CN106496219B - 高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，以4‑氨基‑5‑氯‑2,1,3‑苯并噻二唑和2‑咪唑烷酮为起始原料，在季铵型的离子液体中和氯磷酸酯反应制得替扎尼定，再於95%醇溶剂中成盐反应得到盐酸替扎尼定。本发明工艺路线新颖、工艺条件温和、操作简单，无需多次重结晶操作，只需一次即能得到纯度≥99.5%的合格产品，解决了盐酸替扎尼定杂质问题，完全符合美国药典及欧洲药典标准的原料药要求，具有较好的实用价值和社会经济效益。

Description

高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法

技术领域

本发明涉及一种生产咪唑衍生物的中枢骨骼肌松弛药的方法，具体地说涉及一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸替扎尼定，为咪唑衍生物，可选择性地抑制与肌肉过度紧张有关的多突触机制，减少中间神经元释放兴奋性氨基酸。本品不影响神经和肌肉的传递，且耐受性良好，并可减少被动运动的阻力，减轻痉挛和阵挛，增强随意运动强度。对急性疼痛性肌痉挛和源于脊髓及大脑的慢性强直状态均有效。本品还可增加非甾体抗炎药(NSAID)的抗炎作用，并可防止NSAID诱导的胃黏膜损害。在动物实验中本品可减少胃酸分泌并逆转阿司匹林所致的胃黏膜糖蛋白减少。本品与巴氯芬作用相似，对巴氯芬无效或不能耐受者可使用本品。本品与***在治疗偏瘫和脊柱旁肌肉痉挛患者的痉挛状态时，作用相似，但在治疗脊柱旁肌肉痉挛时，本品起效更快。

盐酸替扎尼定最早是由瑞士Novartis 公司研制的中枢骨骼肌松弛药，1988 年首次在丹麦和瑞士上市，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。本品治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。

盐酸替扎尼定 (Tizanidine Hydrochloride)，中文化学名为5-氯-N-(4,5- 二氢-1H- 咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，英文化学名为5-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine monohydrochloride，化学结构式如下：

盐酸替扎尼定工业化生产中，由于生产工艺差异，涉及几个关键已知杂质在产品中存在并且很难完全除去，严重影响了产品的质量。它们是：杂质A、杂质B及杂质C，其的结构式如下：

现有盐酸替扎尼定公开的合成技术文献，主要可以分为以下几种方法：

方法一、CN102140095公开的是以4-氯-2-硝基苯胺为原料，经过催化加氢还原、环合、硝化、催化加氢还原、缩合、成盐六步得到盐酸替扎尼，该方法虽减少了污染，但产品存在两个杂质，需多次精制才能符合ICH的杂质控制限度以下，该工艺路线如下：

方法二、Indian Pat, 2008MU01713公开的工艺路线如下：

该方法合成路线长，污染严重，收率极低，虽有效去除了杂质A、杂质B及杂质C，但不适合工业化生产。

方法三、中国医药工业杂志，36(10)，593～595，2005公开的工艺路线如下：

该方法与方法一有异曲同工之效，缺点是杂质A、杂质B及杂质C均有残留，且杂质B很难有效去除。

方法四、中国新药杂志，15(8)，621～623，2006公开的工艺路线如下：

该方法与方法一及方法三同样有异曲同工之效，都是杂质A、杂质B及杂质C均有残留，且杂质B很难有效去除。

方法五、Czech Rep., 286717, 14 Jun 2000公开的工艺路线如下：

该方法使用三氯氧磷，污染严重，反应后处理困难，同时产生两个极性比较小的未知杂质，需通过多次重结晶才能符合美国药典杂质限度要求，不适合工业化生产。

方法六、Jp Pat. 07258251及Eur. Pat. 644192公开的工艺路线如下：

该方法较方法六有所改进，但同样残留杂质A、杂质B及杂质C，且杂质B很难有效去除。

方法七、Ger. Pat. 246764公开的工艺路线如下：

该方法虽无杂质B及杂质C，但反应不简洁，收率低，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法。它以高收率高纯度得到了盐酸替扎尼定，其中杂质A、杂质B及杂质C均无检出，可作为工业化方法加以大规模生产。

本发明提供的技术方案流程如下：

以4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和2-咪唑烷酮为起始原料，在季铵型的离子液体中和氯磷酸酯反应制得替扎尼定，再於95%醇溶剂中成盐反应得到盐酸替扎尼定，具体步骤为：

a、Ⅱ的制备：

4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、2-咪唑烷酮在季铵型的离子液体中和氯磷酸酯反应，反应完毕，过滤，即得中间体Ⅱ；

b、Ⅰ的制备：

中间体Ⅱ溶于醇类溶剂中，加热至一定温度，用6N盐酸调节pH，稍冷，加入6‰～2%注射级活性炭，搅拌20～30min，过滤脱碳，滤液冷却，过滤，洗涤即得盐酸替扎尼定（Ⅰ）。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

其中，步骤a中的季铵型的离子液体为甲基丙烯酰丙基三甲基氯化铵的50%水溶液或四丁基氟化铵三水合物；氯磷酸酯为氯磷酸二甲酯或氯磷酸二乙酯；反应温度为15～25℃；步骤b的醇类溶剂为95%甲醇或95%乙醇；反应温度为65～75℃；调节的pH范围为2.5～3.5。

本发明与现有技术相比，有显著的优点：

①采用4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与2-咪唑烷酮为起始原料，这样过程中不产生杂质B及杂质C，同时，2-咪唑烷酮为水溶性物料，极其容易除去，无残留；

②起始物料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑即杂质A，由于使用了溶解性极好的离子液体，导致杂质A无任何残留；

③步骤a收率极高，≥95%，且反应后处理简单，通过简单过滤即可得到产品；

④离子液体经过简单的萃取可以重复使用8～10次，成本低廉，无污染；

⑤产品纯度高，仅需一次精制就可以达到≥99.5%；

⑥步骤b使用6N盐酸成盐，无需氯化氢气体，操作简单方便。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例一：

a、中间体Ⅱ的制备：

2-咪唑烷酮310g（3.6mol）、甲基丙烯酰丙基三甲基氯化铵的50%水溶液930ml，於15～25℃下搅拌，向其中加入氯磷酸二甲酯520g（3.6mol），保温搅拌反应3h，然后加入4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑278g（1.5mol），维持该温度搅拌反应，薄层鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-甲醇-三乙胺=1:1:0.1），反应完毕，过滤，固体用少量水洗涤，再用适量甲醇洗涤，真空50～55℃干燥6h，得369g（1.454mol）淡黄色粉末状固体中间体Ⅱ（替扎尼定）收率97.0%，mp：221～222℃，HPLC含量99.1%。

b、化合物Ⅰ（盐酸替扎尼定）的制备：

中间体Ⅱ360g（1.42mol）、95%乙醇2160ml，加热至65～75℃，搅拌下，用6N盐酸调节pH至2.5～3.5，稍冷后加入21.6g注射用活性炭，室温至65～75℃搅拌20～30min，趁热过滤脱碳，滤液先冷却至室温，再於0～5℃放置3h，过滤，固体用适量乙醇洗涤，真空70～75℃干燥8h，得404g类白色结晶状固体盐酸替扎尼定，收率98.1%，mp：289～290℃（分解），HPLC含量99.8%，杂质A、杂质B及杂质C均无检出，检测方法如下：

杂质A、杂质B及杂质C均购自美国药典对照品，用甲醇各自配制成0.1mg/ml的溶液作为对照液使用；

标准溶液：盐酸替扎尼定标准品，用流动性稀释配制成0.046mg/ml的溶液作为标准溶液；

***适用性溶液：取23mg盐酸盐酸替扎尼定对照品，置100ml容量瓶中，加入20ml甲醇，溶解后，分别加入上述杂质A溶液、杂质B溶液与杂质C溶液各10ml，混合均匀后，用甲醇定容至100ml；

检查方法：HPLC法（CP2015通则0512）；色谱条件：色谱柱：C18（25cm×4.6mm，5μm）；检测器：UV检测器（3min内254nm，过后改变为318nm）；柱温：25℃；流动相A：水-甲酸（200:1），用28%的氨水调节pH为8.5，流动相B：乙腈-流动相A（4：1）；进样体积：20μl；流速：1.0ml/min；梯度条件见下表：

实施例二：

用四丁基氟化铵三水合物的40%水溶液代替实施例一步骤a中的甲基丙烯酰丙基三甲基氯化铵的50%水溶液，其余步骤相同，制得盐酸替扎尼定407g，总收率95.5%，mp：289～290℃（分解），HPLC含量99.9%，杂质A、杂质B及杂质C均无检出。

实施例三：

用氯磷酸二乙酯代替实施例一步骤a中的氯磷酸二甲酯，其余步骤相同，制得盐酸替扎尼定405g，总收率95.3%，mp：289～290℃（分解），HPLC含量99.8%，杂质A、杂质B及杂质C均无检出。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (7)

1.一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定(Ⅰ)的方法，它包括以下步骤：

a、Ⅱ的制备：

4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、2-咪唑烷酮在季铵型的离子液体中和氯磷酸酯反应，反应完毕，过滤，即得中间体Ⅱ；

b、Ⅰ的制备：

中间体Ⅱ溶于醇类溶剂中，加热至一定温度，用6N盐酸调节pH，稍冷，加入6‰～2％注射级活性炭，搅拌20～30min，过滤脱碳，滤液冷却，过滤，洗涤即得盐酸替扎尼定(Ⅰ)。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤a中的季铵型的离子液体为甲基丙烯酰丙基三甲基氯化铵的50％水溶液、四丁基氟化铵三水合物。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤a中的氯磷酸酯为氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤a的反应温度为15～25℃。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤b的醇类溶剂为95％甲醇、95％乙醇。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤b的反应温度为65～75℃。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法，其特征在于步骤b调节的pH范围为2.5～3.5。