CN104130288A - 一种替诺福韦酯盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦酯盐的制备方法，先以替诺福韦或替诺福韦一水合物为起始原料，在强极性有机溶剂中与氯甲基异丙基碳酸酯在相转移催化剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯，然后再将替诺福韦酯与琥珀酸或富马酸成盐制得替诺福韦酯盐；在酯化反应脱除有机溶剂阶段，采用薄膜蒸发器蒸馏，在低温下迅速脱除溶剂，物料在蒸发器内流过时间很短，约10秒，避免了现有技术中由于蒸馏温度过高、受热时间过长引起的反应物分解问题，使得产品的纯度及收率都得到很大提高。本发明最终成品的HPLC≥99.85％，单一杂质含量＜0.1％，收率62％～67％。
Description
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦酯盐的制备方法。
背景技术
替诺福韦酯是美国吉利德公司开发的一种核苷酸类抗病毒药，2001年经美国FDA批准用于治疗人体免疫缺陷病毒的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，替诺福韦酯已成为多个治疗指南推荐使用的一线HIV药物，替诺福韦酯及其复方制剂是目前销售额最大的抗艾滋病药物，并且，是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物，在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗二线药物。
针对替诺福韦酯或其盐的合成工艺研究报道较多，公开号为CN103304601A的中国发明专利申请《替诺福韦酯合成新工艺》(申请号：201310281153.3)披露了一种利用下式Ⅳ合成下式Ⅰ的工艺方法，该工艺中所采用的氨解试剂为重量百分比浓度26％的氨甲醇，氨甲醇用量为式Ⅳ化合物用量的10～20倍(W/V)，反应温度为50～100℃，由于该工艺中使用了氨甲醇且反应温度在50～100℃，这必然会引起杂质单酯(Tenofovirisoproxil monoester)的增大，进而导致成品杂质超标及收率明显下降。
公开号为CN101870713A的中国发明专利申请《一种替诺福韦酯的产业化生产工艺》(申请号：201010185710.8)也披露了一种方法，为了使产品达标，其将合成的替诺福韦酯先在乙酸乙酯中重结晶提纯，然后再在异丙醇中成盐，即该方法与现有的生产工艺相比增加了一后处理步骤，虽然该步骤的增加能提高产品的纯度，但是不可避免的，该步骤的设置降低在很大程度上降低了产品的收率，产品收率只能达到36.5％，没有市场竞争优势。
另外，申请号为200480002190.5、200510099916.8、200610056926.8及200710014625.3的中国发明专利或专利申请也分别对替诺福韦酯盐的合成工艺提出了自己的观点，但基本上的都是采用提纯替诺福韦酯然后成盐或不提纯直接成盐的方式生产，这样的生产工艺往往会导致最终产品的单一杂质含量超标，致使产品***格高昂，并且在生产的环保和安全上也带来了其他一系列不确定因素。因此，对于目前的替诺福韦酯盐的生产工艺，有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种工艺简单、生产成本低的替诺福韦酯盐的制备方法，该方法制备得到的诺福韦酯盐具有较高的纯度及收率。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种替诺福韦酯盐的制备方法，化学反应式如下：
其特征在于包括以下步骤：
(1)替诺福韦酯的制备：
在有机溶剂中依次加入摩尔比为1～10:1～10:0.1～1:1的氯甲基异丙基碳酸酯、三乙胺、相转移催化剂、替诺福韦或替诺福韦一水合物，调节温度至40℃～60℃反应2h～5h，反应完成后过滤，滤液水洗后加入干燥剂干燥，再经过滤去除干燥剂，所得滤液去薄膜蒸馏脱除溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯粗品；
(2)替诺福韦酯盐的制备：
向所述油状的替诺福韦酯粗品中加入有机溶剂，搅拌完全溶清后水洗，水洗后的溶液加入干燥剂干燥，然后过滤去除干燥剂，所得滤液经薄膜蒸馏脱除有机溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯；向该油状的替诺福韦酯中加入有机溶剂，搅拌溶清后加入琥珀酸盐或富马酸盐，调节温度至40℃～60℃反应1h～2h，反应完成后降温至0℃～30℃析晶，过滤得到替诺福韦酯盐湿品，将该替诺福韦酯盐湿品于40℃～60℃下减压烘干得替诺福韦酯盐成品。
为了加快有机溶剂的脱除速度，减少替诺福韦酯在蒸馏阶段的停留时间，降低替诺福韦酯的分解率，从而最大限度的提升产品的纯度与收率，所述步骤(1)、步骤(2)中所使用需要薄膜蒸馏的有机溶剂的沸点依次降低，以进一步确保步骤(2)中的替诺福韦酯在蒸馏过程中不分解。
步骤(1)中反应完成后过滤所得滤饼用有机溶剂淋洗，抽滤至干得到固体湿品，该固体湿品为三乙胺盐酸盐。
所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、1,2-氯乙烷、丙酮、环己烷、乙酸异丙酯、异丙醇、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷中的一种。
所述的相转移催化剂为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种。
所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙、氧化钙、分子筛中的一种。
步骤(1)中所述有机溶剂与替诺福韦或替诺福韦一水合物的体积重量比为2～10:1。
步骤(2)中所述有机溶剂与替诺福韦酯的体积重量比为2～10:1。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1)本发明先以替诺福韦或替诺福韦一水合物为起始原料，在强极性有机溶剂中与氯甲基异丙基碳酸酯在相转移催化剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯，然后再将替诺福韦酯与琥珀酸或富马酸成盐制得替诺福韦酯盐；在酯化反应脱除有机溶剂阶段，采用薄膜蒸发器蒸馏，在低温下迅速脱除溶剂，物料在蒸发器内流过时间很短，约10秒，避免了现有技术中由于蒸馏温度过高、受热时间过长引起的反应物分解问题，使得产品的纯度及收率都得到很大提高，本发明最终成品的HPLC≥99.8％，单项杂质含量＜0.1％，收率62％～67％；
2)现有技术中，为了使制备的替诺福韦酯盐的纯度达到99.8％以上，在将替诺福韦酯成盐之前，一般先加碱将产品进行纯化，但这样就直接导致产品的收率低下，制备成本高；本发明舍弃了上述加碱纯化的过程，采用物理方法对替诺福韦酯提纯，并采用薄膜蒸发器蒸馏去除有机溶剂，且在制备过程中所使用有机溶剂的沸点依次降低，有利于加快有机溶剂的脱除速度，减少替诺福韦酯在蒸馏阶段的停留时间，从而最大限度的提升产品的纯度与收率，降低生产成本，提高产品的市场竞争力。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物的HPLC图谱；
图2为本发明实施例3所得产物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
(1)控制温度在25℃～35℃，N2保护下于5L四口烧瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮1000mL和氯甲基异丙基碳酸酯950g，然后缓慢滴加三乙胺700mL，再加入四乙基溴化铵40g，升温至40℃～45℃，加入替诺福韦或替诺福韦一水合物400g，继续升温至50℃后反应3h；
反应完成后，降温至25℃～30℃，将反应物进行抽滤，滤饼用4000mL乙酸乙酯进行淋洗，滤液转移至20L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入自来水4800mL，温度控制在25℃～30℃，搅拌5min，静置10min分层，上层为乙酸乙酯层A1，下层为水层B1；
将水层B1再用乙酸乙酯萃取四次，每次使用乙酸乙酯1000mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸乙酯层A2，水层B2；
将乙酸乙酯层A1、A2合并后用自来水洗涤三次，每次自来水用量2400ml，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸乙酯层A3，水层B3；
合并水层B2、B3，用乙酸乙酯萃取二次，每次乙酸乙酯用量1000mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸乙酯层A4，水层B4；
合并乙酸乙酯层A3、A4，并用1000g无水硫酸钠干燥，抽滤至干，用350ml乙酸乙酯淋洗无水硫酸钠，所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕后冷却至25℃～30℃，得到淡黄色粘稠液体851.04g；
(2)向上述淡黄色粘稠液体中加入1600mL三氯甲烷，搅拌均匀后，有机层用自来水洗涤三次，每次自来水用量1600ml，每次搅拌5min，静置10min分层，得到三氯甲烷层C1，水层D1；
再将水层D1用三氯甲烷萃取三次，每次三氯甲烷用量200ml，每次搅拌5min，静置10min分层，温度控制在25℃～30℃，得到三氯甲烷层C2，水层D2；
将三氯甲烷层C2用自来水洗涤三次，每次自来水用量为200ml，得到三氯甲烷C3，将三氯甲烷C3用400g无水硫酸钠干燥，抽滤后所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕得粘稠残液860.72g；
(3)将上述粘稠残液转移至10L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入异丙醇2400mL，搅拌均匀后加入富马酸164g，N2保护下搅拌升温至50℃，保温1h，搅拌至完全溶清；向上述四口烧瓶中滴加正己烷6200mL，继续保温搅拌15min，温度控制在50℃；将反应生成物冷却至0℃～10℃析晶，析晶完成后抽滤，所得滤饼用异丙醇及正己烷的混合液淋洗，所得白色固体于40℃～45℃减压干燥12h，得到594g目标产物，经检测，如图1所示，本实施例所得产物HPLC≥99.85％，单一杂质＜0.1％，摩尔收率为67％。
实施例2：
(1)控制温度在25℃～35℃，N2保护下于5L四口烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺1000mL和氯甲基异丙基碳酸酯950g，然后缓慢滴加三乙胺700mL，再加入十二烷基硫酸钠38g，升温至40℃～45℃，加入泰诺福韦或泰诺福韦一水合物400g，继续在40℃～45℃后保温反应5h；
反应完成后，降温至25℃～30℃，将反应物进行抽滤，滤饼用3000mL乙酸异丙酯进行淋洗，滤液转移至20L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入自来水4500mL，温度控制在25℃～30℃，搅拌5min，静置10min分层，上层为乙酸异丙酯层A1，下层为水层B1；
将水层B1再用乙酸异丙酯萃取四次，每次使用乙酸异丙酯8000mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸异丙酯层A2，水层B2；
将乙酸异丙酯层A1、A2合并后用自来水洗涤三次，每次自来水用量2000ml，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸异丙酯层A3，水层B3；
合并水层B2、B3，用乙酸异丙酯萃取二次，每次乙酸异丙酯用量800mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到乙酸异丙酯层A4，水层B4；
合并乙酸乙酯层A3、A4，并用900g氯化钙干燥，抽滤至干，用350ml乙酸异丙酯淋洗氯化钙，所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕后冷却至25℃～30℃，得到淡黄色粘稠液体851g；
(2)向上述淡黄色粘稠液体中加入1500mL三氯甲烷，搅拌均匀后，有机层用自来水洗涤三次，每次自来水用量1200ml，每次搅拌5min，静置10min分层，得到三氯甲烷层C1，水层D1；
再将水D1用三氯甲烷萃取三次，每次三氯甲烷用量220ml，每次搅拌5min，静置10min分层，温度控制在25℃～30℃，得到三氯甲烷层C2，水层D2；
将三氯甲烷层C2用自来水洗涤三次，每次自来水用量为200ml，得到三氯甲烷层C3，将三氯甲烷层C3用500g氯化钙干燥，抽滤后所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕得粘稠残液860.2g；
(3)将上述粘稠残液转移至10L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入乙醇2000mL，搅拌均匀后加入富马酸164g，N2保护下搅拌升温至40℃，保温1h，搅拌至完全溶清；向上述四口烧瓶中滴加环己烷6000mL，继续保温搅拌15min，温度控制在53℃；将反应生成物冷却至15℃～20℃析晶，析晶完成后抽滤，所得滤饼用乙醇及环己烷的混合液淋洗，所得白色固体于40℃～45℃减压干燥12h，得到目标产物538.2g，经检测，本实施例所得产物HPLC≥99.85％，单一杂质＜0.1％，摩尔收率为62％。
实施例3：
(1)控制温度在25℃～35℃，N2保护下于5L四口烧瓶中依次加入二甲基亚砜1000mL和氯甲基异丙基碳酸酯950g，然后缓慢滴加三乙胺700mL，再加入四丁基溴化铵40g，升温至40℃～45℃，加入泰诺福韦或泰诺福韦一水合物400g，继续升温至60℃后于此温度下继续保温反应2h；
反应完成后，降温至25℃～30℃，将反应物进行抽滤，滤饼用4500mL1,2-氯乙烷进行淋洗，滤液转移至20L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入自来水5000mL，温度控制在25℃～30℃，搅拌5min，静置10min分层，上层为1,2-氯乙烷层A1，下层为水层B1；
将水层B1再用1,2-氯乙烷萃取四次，每次使用1,2-氯乙烷1200mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到1,2-氯乙烷层A2，水层B2；
将1,2-氯乙烷层A1、A2合并后用自来水洗涤三次，每次自来水用量1800ml，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到1,2-氯乙烷层A3，水层B3；
合并水层B2、B3，用1,2-氯乙烷萃取二次，每次1,2-氯乙烷用量800mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到1,2-氯乙烷层A4，水层B4；
合并1,2-氯乙烷层A3、A4，并用1100g分子筛干燥，抽滤至干，用350ml1,2-氯乙烷淋洗分子筛，所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕后冷却至25℃～30℃，得到淡黄色粘稠液体851.2g；
(2)向上述淡黄色粘稠液体中加入1500mL二氯甲烷，搅拌均匀后，有机层用去离子水洗涤三次，每次自来水用量1600ml，每次搅拌5min，静置10min分层，得到二氯甲烷层C1，水层D1；
再将水层D1用二氯甲烷萃取三次，每次二氯甲烷用量150ml，每次搅拌5min，静置10min分层，温度控制在25℃～30℃，得到二氯甲烷层C2，水层D2；
将二氯甲烷层C2用自来水洗涤三次，每次自来水用量为300ml，得到二氯甲烷层C3，将二氯甲烷层C3用400g分子筛干燥，抽滤后所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕得粘稠残液860.8g；
(3)将上述粘稠残液转移至10L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入2200mL甲醇，搅拌均匀后加入琥珀酸164g，N2保护下搅拌升温至60℃，保温2h，搅拌至完全溶清；向上述四口烧瓶中滴加石油醚5800mL，继续保温搅拌15min，温度控制在60℃；将反应生成物冷却至20℃～25℃析晶，析晶完成后抽滤，所得滤饼用甲醇及石油醚的混合液淋洗，所得白色固体于40℃～45℃减压干燥12h，得到594g目标产物，经检测，如图2所示，本实施例所得产物HPLC≥99.85％，单一杂质＜0.1％，摩尔收率为67％。
实施例4：
(1)控制温度在25℃～35℃，N2保护下于5L四口烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺1000ml和氯甲基异丙基碳酸酯950g，然后缓慢滴加三乙胺700mL，再加入冠醚40g，升温至40℃～45℃，加入泰诺福韦或泰诺福韦一水合物400g，继续升温至55℃于此温度下继续保温反应4h；
反应完成后，降温至25℃～30℃，将反应物进行抽滤，滤饼用4000mL2-甲基四氢呋喃进行淋洗，滤液转移至20L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入自来水4800mL，温度控制在25℃～30℃，搅拌5min，静置10min分层，上层为2-甲基四氢呋喃层A1，下层为水层B1；
将水层B1再用乙酸乙酯萃取四次，每次使用2-甲基四氢呋喃1000mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到2-甲基四氢呋喃层A2，水层B2；
将2-甲基四氢呋喃层A1、A2合并后用自来水洗涤三次，每次自来水用量2400ml，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到2-甲基四氢呋喃层A3，水层B3；
合并水层B2、B3，用2-甲基四氢呋喃萃取二次，每次2-甲基四氢呋喃用量1000mL，每次搅拌5min，静置10min，温度控制在25℃～30℃，得到2-甲基四氢呋喃层A4，水层B4；
合并2-甲基四氢呋喃层A3、A4，并用900g氧化钙干燥，抽滤至干，用320ml2-甲基四氢呋喃淋洗氧化钙，所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕后冷却至25℃～30℃，得到淡黄色粘稠液体851.04g；
(2)向上述淡黄色粘稠液体中加入1500mL三氯甲烷，搅拌均匀后，有机层用去自来水洗涤三次，每次自来水用量1600ml，每次搅拌5min，静置10min分层，得到三氯甲烷层C1，自来水层D1；
再将水层D1用三氯甲烷萃取三次，每次三氯甲烷用量200ml，每次搅拌5min，静置10min分层，温度控制在25℃～30℃，得到三氯甲烷层C2，水层D2；
将三氯甲烷层C2用自来水洗涤三次，每次自来水用量为200ml，得到三氯甲烷层C3，将三氯甲烷层C3用400g氧化钙干燥，抽滤后所得滤液去薄膜蒸馏至无馏分馏出为止，蒸毕得粘稠残液860.72g；
(3)将上述粘稠残液转移至10L的四口烧瓶中，向该四口烧瓶中加入乙醇2100mL，搅拌均匀后加入琥珀酸164g，N2保护下搅拌升温至53℃，保温1h，搅拌至完全溶清；向上述四口烧瓶中滴加环己烷6000mL，继续保温搅拌15min，温度控制在53℃；将反应生成物冷却至25～30℃析晶，析晶完成后抽滤，所得滤饼用乙醇及环己烷的混合液淋洗，所得白色固体于40～45℃下减压干燥12h，得到538.4g目标产物，经检测，本实施例所得产物HPLC≥99.85％，单一杂质＜0.1％，摩尔收率为62％。
Claims (8)
1.一种替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)替诺福韦酯的制备：
在有机溶剂中依次加入摩尔比为1～10:1～10:0.1～1:1的氯甲基异丙基碳酸酯、三乙胺、相转移催化剂、替诺福韦或替诺福韦一水合物，调节温度至40℃～60℃反应2h～5h，反应完成后过滤，滤液水洗后加入干燥剂干燥，再经过滤去除干燥剂，所得滤液去薄膜蒸馏脱除溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯粗品；
(2)替诺福韦酯盐的制备：
向所述油状的替诺福韦酯粗品中加入有机溶剂，搅拌完全溶清后水洗，水洗后的溶液加入干燥剂干燥，然后过滤去除干燥剂，所得滤液经薄膜蒸馏脱除有机溶剂至干，得到油状的替诺福韦酯，向该油状的替诺福韦酯中加入有机溶剂，搅拌溶清后加入琥珀酸盐或富马酸盐，调节温度至40℃～60℃反应1h～2h，反应完成后降温至0℃～30℃析晶，过滤得到替诺福韦酯盐湿品，将该替诺福韦酯盐湿品于40～45℃下减压烘干得替诺福韦酯盐成品。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)、步骤(2)中所使用有机溶剂的沸点依次降低。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应完成后过滤所得滤饼用有机溶剂淋洗，抽滤至干得到固体湿品，该固体湿品为三乙胺盐酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、1,2-氯乙烷、丙酮、环己烷、乙酸异丙酯、异丙醇、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：所述的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、氯化钙、氧化钙、分子筛中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂与替诺福韦或替诺福韦一水合物的体积重量比为2～10:1。
8.根据权利要求1或2所述的替诺福韦酯盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述有机溶剂与替诺福韦酯的体积重量比为2～10:1。
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