灭反应。将得到的溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于具有PE/EA(10/1)的TLC板上。这得到了113mg(92％)呈黄色油状物的6-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-362；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.63-7.77(m,3H),7.55(s,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H)。
化合物编号336(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的500mL 3-颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(400mL)、4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(25g,113.38mmol,1.00当量)。接着，在水/冰浴中，在0℃下，滴加TFAA(三氟乙酸酐，27.4g，130.46mmol，1.15当量)，同时搅拌。使得到的溶液反应，同时在室温下再搅拌1小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了30g(84％)呈白色固体的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的500mL圆底烧瓶中放置CCl4(300mL)、N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(15g,47.39mmol,1.00当量)、NBS(8g,44.95mmol,0.95当量)。在80℃用红外灯且由光引发，搅拌得到的溶液4小时。重复该反应1次。然后，将反应混合物冷却。过滤出固体，并用足量的CCl4洗涤。在真空下浓缩滤液。这得到了40g(粗)呈褐色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的1L颈圆底烧瓶中放置甲苯(800mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(40g,101.16mmol,1.00当量)、PPh3(29.5g,112.47mmol,1.20当量)。在油浴中，于80℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。通过过滤收集固体，并用足量的EA洗涤。然后，将固体在红外灯下干燥。这得到了45g(68％)呈白色固体的[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向1L圆底烧瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(600mL)、[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(45g,68.42mmol,1.00当量)、TEA(34g,336.00mmol,5.00当量)。在油浴中，于120℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将该反应混合物倾倒入1.5L的水/冰中。将得到的溶液用3×700mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×600mL的盐水洗涤。在真空下浓缩有机相。将残余物应用于具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了17g(83％)呈白色固体的5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的250mL 3-颈圆底烧瓶中放置dixone(120mL)、水(20mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(6g,20.10mmol,1.00当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(9g,40.11mmol,2.00当量)、K3PO4(12.7g,59.83mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(1.85g,1.60mmol,0.08当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。重复该反应1次。将该反应混合物冷却。将得到的溶液用300mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×80mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于有二氯甲烷的硅胶柱上。这得到了11.0g(69％)呈白色固体的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。LC-MS-PH-MRL-209-336-0:(ES,m/z):396[M-H]-H-NMR-PH-MRL-209-336-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.65(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.62～7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(s,1H).
化合物编号337(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的500mL 3-颈圆底烧瓶中放置甲醇/DCM(150/100mL)、2-氨基-4-氯苯甲酸(10g，58.28mmol，1.00当量)。接着，在0℃下，滴加TMSCHN2(30.7mL,1.05当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将得到的混合物用1×20mL的正己烷洗涤。这得到了10.1g(93％)呈黄色固体的2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯。
接着，向250mL 3颈圆底烧瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(200mL)、2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(8g，43.10mmol，1.00当量)、NBS(7.7g,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用600mL的冰/水稀释。将得到的溶液用3×200mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×150mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的有机相。将固体用4mL/20mL的***/己烷洗涤。在烘箱中，在减压下干燥固体。这得到了8.0g(70％)呈粉红色固体的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的250mL 3-颈圆底烧瓶中放置四氢呋喃(200mL)。然后分，分批加入LiAlH4(1.26g,37.14mmol,1.10当量)。在-78℃下，向其中滴加2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(8g,30.25mmol,1.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。然后，通过加入200mL的水淬灭反应。将得到的溶液用3×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×100mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了7g(98％)呈浅黄色固体的(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL 3颈圆底烧瓶中放置四氢呋喃(30mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(1.27g,5.37mmol,1.00当量)、TEA(1.35g,13.34mmol,2.50当量)。接着，在0℃下，滴加乙酰氯(880mg，11.21mmol，2.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。然后，制备该反应混合物用于下一步。
接着，将10％LiOH/H2O(10mL)加入到步骤4的反应混合物中。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。将得到的溶液用30mL的水稀释，并用3×20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用3×15mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.3g(83％)呈白色固体的N-[4-溴-5-氯-2-(羟甲基)苯基]乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(30g,353.23mmol,75.68当量)、N-[4-溴-5-氯-2-(羟基甲基)苯基]乙酰胺(1.3g,4.67mmol,1.00当量)。接着，在5℃下，滴加三溴磷烷(490mg，1.81mmol，0.40当量)，同时搅拌。在5℃下，搅拌得到的溶液0.5小时。温度自然升高至室温。将得到的溶液用50mL的DCM稀释。然后，通过加入1mL的水淬灭反应。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.3g(63％)呈白色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]乙酰胺(1.3g,3.81mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(1.1g,4.19mmol,1.10当量)。在油浴中，在70℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用足量的EtOAc洗涤。在烘箱中，在减压下干燥固体。这得到了1.0g(44％)呈白色固体的[(5-溴-4-氯-2-乙酰氨基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、[(5-溴-4-氯-2-乙酰氨基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓(1.0g,1.66mmol,1.00当量)。在油浴中，在120℃下，搅拌该反应混合物，然后分两批加入(叔丁氧基)钾(740mg，6.59mmol，4.00当量)1.5小时。将反应混合物冷却至室温。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:10)的硅胶柱上。这得到了100mg(25％)呈白色固体的5-溴-6-氯-2-甲基-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-甲基-1H-吲哚(100mg,0.41mmol,1.00当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(184mg,0.82mmol,2.00当量)、K3PO4(260mg,1.22mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(47mg,0.04mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液3小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。通过薄层色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/PE(1:5)展开。这得到了22.9mg(16％)呈黄白色固体的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吲哚。(ES,m/z):342[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-337-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.23(s,1H),7.97～8.00(m,1H),7.78(dd,J＝1.2,8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),6.18～6.19(m,1H),2.40(s,3H)。
化合物编号338(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-乙基-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置四氢呋喃(50mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(2g,8.46mmol,1.00当量)、TEA(1.88g,18.58mmol,2.20当量)。接着，在5℃下，滴加丙酰氯(1.64g,17.73mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。然后，制备该反应混合物用于下一步。
接着，将15％LiOH/H2O(40mL)加入到步骤1的反应混合物中。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。将得到的溶液用100mL的水稀释，用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×80mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了2.5g(99％)呈浅黄色固体的N-[4-溴-5-氯-2-(羟甲基)苯基]-丙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(40mL)、N-[4-溴-5-氯-2-(羟甲基)苯基]丙酰胺(1.6g,5.47mmol,1.00当量)。接着，在5℃下，滴加PBr3(570mg,2.11mmol,0.40当量)，同时搅拌。在5℃下，搅拌得到的溶液0.5小时。将得到的溶液用50mL的DCM稀释。然后，通过加入1mL的水淬灭反应。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.4g(72％)呈浅黄色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丙酰胺(1.4g,3.94mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(1.13g,4.31mmol,1.10当量)。在油浴中，在70℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用足量的EtOAc洗涤固体。在烘箱中，在减压下干燥固体。这得到了1.05g(43％)呈白色固体的[(5-溴-4-氯-2-丙酰胺基苯基)甲基]三苯基-溴化磷鎓。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(20mL)、[(5-溴-4-氯-2-丙酰胺基苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓(950mg,1.54mmol,1.00当量)。在120℃下，搅拌该反应混合物，然后分两批加入(叔丁氧基)钾(689mg，6.14mmol，4.00当量)1.5小时。将反应混合物冷却至室温。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:15)的硅胶柱上。这得到了90mg(23％)呈浅黄色固体的5-溴-6-氯-2-乙基-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-乙基-1H-吲哚(70mg,0.27mmol,1.00当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(122mg,0.54mmol,2.00当量)、K3PO4(172mg,0.81mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液3小时。将反应混合物冷却。将得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物，并在真空下浓缩。将残余物溶于5mL的甲醇中。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了10.8mg(11％)呈淡褐色固体的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-乙基-1H-吲哚。(ES,m/z):356[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-338-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.25(s,1H),8.00(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.21(s,1H),2.72～2.77(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物编号339(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-丙基-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置四氢呋喃(60mL)、(2-氨基-5-溴-4-氯苯基)甲醇(1.84g,7.78mmol,1.00当量)、TEA(1.74g,17.20mmol,2.20当量)。接着，在5℃下，滴加丁酰氯(1.73g,16.24mmol,2.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。然后，制备该反应混合物用于下一步。
接着，将10％LiOH/H2O(40mL)加入到步骤1的反应混合物中。在室温下，搅拌得到的溶液0.5小时。将得到的溶液用100mL的水稀释。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×80mL的盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了2.6g(91％)呈浅黄色固体的N-[4-溴-5-氯-2-(羟甲基)苯基]丁酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(40mL)、N-[4-溴-5-氯-2-(羟甲基)苯基]丁酰胺(1.5g,4.89mmol,1.00当量)。接着，在5℃下，滴加PBr3(520mg，1.92mmol，0.40当量)，同时搅拌。在5℃下，搅拌得到的溶液0.5小时。将得到的溶液用50mL的DCM稀释。然后，通过加入1mL的水淬灭反应。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物，并在真空下浓缩。这得到了1.3g(72％)呈白色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丁酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]丁酰胺(1g,2.71mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(780mg,2.97mmol,1.10当量)。在油浴中，于70℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用足量的EtOAc洗涤固体。这得到了1.14g(67％)呈白色固体的[[5-溴-2-丁酰氨基-4-氯苯基)甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(20mL)、[(5-溴-2-丁酰氨基-4-氯苯基)甲基]-三苯基溴化磷鎓(1.1g,1.74mmol,1.00当量)，在油浴中，在120℃下搅拌反应混合物，然后分两批加入(叔-丁氧基)钾(780mg，6.95mmol，4.00当量)1.5小时。将反应混合物冷却。在真空下浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:20)的硅胶柱上。这得到了100mg(21％)呈白色固体的5-溴-6-氯-2-丙基-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-丙基-1H-吲哚(70mg,0.26mmol,1.00当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-硼酸(115mg,0.51mmol,2.00当量)、K3PO4(163mg,0.77mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液3小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×10mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该有机相，并在真空下浓缩。将残余物溶于5mL的甲醇中。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了16mg(17％)呈无色油状物的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)-苯基]-2-丙基-1H-吲哚。(ES,m/z):370[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-339-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ11.23(s,1H),7.98(s,1H),7.78～7.80(m,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),6.22(s,1H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),1.68～1.75(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物编号340(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-吲哚)是如下制备的。
接着，向100mL 3颈圆底烧瓶中放置4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(600mg,2.72mmol,1.00当量)、二氯甲烷(18mL)、2,2,3,3,3-五氟丙酸五氟丙酰基酯(846mg,2.73mmol,1.00当量)。在水/冰浴中，在0℃下，搅拌得到的溶液30分钟。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了740mg(74％)呈淡褐色固体的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(400mg,1.09mmol,1.00当量)、CCl4(10mL)、NBS(195.1mg,1.10mmol,1.00当量)。在100w白炽灯泡下，将得到的溶液回流2小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了480mg(99％)呈黄色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(470mg,1.06mmol,1.00当量)、甲苯(10mL)、PPh3(334.4mg,1.27mmol,1.20当量)。在油浴中，在70℃下，搅拌得到的溶液2小时。在真空下，浓缩得到的混合物。这得到了620mg(83％)呈黄色固体的[[5-溴-4-氯-2-(五氟丙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向100ml圆底烧瓶中放置[[5-溴-4-氯-2-(五氟丙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(450mg,0.64mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、TEA(321mg,3.17mmol,5.00当量)。在油浴中，在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的溶液用20mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了160mg(72％)呈褐色油状物的5-溴-6-氯-2-(五氟乙基)-1H-吲哚。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(五氟乙基)-1H-吲哚(100mg,0.29mmol,1.00当量)、diexene(6mL)、水(1mL)、K3PO4(183.3mg,0.86mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(33.3mg,0.03mmol,0.10当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(130mg,0.58mmol,2.00当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。这得到了33mg(26％)呈白色固体的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(五氟乙基)-1H-吲哚(ES,m/z)：[M-H]-446；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.50(s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.57(m,3H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H)。
化合物编号341(即，6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向50mL 3颈圆底烧瓶中放置4-溴-5-氯-2-甲基环己烷-1-胺(500mg，2.21mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酸七氟丁酰基酯(931.8mg,2.27mmol,1.00当量)。在水/冰浴中，在0℃下，搅拌得到的溶液30分钟。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了640mg(70％)呈褐色固体的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺(400mg,0.96mmol,1.00当量)、CCl4(10mL)、NBS(172mg,0.97mmol,1.00当量)。在100w白炽灯泡下，将得到的溶液回流2小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了520mg(粗)呈褐色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酰胺(300mg,0.61mmol,1.00当量)、甲苯(6mL)、(6mL)、PPh3(219.07mg,0.84mmol,1.20当量)。在油浴中，于75℃下搅拌得到的溶液2小时。通过过滤收集固体。将滤饼用3×5mL的EA洗涤。这得到了400mg(87％)呈粉红色固体的[[5-溴-4-氯-2-(七氟丁酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，向50mL圆底烧瓶中放置[[5-溴-4-氯-2-(七氟丁酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(250mg,0.33mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、TEA(166.6mg,1.65mmol,5.00当量)。在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。然后，将得到的溶液用10mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×15mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×15mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物，并在真空下浓缩。这得到了120mg(91％)呈褐色油状物的5-溴-6-氯-2-(七氟丙基)-1H-吲哚。
最后，向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(七氟丙基)-1H-吲哚(100mg,0.25mmol,1.00当量)、diexene(6mL)、水(1mL)、K3PO4(160.2mg,0.75mmol,3.00当量)、[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(113.4mg,0.51mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(29.1mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了29.1mg(23％)呈白色固体的6-氯-5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(七氟丙基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-496；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.49(s,,1H),7.77(s,1H),7.63-7.57(m,3H),7.45-7.43(m,1H),6.99(s,1H)。
化合物编号342(即，6-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(1.8:0.3mL)中的溶液、[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硼酸(120mg,0.53mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(171mg,3.00当量)。在油浴中，在100℃下，在N2保护下搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。这得到了26.2mg(25％)呈白色固体的6-氯-5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-396。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.44(s,1H),7.76-7.77(m,1H),7.54-7.60(m,3H),7.28(s,1H),6.90-6.93(m,1H)。
化合物编号343(即，6-氯-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的40mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)、(4-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00当量)、K3PO4(170mg,0.80mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:20)纯化残余物。这得到了14.1mg(16％)呈白色固体的6-氯-5-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):328[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-343-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.55(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.51～7.54(m,2H),7.44～7.47(m,2H),7.10(s,1H).
化合物编号344(即，6-氯-5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的40mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)、(4-氟苯基)硼酸(75mg,0.54mmol,2.00当量)、K3PO4(170mg,0.80mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。在真空下浓缩有机相。通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:20)纯化残余物。这得到了41.5mg(49％)呈白色固体的6-氯-5-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):312[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-344-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.51(s,1H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.45～7.49(m,2H),7.29(t,J＝9.0Hz,2H),7.09(s,1H)。
化合物编号345(即，6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的40mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(101mg,0.53mmol,2.00当量)、K3PO4(170mg,0.80mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:20)纯化残余物。这得到了67mg(69％)呈白色固体的6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚。(ES,m/z):362[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-345-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.59(s,1H),7.81～7.84(m,2H),7.77(s,1H),7.66～7.69(m,3H),7.12(s,1H)。
化合物编号346(即，6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(1.8:0.3mL)中的溶液、(2-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(171mg,3.00当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。这得到了20mg(23％)呈无色油状物的6-氯-5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-328.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.45(s,1H),7.59-7.60(m,2H),7.53-7.49(s,1H),7.30-7.40(m,3H),6.96(s,1H)。
化合物编号347(即，6-氯-5-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(1.8:0.3mL)中的溶液、(3-氯苯基)硼酸(84mg,0.54mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(171mg,3.00当量)。在油浴中，在100℃下，在N2保护下搅拌得到的溶液过夜。在烘箱中，在减压下干燥固体。将残余物应用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。这得到了12.6mg(14％)呈淡褐色固体的6-氯-5-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-328.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.44(s,1H),7.56-7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.35(s,3H),6.92(s,1H)。
化合物编号348(即，6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(1.8:0.3mL)中的溶液、(3,4-二氯苯基)硼酸(102mg,0.53mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(171mg,3.00当量)。在油浴中，在100℃下，在N2保护下搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。这得到了38.7mg(40％)呈白色固体的6-氯-5-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-362.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.42(s,1H),7.49-7.60(m,4H),7.28-7.31(m,1H),6.93(s,1H)。
化合物编号349(即，6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg,0.27mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(1.8:0.3mL)中的溶液、(吡啶-4-基)硼酸(66mg,0.54mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,0.10当量)、K3PO4(171mg,0.81mmol,3.00当量)。在油浴中，在100℃下，在N2保护下搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。这得到了24.2mg(30％)呈白色固体的6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-295.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.62(s,1H),8.64-8.66(m,2H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.48-7.50(m,2H),7.12(s,1H)。
化合物编号350(即，6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚是如下制备的。
首先，向80mL圆底烧瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.9mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(2g，14.5mmol，3.00当量)、4-氯酚(0.62g，4.8mmol，1.00当量)。在油浴中，在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的溶液用20mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.2g(78％)呈黑色固体的1-氯-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置甲醇(40mL)、拉尼镍(200mg)、1-氯-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(1.1g,3.69mmol,1.00当量)。将烧瓶抽空，并用氢气吹扫三次。在氢气氛下，搅拌该混合物1小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了800mg(81％)呈黑色固体的5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(40mL)、5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯胺(800mg,2.98mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加TFAA(752mg,3.58mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了600mg(55％)呈红色固体的N-[5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置四氯甲烷(20mL)、N-[5-氯-4-(4-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.65mmol,1.00当量)、亚硼烷基(硫烷基)胺(boranylidene(sulfanyl)amine)(288mg，4.89mmol，0.98当量)。在80℃用红外灯且由光引发下，搅拌得到的溶液3小时。将反应混合物冷却。过滤出固体，并用足量的CCl4洗涤。然后，在真空下浓缩滤液。这得到了500mg(粗)呈褐色固体的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.13mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(354mg,1.35mmol,1.20当量)。在油浴中，在80℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。过滤出固体，并用足量的EtOAc洗涤固体。在红外灯下干燥固体。这得到了400mg(50％)呈白色固体的N-[2-[(溴三苯基-^[5]-膦基)甲基]-5-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
最后，向40mL圆底烧瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.21mmol,1.00当量)、TEA(107mg,1.06mmol,5.00当量)。在油浴中，在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将得到的溶液倾倒入50mL的水/冰中。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×15mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的混合物。通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:20)纯化残余物。这得到了41mg(56％)呈白色固体的6-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):344[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-350-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.56(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.36～7.41(m,2H),7.05(s,1H),6.88～6.93(m,2H)。
化合物编号351(即，6-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向100mL圆底烧瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.85mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20g，273.64mmol，56.38当量)、碳酸钾(2g，14.47mmol，3.00当量)、2-氯酚(621mg，4.83mmol，1.00当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用20mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物，并在真空下浓缩。这得到了1.24g(91％)呈褐色固体的1-氯-2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-硝基苯。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置甲醇(30mL)、拉尼镍(200mg，20％W/W当量)、1-氯-2-(2-氯苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(1g,3.35mmol,1.00当量)、氢气(g，足量)。在室温下，搅拌该得到的溶液1小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了700mg(78％)呈褐色固体的5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯胺。
接着，向100mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(30mL)、5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯胺(700mg,2.61mmol,1.00当量)。随后，在0℃下，滴加TFAA(658mg,3.13mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了700mg(74％)呈褐色固体的N-[5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置四氯甲烷(30mL)、NBS(335mg,1.88mmol,0.98当量)、N-[5-氯-4-(2-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(700mg,1.92mmol,1.00当量)。在80℃用红外灯且由光引发，搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物冷却至室温。过滤出固体，并用足量的CCl4洗涤。在真空下浓缩滤液。这得到了500mg(粗)呈浅褐色固体的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。产物直接用于下一步，而无需进一步纯化。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg,1.13mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(603mg,2.30mmol,1.20当量)。在油浴中，于80℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体。在烘箱中，在减压下干燥固体。这得到了320mg(40％)呈白色固体的[[4-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
最后，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的40mL圆底烧瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.21mmol,1.00当量)、TEA(107mg,1.06mmol,5.00当量)。在油浴中，于120℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液用1×50mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×15mL的盐水洗涤。在真空下浓缩得到的有机相。通过prep HPLC纯化残余物。这得到了51mg(69％)呈浅褐色固体的6-氯-5-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):344[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-351-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.51(brs,1H),7.70(s,1H),7.59(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(dt,J＝3.0,9.0Hz,1H),7.14(dt,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.78(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H)。
化合物编号352(即，6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲哚)是如下制备的。
首先，向100mL圆底烧瓶中放置1,2-二氯-4-甲基-5-硝基苯(1g,4.85mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(2g，14.47mmol，3.00当量)、4-(三氟甲基)苯酚(786mg,4.85mmol,1.00当量)。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的溶液用20mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.2g(78％)呈褐色固体的1-氯-4-甲基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯。
接着，向100mL圆底烧瓶中放置甲醇(30mL)、拉尼镍(200mg)、1-氯-4-甲基-5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯(1.1g,3.32mmol,1.00当量)。抽空烧瓶，并用氢气吹扫三次。在室温下，在氢气气氛下，搅拌该混合物1小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了800mg(80％)呈褐色固体的5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL 3颈圆底烧瓶中放置二氯甲烷(30mL)、5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(800mg,2.65mmol,1.00当量)。随后，在0℃下，滴加TFAA(670mg,3.19mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了800mg(76％)呈褐色固体的N-[5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置四氯甲烷(30mL)、N-[5-氯-2-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(800mg,2.01mmol,1.00当量)、NBS(430mg,7.30mmol,0.98当量)。在80℃用红外灯且由光引发，搅拌得到的溶液2天。将反应混合物冷却。过滤出固体，并用足量的CCl4洗涤。在真空下浓缩滤液。这得到了600mg(粗)呈浅褐色固体的N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置甲苯(30mL)、N-[2-(溴甲基)-5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(600mg,1.26mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(628mg,2.39mmol,1.20当量)。在油浴中，在80℃下搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，并用EtOAc洗涤。在红外灯下干燥固体。这得到了700mg(75％)呈白色固体的[[4-氯-2-(三氟乙酰氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
最后，向40mL圆底烧瓶中放置N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、[[4-氯-2-(三氟乙酰氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(150mg,0.20mmol,1.00当量)、TEA(102mg,1.01mmol,5.00当量)。在油浴中，在120℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温。将得到的溶液倾倒入50mL的水/冰中。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。在减压下除去溶剂。通过制备型TLC(EtOAc:PE＝20:1)纯化残余物。这得到了30.8mg(40％)呈白色固体的6-氯-2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲哚。(ES,m/z):378[M-H]-
H-NMR-PH-MRL-209-352-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ12.63(s,1H),7.69～7.73(m,4H),7.02～7.08(m,3H)。
化合物编号354(即，6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸化物)是如下制备的
首先，将4-溴-5-氯-2-甲基苯胺(5g,22.68mmol,1.00当量)、TFAA(5.5g,26.19mmol,1.50当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液放入100mL圆底烧瓶中。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。在真空下浓缩得到的混合物。这得到了7.9g(粗)呈褐色固体的N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，将N-(4-溴-5-氯-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(7.9g,24.96mmol,1.00当量)在CCl4(100mL)中的溶液、NBS(4.38g,24.61mmol,0.98当量)放入250mL圆底烧瓶中。在60℃下，搅拌得到的溶液为了3小时。在真空下，浓缩得到的混合物。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了10g(粗)呈褐色固体的N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺。
接着，将N-[4-溴-2-(溴甲基)-5-氯苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺(11g,27.82mmol,1.00当量)、PPh3(8.1g,30.88mmol,1.10当量)在Tol(100mL)中的溶液放入250mL圆底烧瓶中。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物，并用MeOH冲洗。这得到了9.2(50％)呈黄色固体的[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓。
接着，将[[5-溴-4-氯-2-(三氟乙酰氨基)苯基]甲基]三苯基溴化磷鎓(9.2g,13.99mmol,1.00当量)、三乙胺(7.1g,70.17mmol,5.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液放入250mL圆底烧瓶中。在室温下，搅拌得到的溶液5小时。然后，通过加入50mL的水淬灭反应。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层并在真空下浓缩。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这得到了4.8g(粗)的呈黄色固体的5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
最后，将5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)、K3PO4(214.33mg,1.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)、(吡啶-4-基)硼酸(82.23mg,0.67mmol,2.00当量)在二噁烷/H2O(6ml/1ml)中的溶液放入用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了31mg(28％)呈黄白色固体的6-氯-5-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸盐。(ES,m/z):[M+H]+333；1H NMR(300MHz,DMSO):12.89-12.84(m,1H),8.92(d,J＝6.6Hz,2H),8.18-8.04(m,2H),7.96(d,J＝4.2Hz,1H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.20(s,1H)。
化合物编号355(即，3-氯-4-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基腈)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中放置二噁烷(60mL)、5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(3g,10.05mmol,1.00当量)、Pin2B2(5.1g,2.00当量)、乙酸钾(2.95g,30.06mmol,3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(500mg,0.68mmol,0.07当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。将得到的溶液用50mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×30mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:15)的硅胶柱上。这得到了2.5g(72％)呈白色固体的6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置二噁烷(5mL)、水(1mL)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.29mmol,1.00当量)、4-溴-3-氯苄腈(62.6mg,0.29mmol,1.00当量)、(phosphoperoxy)钾；二钾(184mg,0.866mmol,3.00当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(21mg,0.10当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。通过Prep-HPLC纯化粗产物，得到产物。这得到了23.9mg(23％)呈黄白色固体的3-氯-4-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苄腈。(ES,m/z):353[M-H]-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.64(brs,1H),8.20(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.69(s,2H),7.63-7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H)。
化合物编号356(即，6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向40mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(7mL)中的溶液、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(117.3mg,0.67mmol,2.00当量)、K3PO4(214mg,1.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了41mg(35％)呈褐色油状物的6-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-346；1H NMR(300MHz,DMSO):12.57(brs,1H),7.65(s,2H),7.60-7.56(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.09(s,1H)。
化合物编号357(即，6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)在二噁烷/H2O(6mL/1mL)中的溶液、(2,4-二氯苯基)硼酸(128mg,0.67mmol,2.00当量)、K3PO4(212mg,1.00mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下浓缩得到的混合物。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了15.3mg(13％)呈褐色油状物的6-氯-5-(2,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):[M-H]-362；1H NMR(300MHz,DMSO):12.59(br s,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(s,2H),7.54-7.51(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H)。
化合物编号358(即，2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(200mg,0.67mmol,1.00当量)在二噁烷、H2O(14mL)中的溶液、2-(二羟基硼烷基)苯甲酸(223mg,1.34mmol,2.00当量)、K3PO4(427mg,2.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(78mg,0.07mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了10.2mg(4％)呈白色固体的2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酸。(ES,m/z):[M-H]-338；1H NMR(300MHz,DMSO):12.43(br s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.56-7.49(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.06(s,1H)。
化合物编号359(即，2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苄腈)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)在二噁烷、H2O(7mL)/中的溶液、(2-氰基苯基)硼酸(99mg,0.67mmol,2.00当量)、K3PO4(214mg,1.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下浓缩得到的混合物。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了17.4mg(16％)呈浅黄色固体的2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苄腈。(ES,m/z):[M-H]-319；1H NMR(300MHz,DMSO):12.66(br s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(s,1H)。
化合物编号360(即，([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)在二噁烷、H2O(7mL)中的溶液、2-[(二甲基氨基)甲基]苯基硼酸(121mg,0.68mmol,2.00当量)、K3PO4(214mg,1.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下浓缩得到的混合物。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了15.4mg(13％)呈白色固体的([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺。(ES,m/z):[M+H]+353；1H NMR(300MHz,DMSO):12.63(s,1H),9.66-9.59(m,1H),7.80-7.69(m,3H),7.60-7.51(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.10(s,1H),4.34-4.28(m,1H),3.95-3.90(m,1H),2.73-2.64(m,3H),2.51-2.46(m,3H)。
化合物编号360-0A(即，([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺盐酸盐)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置5-溴-6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(100mg,0.34mmol,1.00当量)在二噁烷、H2O(7mL)中的溶液、2-[(二甲基氨基)甲基]苯基硼酸(121mg,0.68mmol,2.00当量)、K3PO4(214mg,1.01mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(39mg,0.03mmol,0.10当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液过夜。在真空下，浓缩得到的混合物。通过Prep-HPLC纯化粗产物。然后，将浓HCl(aq,1mL)加入到得到的溶液中，并冻干该溶液。这得到了15.4mg(12％)呈黄色固体的([2-[6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]苯基]甲基)二甲胺盐酸盐。(ES,m/z):[M+H]+353；1H NMR(300MHz,DMSO):12.77(br s,1H),10.45(br s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.39-7.24(m,1H)。7.19-7.10(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.94-3.88(m,1H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),2.46(d,J＝4.5Hz,3H)。
化合物编号361(即，6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、水(2mL)、4-溴-3-氯吡啶(111mg，0.58mmol，1.00当量)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(200mg,0.58mmol,1.00当量)、碳酸钠(122mg，1.14mmol，2.00当量)、四(三苯基磷烷)钯(66mg，0.06mmol，0.10当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。通过Prep-HPLC纯化粗产物。这得到了28.4mg(15％)呈白色固体的6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚。(ES,m/z):329[M-H]-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.66(brs,1H),8.77(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.3Hz,2H),7.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.13(s,1H)。
化合物编号361-0A(即，6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸盐)是如下制备的。
向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(25mg,0.08mmol,1.00当量)和10ml的水、1ml HCl。将合并的水层通过冷冻干燥来干燥。这得到了25.2mg(91％)呈白色固体的6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸盐。(ES,m/z):329[M-HCl-H]-；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.80(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,2H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(s,1H)。
化合物编号362(即，6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚；三氟乙酸)是如下制备的。
首先，向100mL 3颈圆底烧瓶中放置四氢呋喃(50mL)、6-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(2.5g,7.23mmol,1.00当量)，然后加入15％NaOH调节pH＝9，在室温下搅拌该反应混合物10分钟，然后加入过氧化氢(8.2g,241.07mmol,10.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的溶液用100mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3×30mL的盐水洗涤。将该混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物应用于有乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:20)的硅胶柱上。这得到了600mg(35％)呈黄色固体的6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇。
接着，向用惰性气氛氮气吹扫并保持的50mL圆底烧瓶中放置二噁烷(10mL)、6-氯-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇(230mg,0.98mmol,1.00当量)、(吡啶-4-基)硼酸(180mg,1.46mmol,1.50当量)、(乙酰氧基)乙酸铜(53mg,0.29mmol,0.30当量)、吡啶(231mg,2.92mmol,3.00当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却，并过滤固体。通过Prep-HPLC纯化粗产物，得到产物。这得到了15.8mg(4％)呈黄色固体的6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚；三氟乙酸。(ES,m/z):313[MS-CF3COOH+H]+；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.97(s,1H),10.44(s,1H),9.31(d,J＝5.4Hz,2H),8.87(t,J＝7.8Hz,1H),8.41(t,J＝7.8Hz,2H),8.90(s,1H),6.91(s,1H)。
化合物编号362-0A(即，6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸盐)是如下制备的。
向50mL圆底烧瓶中放置6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(15mg,0.05mmol,1.00当量)、10ml水和1ml HCl。将合并的水层通过冻干来干燥。这得到了16.7mg呈灰色固体的6-氯-5-(吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚盐酸盐。(ES,m/z):313[Ms+H]+；(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.08(s,1H)；10.44(s,1H),9.32(d,J＝2.4Hz,2H),8.87(t,J＝8.7Hz,1H),8.41-8.36(m,2H),7.91(s,1H),6.90(s,1H)。
因此，已经详细描述本发明的多种实施方案，应当理解由以上段落限定的本发明不限于在以上描述中的具体细节，因为在不背离本发明的精神或范围下，其许多明显的变化是可能的。

Claims (16)

1.下式的化合物∶
其中：
R1为CF3；
R2为H；
R3为苯基或吡啶基；
其中所述苯基或吡啶基为未取代的或被一个或多个卤素、(C1-C3)-卤代烷基或氰基取代；
R4为H或卤素；
R5为H；和
R6为H；
或其可药用盐。
2.用于治疗蠕虫侵染的组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
3.根据权利要求2的用于治疗蠕虫侵染的组合物，其中所述式(I)的化合物与另外的活性剂组合。
4.根据权利要求3的用于治疗蠕虫侵染的组合物，其中所述活性剂为大环内酯。
5.根据权利要求4的用于治疗蠕虫侵染的组合物，其中所述大环内酯选自阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁或ML-1,694,554。
6.根据权利要求3的用于治疗蠕虫侵染的组合物，其中所述式(I)的化合物与维拉帕米组合。
7.根据权利要求1的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗蠕虫侵染。
8.根据权利要求7的用途，其中所述蠕虫为吸虫。
9.根据权利要求8的用途，其中所述蠕虫为肝片吸虫。
10.选自下表的化合物：
11.一种组合物，包含驱蠕虫有效量的权利要求10的化合物和可药用载体。
12.根据权利要求11的组合物，其还包含另外的活性剂，其是选自阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素或司拉克丁的大环内酯。
13.根据权利要求11的组合物，其还包含维拉帕米。
14.根据权利要求10的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗蠕虫侵染。
15.根据权利要求14的用途，其中所述蠕虫为吸虫。
16.根据权利要求15的用途，其中所述蠕虫为肝片吸虫。
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