CN111194312A - 依地普仑的新盐和固态形式 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及依地普仑的新盐及其固态形式、用于其制备的方法、其药物组合物、及其使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年10月9日提交的美国临时专利申请号 62/569,755的优先权权益,所述美国临时专利申请的整体以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及依地普仑的新盐,即龙胆酸依地普仑、及其固态形式、用于其制备的方法、其药物组合物、及其使用方法。
背景技术
依地普仑
依地普仑,(S)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲腈)具有下式:
草酸依地普仑是选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI),由 Lundbeck开发用于治疗重性抑郁障碍(MDD)、广泛性焦虑症(GAD)、惊恐障碍、社交恐惧症和强迫性障碍。该药物由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准,用于治疗患有重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)的成人和超过12岁的儿童,并且在全球其它国家用于另外的适应症。草酸依地普仑以经口片剂和经口溶液剂型两者商购可得,并且在商标名和下进行交易。自2011年以来,该药物已在大多数主要市场上作为非专利药可获得。依地普仑双羟萘酸盐也作为活性药物成分商购可得。
依地普仑是西酞普兰的优性异构体(eutomer),并且连同其草酸盐和双羟萘酸盐一起在EP347066中进行描述。尽管已知超过30年,但该药物的仅少数其它盐形式已得到记录。US20040167209公开了氢溴酸依地普仑和无定形酒石酸依地普仑。Elati等人(2007)公开了依地普仑(-)二-对甲苯酰酒石酸盐。 US7723533公开了依地普仑结晶游离碱。
活性药物成分(API)盐的选择
API的不同盐可以具有不同的特性。例如通过促进更好的加工或处理特征,改善溶出曲线,或改善稳定性和贮存期限,不同盐的特性中的此类变化可以提供用于改善制剂的基础。不同盐的特性中的这些变化也可以提供对最终剂型的改善,例如,如果它们作用于改善生物利用度。API的不同盐也可以产生各种多晶型物,其依次又可以提供用于提供改善的原料药和产品的另外机会。
多晶型物,不同晶形的出现,是一些分子和分子复合物的特性。单一化合物如依地普仑可以产生具有不同晶体结构和物理特性的各种多晶型物,所述物理特性如熔点、热行为(例如,通过热重分析-"TGA"或差示扫描量热法-"DSC"测量的)、X射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外吸收指纹、拉曼吸收指纹和固态(13C-)NMR光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区分化合物的不同多晶型物形式。
原料药的新盐和固态形式以及溶剂化物可以提供有利的特性,例如易于处理、易于加工、贮存稳定性和易于纯化,或者作为促进转换为其它盐或多晶型物形式的期望的中间晶形。药学有用的化合物的新的多晶型物形式和溶剂化物还可以提供改善药物产品的性能特征(溶出曲线、生物利用度等)的机会。例如,通过提供具有不同特性(例如,不同的晶体习性、更高的结晶度或多晶型物稳定性)的产品,其可以提供更好的加工或处理特性、改善的溶出度、或改善的贮存期限,扩大了配方科学家可用于制剂优化的材料储库。出于至少这些原因,存在另外的依地普仑盐和固态形式的需要。
发明内容
本发明涉及龙胆酸依地普仑及其固态形式。在一个优选实施例中,本发明涉及龙胆酸依地普仑形式I。在另一个优选实施例中,本发明涉及龙胆酸依地普仑形式II。
本发明还涵盖上述盐及其固态形式用于制备龙胆酸依地普仑的其它固态形式、其它依地普仑盐及其固态形式的用途。
本发明还涵盖包含龙胆酸依地普仑及其固态形式的组合物、以及其制备。在一些实施例中,该组合物是药物组合物。
本发明还涵盖包含龙胆酸依地普仑及其固态形式的药物组合物、以及其制备。
在一个实施例中,本发明涵盖用于制备所述药物制剂的方法,其包括将龙胆酸依地普仑及其固态形式和至少一种药学可接受的赋形剂组合。
本文定义的龙胆酸依地普仑的盐和固态形式以及其药物组合物和制剂可以用作药剂,优选用于治疗神经精神病症,包括重性抑郁障碍(MDD)和广泛性焦虑症(GAD)。本发明的一个优选实施例包括向患有神经精神病症的受试者,更优选地,向患有重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)或在其它方面需要治疗的受试者施用治疗有效量的龙胆苷依地普仑。
附图说明
图1显示了根据实例3制备的龙胆酸依地普仑的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2显示了根据实例4制备的龙胆酸依地普仑的形式II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图3显示了根据实例5制备的龙胆酸依地普仑的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4显示了根据实例6制备的龙胆酸依地普仑的形式II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施方式
如本文使用的,龙胆酸依地普仑意指依地普仑龙胆酸盐。
如本文使用的,晶形或晶型可以被称为由“如附图中描绘”的图形数据表征。此类数据包括例如粉末X射线衍射图。如本领域众所周知的,图形数据潜在地提供了另外的技术信息,以进一步定义分别的固态形式(所谓的“指纹”),其可以不一定通过单独参考数值或峰值位置来描述。在任何情况下,技术人员将理解,由于因素例如仪器响应中的变化以及样品浓度和纯度中的变化,数据的此类图形表示可能经受例如峰值相对强度和峰值位置中的小变化,所述因素是技术人员众所周知的。尽管如此,技术人员能够容易地将本文附图中的图形数据与对于未知晶形生成的图形数据进行比较,并且确认两组图形数据是表征相同的晶形还是两种不同的晶形。
如由“如附图中描绘”的图形数据表征的,如本文提及的龙胆酸依地普仑或龙胆酸依地普仑的晶形,因此应理解为包括龙胆酸依地普仑的任何晶形,特征在于与附图相比较,具有如技术人员众所周知的此类小变化的图形数据。
方法或步骤在本文中可以被称为“过夜”执行。这指例如对于方法或步骤,跨越在夜间过程中的时间的时间间隔,此时该方法或步骤可能没有被主动地观察。这个时间间隔为约8至约20小时、或约10至约18小时,通常为约 16小时。
如本文使用的,且除非另有说明,否则术语“无水”是关于依地普仑龙胆酸盐、结晶依地普仑龙胆酸盐或其固态形式,其不包括在晶体内的限定/未限定、化学计量/非化学计量的量的任何结晶水(或其它溶剂)。此外,如例如通过热重分析(TGA)测量的,“无水”形式不包含超过约1%(w/w)的水或有机溶剂。
如本文使用的,且除非另有说明,否则术语“溶剂化物”指在晶体结构中掺入溶剂的晶形。溶剂化物中的溶剂可以以化学计量或非化学计量的量存在。
如本文使用的,且除非另有说明,否则术语“分离的”对应于依地普仑龙胆酸盐或其固态形式,其与它在其中形成的反应混合物在物理上分开。
在化学过程例如反应或结晶中采用的溶剂的量在本文中可以被称为“体积”或“vol”或“V”的数目。例如,材料可以被称为悬浮于10体积(或10vol 或10V)的溶剂中。在这个上下文中,这个表达应理解为意指每克待悬浮材料的毫升溶剂,使得将5克材料悬浮于10体积溶剂中,意味着溶剂以每克待悬浮材料10毫升溶剂的量使用,在这个例子中,50mL溶剂。在另一个上下文中,术语“v/v”可以用于指示基于该混合物的体积加入液体混合物中的溶剂的体积数。例如,将甲基叔丁基醚(MTBE)(1.5v/v)加入100ml反应混合物中,指示加入150mL MTBE。
如本文使用的,关于龙胆酸依地普仑或其晶形的术语“非吸湿性”指在约 25℃和约80%相对湿度(RH)下,通过龙胆酸依地普仑或其晶形小于约1.0% (w/w)的水吸收,如例如通过TGA测定的。水可以是例如大气水。
如本文使用的,术语“减压”指约10mbar至约500mbar的压力。
如本文使用的,且除非另有说明,否则关于龙胆酸依地普仑及其固态形式的术语“热力学稳定性”指在某些条件例如加热、融化或溶解下,固态形式对多晶型物转换的抗性。在一些实施例中,该术语指小于约20%(w/w)、约 10%(w/w)、约5%(w/w)、约1%(w/w)、约0.5%(w/w)、或约0%(w/w)的龙胆酸依地普仑的晶形向依地普仑或其盐的任何其它固态形式的转换,如通过 XRPD测量的。在一些实施例中,转换为约1%(w/w)至约20%(w/w)、约1%(w/w)至约10%(w/w)、或约1%(w/w)至约5%(w/w)。
尽管关于依地普仑的化学的大量出版物,但关于依地普仑的盐筛选的极少信息是可获得的。US20040167209公开了涉及超过30种有机和无机酸以及不同溶剂体系的盐筛选不是很成功,但没有提供筛选方案的更多细节。该研究没有提供可行的固体盐,并且制备的所有盐看起来作为具有中等至高吸湿性的油或无定形固体出现。由本发明的申请人执行的广泛的盐研究为上述发现提供了进一步的支持。
令人惊讶地,本发明的申请人设法分离并表征了新型盐,龙胆酸依地普仑。
当前已知的依地普仑盐,草酸依地普仑和双羟萘酸依地普仑,不适合各种药物组合物。例如,对于一些药物组合物,草酸依地普仑的水溶性可能太高,而双羟萘酸依地普仑的水溶性可能太低。
当配制药物组合物时,水溶性经常是活性药物成分的重要特征。通常,当寻找新的盐时,目的是通过将其转化为水溶性盐来增加游离碱活性化合物的溶解度;在大多数情况下,较低的溶解度被视为不利的。本发明满足了具有在双羟萘酸依地普仑和草酸依地普仑之间的中等溶解度的盐的需要,所述盐适合于除当前市售的那些外的各种药物组合物。
本发明涉及龙胆酸依地普仑及其固态形式、用于其制备的方法、其药物组合物和制剂。
在一个实施例中,本发明包含龙胆酸依地普仑。龙胆酸依地普仑可以是分离的,优选地,它为晶型。
在另一个实施例中,本发明包含指定为形式I的龙胆酸依地普仑的晶型。龙胆酸依地普仑的晶型I的特征在于选自下述中的一种或多种的数据:具有在12.9;16.8;18.3;19.9;和21.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰值的XRPD图谱;基本上如图1和/或图3中描绘的XRPD图谱;或其组合。
龙胆酸依地普仑的晶型I的特征还可以在于具有在9.2、10.9、15.9、21.6 和21.9度2θ±0.2度2θ处的下述峰值中的至少一个的XRPD图谱。
在又一个实施例中,本发明还包含指定为形式II的龙胆酸依地普仑的晶型。龙胆酸依地普仑的晶型II的特征可以在于选自下述中的一种或多种的数据:具有在10.0、12.4、17.3、20.0;和21.3度2θ±0.2度2θ处的峰值的XRPD 图谱;基本上如图2和/或图4中描绘的XRPD图谱;或其组合。
龙胆酸依地普仑的晶型II的特征还可以在于具有在8.0、9.5;15.0;16.4;和22.2度2θ±0.2度2θ处的下述峰值中的至少一个的XRPD图谱。
上述龙胆酸依地普仑及其固态形式可以用于制备龙胆酸依地普仑的其它固态形式、以及其它依地普仑盐及其固态形式。
本发明还涵盖了用于制备所述龙胆酸依地普仑及其固态形式的方法。在一些实施例中,用于该方法的原材料是依地普仑碱。在一个实施例中,该方法包括将依地普仑碱与龙胆酸在醇例如异丙醇或甲醇中混合。在一些实施例中,原材料是依地普仑盐。
本发明还涵盖了龙胆酸依地普仑及其固态形式用于制备组合物和药物组合物的用途。
虽然用于根据本发明使用的化合物可以以原始化合物的形式施用,但优选将活性成分连同一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂、和/ 或其它常规药物助剂一起在药物组合物中引入。
在本发明的一个实施例中,本发明涵盖了药物组合物,所述药物组合物包含龙胆酸依地普仑及其固态形式。
在另一个实施例中,本发明涵盖了药物组合物,所述药物组合物包含龙胆酸依地普仑及其固态形式和至少一种药学可接受的赋形剂。
赋形剂必须在与制剂的其它成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者无害的。
本发明的药物组合物可以通过适合所需治疗的任何方便途径施用。优选的施用途径包括经口施用(例如作为片剂、胶囊、糖衣丸)和肠胃外施用,特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。
本发明的药物组合物可以通过技术人员通过使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术来制造。
本发明还涵盖了用于制备所述药物制剂的方法,其包括将龙胆酸依地普仑及其固态形式、或包含龙胆酸依地普仑的药物组合物和至少一种药学可接受的赋形剂组合。
本文定义的其盐和固态形式以及其盐和固态形式的药物组合物可以用作药剂,优选用于治疗神经精神病症,包括重性抑郁障碍(MDD)和广泛性焦虑症(GAD),包括向患有神经精神病症,更优选重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)或在其它方面需要治疗的受试者施用治疗有效量的龙胆酸依地普仑或其固态形式。
本发明还提供了龙胆酸依地普仑及其固态形式用于制造药剂的用途,所述药剂优选用于治疗神经精神病症,更优选重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)。
“治疗”指与待治疗的病症有关或由待治疗的病症引起的至少一种症状或特征的急性或预防性减少或减轻。在某些实施例中,治疗可以包括病症的几种症状的减少或病症的完全根除。
已参考某些优选实施例描述了本公开内容,通过考虑说明书,其它实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。通过参考下述实例来进一步说明本公开内容,所述实例详细描述了本公开内容的组合物的制备和使用方法。对于本领域技术人员显而易见的是,可以对材料和方法两者进行许多修改,而不脱离本公开内容的范围。
实例
实例1:分析方法
X射线粉末衍射("XRPD")方法:XRPD在配备有X’celerator检测器的 PANalyticalX’Pert Pro衍射仪上执行,使用以45kV和40mA的Cu Kα辐射。衍射仪由PANalytical DataCollector1加以控制。使用HighScorePlus2中的算法分析所有样品。扫描参数:范围:2-40度的2θ;扫描模式:连续扫描;步长:0.0080°;计数时间:96.06秒,其导致~0.5度/分钟的扫描速率。
工业级依地普仑碱可以用作用于制备龙胆酸盐的原材料。商业规模生产的材料由来自中国Linhai Zhejiang的Huahai Zhejiang Pharmaceutical Co供应,具有含量84%、单一杂质0.53%(RT=24.38分钟)和总杂质2.33%。可替代地,如实例2中所述,由草酸盐制备的依地普仑游离碱也可以用作原材料。龙胆酸从Sigma Aldrich商购可得。
实例2:由依地普仑草酸盐制备依地普仑碱
将草酸依地普仑(40g)和去离子水(170ml)引入配备有机械搅拌器、循环油浴和温度计的250ml夹套玻璃反应器中。在搅拌混合物的同时,加入45ml ***,其中在分离程序自始至终,夹套温度维持在25℃下。通过添加25% NH4OH,将混合物的pH调节至9.0-9.5。停止搅拌器,以允许混合物的沉降。形成两个液相和固体沉淀物。过滤所得的混合物,并且用40ml***洗涤所得到的固体滤饼。然后将滤液和***洗涤物重新引入反应器内。使有机相和水相分开,并且收集到不同的容器内。将水相重新引入反应器内,并且用50ml ***萃取。在沉降后,弃去水相。将两种有机萃取物在反应器中混合,并且用25ml水洗涤两次。使有机溶液在旋转蒸发器中在真空下蒸发,其中浴温维持在70℃下,直到发生溶剂的完全蒸发。将所得的残渣30.1g无色澄清油 (热)转移至琥珀色玻璃小瓶中。
实例3:单龙胆酸依地普仑形式I的制备
将两百(200)微升(μL)的依地普仑游离碱(如实例2中所述)在甲醇中的 100mg/mL澄清溶液加入4mL小瓶中。通过揭开小瓶来蒸发甲醇。使剩余的材料在60℃下干燥,并且在真空中干燥3至6小时,这之后将500μL的 0.125M龙胆酸的甲醇溶液加入小瓶中。通过揭开小瓶再次蒸发甲醇。使材料在60℃下干燥,并且在真空中进一步干燥3至5小时。将250μL异丙醇加入小瓶中的干燥材料中。将磁力搅拌器放入小瓶内,并且搅拌混合物。每当搅拌器被小瓶的底部上的粘性材料卡住时,对溶液进行超声处理或用刮铲移动搅拌器。当发白的固体被鉴定粘在小瓶侧面时,对小瓶进行超声处理。搅拌持续24至28小时,此时溶液已变成稠浆料。过滤浆料,并且使获得的固体在60℃下干燥,随后为真空干燥过夜。使样品经受X射线粉末衍射 (XRPD),并且鉴定为龙胆酸依地普仑形式I。龙胆酸依地普仑形式I的XRPD 图谱显示于图1中。
实例4:单龙胆酸依地普仑形式II的制备
将四(4)mL异丙醇、300mg依地普仑游离碱(纯化的,实例2)和148mg 龙胆酸加入20mL小瓶中,并且用磁力搅拌器搅拌混合物。混合物变得澄清,然后观察到沉淀物。浆料中的固体材料观察为有粘性的。将5mg如根据实例3制备的单龙胆酸依地普仑加入混合物中,并且搅拌另外2小时。过滤所得的浆料,并且使获得的固体在60℃下干燥,且在真空烘箱中干燥,以获得单龙胆酸依地普仑。使样品经受XRPD,并且鉴定为龙胆酸依地普仑形式II。龙胆酸依地普仑形式II的XRPD图谱显示于图2中。
实例5:单龙胆酸依地普仑形式I的制备
将59.5g依地普仑游离碱(工业级)连同250ml异丙醇一起引入0.5升反应器中,并且搅拌以达到完全溶解。将反应器夹套温度调节至25℃的Tj。用如根据实例4制备的龙胆酸依地普仑的晶体接种所得的溶液。将24.6g龙胆酸在160ml异丙醇中的溶液加入该溶液中,同时以550rpm的速度搅拌 71/2小时。然后将溶液在Tj=25℃下搅拌另外2.5小时,并且冷却至18℃共4 小时。过滤溶液,并且用90ml异丙醇洗涤获得的固体滤饼,且在真空烘箱中在40℃和5mbar下干燥,以提供69.0g干燥产物,具有88.0%的产率。使样品经受XRPD,并且鉴定为龙胆酸依地普仑形式I。XRPD图谱显示于图3中。
实例6:龙胆酸依地普仑形式II的制备
将根据实例5制备的63.5g龙胆酸依地普仑连同560ml异丙醇一起引入 0.5升反应器中。将混合物搅拌并加热至65℃,其中夹套温度(Tj)维持在70℃下。在固体溶解后,将Tj调节至50℃。在溶液温度降至47-48℃的同时,加入如根据实例4制备的龙胆酸依地普仑的晶体。将混合物在Tj=50℃和500 rpm下搅拌8小时,然后冷却至18℃另外14小时。过滤所得的固体产物,用100ml异丙醇洗涤,并且在真空烘箱中在40℃和5mbar下干燥,以提供54.96g干燥产物,具有86.5%的产率。使样品经受XRPD,并且鉴定为龙胆酸依地普仑形式II。XRPD图谱显示于图4中。
实例3-6中描述的方法可扩展用于龙胆酸依地普仑的商业制造。
实例7:依地普仑盐的比较药代动力学
依地普仑盐溶液如下制备用于静脉内(IV)和/或皮下(SC)施用:在10% DMSO、30%(聚氧乙烯化的12-羟基硬脂酸)、60%PBS中制备1 mg/kg草酸依地普仑(Ox-Esc)溶液,用于以1mL/kg的IV施用。
草酸依地普仑的静脉药代动力学
IV施用的草酸依地普仑的药代动力学如下进行测定。Sprague dawley大鼠(空腹,3个群组,4-10只大鼠/群组)施用在1mL/kg的剂量体积中以1 mg/kg的草酸依地普仑的单个IV剂量。血液以交错设计从剂量后大鼠中收集到EDTA K2管中(群组1:0分钟、30分钟、4小时、24小时;群组2:5 分钟、1小时、8小时、36小时;群组3:15分钟、2小时、12小时、48小时),并且就依地普仑进行分析。
双羟萘酸依地普仑的静脉和皮下药代动力学
IV施用的双羟萘酸依地普仑的药代动力学如下进行测定。Sprague dawley大鼠(空腹,3个群组,4-10只大鼠/群组)施用在1mL/kg的剂量体积中以1mg/kg的双羟萘酸依地普仑的单个IV剂量。血液以交错设计从剂量后大鼠中收集到EDTA K2管中(群组1:0分钟、30分钟、4小时、24小时;群组2:5分钟、1小时、8小时、36小时;群组3:15分钟、2小时、12小时、48小时),并且就依地普仑进行分析。
SC施用的双羟萘酸依地普仑的药代动力学如下进行测定。Sprague dawley大鼠(空腹,3个群组,4-10只大鼠/群组)施用在200μl的剂量体积中以5mg/kg的双羟萘酸依地普仑的单个SC剂量。血液以交错设计从剂量后大鼠中收集到EDTA K2管中(群组1:0分钟、1小时、8小时、48小时;群组2:5分钟、2小时、24小时、72小时;群组3:30分钟、4小时、36 小时、96小时),并且就依地普仑进行分析。
龙胆酸依地普仑的静脉内和皮下药代动力学
IV施用的龙胆酸依地普仑的药代动力学如下进行测定。Sprague dawley 大鼠(空腹,3个群组,4-10只大鼠/群组)施用在1mL/kg的剂量体积中以 1mg/kg的龙胆酸依地普仑的单个IV剂量。血液以交错设计从剂量后大鼠中收集到EDTA K2管中(群组1:0分钟、30分钟、4小时、24小时;群组2: 5分钟、1小时、8小时、36小时;群组3:15分钟、2小时、12小时、48小时),并且就依地普仑进行分析。
SC施用的龙胆酸依地普仑的药代动力学如下进行测定。Sprague dawley 大鼠(空腹,3个群组,4-10只大鼠/群组)施用在200pl的剂量体积中以5mg/kg 的龙胆酸依地普仑的单个SC剂量。血液以交错设计从剂量后大鼠中收集到 EDTA K2管中(群组1:0分钟、1小时、8小时、48小时;群组2:5分钟、 2小时、24小时、72小时;群组3:30分钟、4小时、36小时、96小时),并且就依地普仑进行分析。
这些药代动力学数据证实龙胆酸盐具有与双羟萘酸盐和草酸盐的那些不同的药代动力学概况。龙胆酸依地普仑从而满足对于依地普仑盐的需要,所述依地普仑盐适合于草酸盐和双羟萘酸盐对于其不适合的药物制剂。
实例8.用龙胆酸依地普仑组合物的治疗
向患有神经精神病症的人受试者定期施用龙胆酸依地普仑提供了在减少或消除神经精神病症的症状方面有临床意义的优点。该疗法提供了在治疗患者中的功效,而无不适当的不良副作用或影响治疗的安全性。定期施用尤其意欲包括IV、经口和皮下施用。在一些实施例中,龙胆酸依地普仑每天施用一次。在另一个实施例中,龙胆酸依地普仑每天施用经常超过一次。在另一个实施例中,龙胆酸依地普仑每天施用经常少于一次,例如每隔一天一次、每周三次、每周两次、每周一次等等。
根据本公开内容,可以制备且实施本文公开且请求保护的所有组合物和方法,而无需过度实验。尽管本发明的组合物和方法已根据优选实施例进行描述,但对于本领域技术人员显而易见的是,可以对组合物和方法以及本文描述的方法的步骤或步骤顺序应用变化,而不脱离本发明的精神和范围。对于本领域技术人员显而易见的所有此类类似的取代和修改,都被视为在如由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内。
说明书中提到的所有专利、专利申请和出版物都指示了本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有专利、专利申请和出版物都以引用的方式并入本文,其程度与每个个别出版物被具体地且个别地指出以引用的方式并入相同。
参考文献
Elati,CR等人(2007)Substrate Modification Approach to AchieveEfficient Resolution:Didesmethylcitalopram:A Key Intermediate forEscitalopram.Organic Process Research&Development 11,289-292
EP347066A1,New enantiomers and their isolation.Lundbeck A/S
US20040167209.Escitalopram hydrobromide and a method for thepreparation thereof Lundbeck A/S
US7723533Crystalline base of escitalopram and orodispersible tabletscomprising escitalopram base.Lundbeck A/S。
Claims (21)
1.依地普仑龙胆酸盐。
2.根据权利要求1所述的龙胆酸依地普仑,其中它是分离的。
3.根据权利要求2所述的龙胆酸依地普仑,其中它是结晶的。
4.根据权利要求3所述的结晶龙胆酸依地普仑,其中其特征在于选自下述中的一种或多种的数据:具有在12.9;16.8;18.3;19.9;和21.1度2-θ±0.2度2-θ处的峰值的XRPD图谱;基本上如图1和/或图3中描绘的XRPD图谱;或其组合。
5.根据权利要求4所述的结晶龙胆酸依地普仑,其特征还在于具有下述峰值中的至少一个的XRPD图谱:9.2、10.9、15.9、21.6和21.9度2θ±0.2度2θ。
6.根据权利要求3所述的结晶龙胆酸依地普仑,其特征在于选自下述中的一种或多种的数据:具有在10.0;12.4、17.3、20.0和21.3度2θ±0.2度2θ处的峰值的XRPD图谱;基本上如图2和/或图4中描绘的XRPD图谱;或其组合。
7.根据权利要求6所述的结晶龙胆酸依地普仑,其特征还在于具有下述峰值中的至少一个的XRPD图谱:8.0、9.5、15.0、16.4和22.2度2θ±0.2度2θ。
8.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑在制造药物组合物中的用途。
10.一种用于制备根据权利要求8或9所述的药物组合物的方法,其包括将龙胆酸依地普仑与至少一种药学可接受的赋形剂组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的龙胆酸依地普仑,其用于作为药剂使用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的龙胆酸依地普仑,其用于神经精神病症的治疗中。
13.根据权利要求12所述的用途,其中所述神经精神病症选自重性抑郁障碍(MDD)或广泛性焦虑症(GAD)。
14.一种治疗神经精神病症的方法,其包括向除患有神经精神病症的人类外、或在其它方面需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的龙胆酸依地普仑。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的龙胆酸依地普仑,其用于制造用于治疗神经精神病症的药剂。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑在制备龙胆酸依地普仑的其它固态形式、或者其它依地普仑盐或其固态形式中的用途。
17.一种用于制备依地普仑盐或其固态形式的方法,其包括制备根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑,并且将其转换为依地普仑盐或其固态形式。
18.龙胆酸依地普仑,其用于神经精神病症的治疗中。
19.一种制造根据权利要求1至7中任一项所述的龙胆酸依地普仑的方法,其包括在醇中混合依地普仑碱与龙胆酸的步骤。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述醇是异丙醇或甲醇。
21.根据权利要求8所述的药物组合物,其包含药学可接受的赋形剂。
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---|---|---|---|---|
CN111194312A (zh) * | 2017-10-09 | 2020-05-22 | 提瓦制药工业公司 | 依地普仑的新盐和固态形式 |
EP4277661A1 (en) * | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Anton Frenkel | Pharmaceutical dosage form |
EP4366726A1 (en) | 2021-07-06 | 2024-05-15 | Mark Hasleton | Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
CN1726202A (zh) * | 2002-12-23 | 2006-01-25 | H·隆德贝克有限公司 | 依他普仑氢溴酸盐及其制备方法 |
CN1956956A (zh) * | 2003-12-16 | 2007-05-02 | Sk化学株式会社 | 龙胆酸氨氯地平及其制备方法 |
CN101316820A (zh) * | 2005-10-17 | 2008-12-03 | Sk化学株式会社 | 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
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TW201729810A (zh) * | 2015-10-26 | 2017-09-01 | 札爾科製藥公司 | 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1726202A (zh) * | 2002-12-23 | 2006-01-25 | H·隆德贝克有限公司 | 依他普仑氢溴酸盐及其制备方法 |
WO2004085416A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
CN1956956A (zh) * | 2003-12-16 | 2007-05-02 | Sk化学株式会社 | 龙胆酸氨氯地平及其制备方法 |
CN101316820A (zh) * | 2005-10-17 | 2008-12-03 | Sk化学株式会社 | 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法 |
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