CN106488921B - 醛固酮合成酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中Cy、R1及R2为如本文所定义。本发明亦涉及包括所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可用于所述方法中的中间体。

Description

醛固酮合成酶抑制剂
发明领域
本发明涉及可用作醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制剂且由此可用于治疗各种由醛固酮活性介导或维持的疾病(包含肾病、糖尿病性肾病变、心血管疾病及纤维化病症)的杂芳基化合物。本发明亦涉及包括所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可用于所述方法中的中间体。
背景
醛固酮为具有盐皮质激素活性的类固醇激素。其主要由肾上腺小球区响应于血管紧张素II、促肾上腺皮质激素及增加的血清钾含量而产生。醛固酮在肾脏中的主要生理学作用为通过调控远侧肾单位中的阳离子交换(Na+再吸收及K+分泌)来维持钠及钾平衡。然而，醛固酮亦展示为血管、心脏及肾脏中的促炎性及促纤维化激素。醛固酮对基因表现的效应为经由结合至盐皮质激素受体(MR)及典型细胞核激素受体路径来调介。然而，激素亦诱发快速、非基因组反应，包含管状离子转运蛋白(例如Na+/H+交换剂(NHE)、H+-ATP酶、ENaC及Na+/K+ATP酶)的活性的极大调控(D.W.Good,2007,Hypertension,49,728-739)。一些所述效应很可能为由MR独立性路径调介。与之相反，MR可结合替代配体，包含脱氧皮质酮、皮质酮、皮质醇及孕酮。因此，醛固酮合成的抑制预计具有不同于使用MR拮抗剂所观察药物动力学特征的药物动力学特征。
醛固酮在肾上腺的球状带中合成，其中单一酶CYP11B2(皮质酮合成酶)催化经由皮质酮及18-羟基皮质酮11-脱氧皮质酮(11-DOC)至醛固酮的3步骤转化。肾上腺醛固酮合成酶活性为由血管紧张素II与K+含量及未鉴别的脂肪细胞源媒介物调控。亦在心脏及CNS中检测到低含量的醛固酮合成酶，但生理学相关性并不确定，其或许与旁分泌效应相关。据信，全身性醛固酮基本上完全源自肾上腺。
除在调控钠及钾平衡中的作用外，醛固酮已展示在多种组织(包含肾脏、血管及心脏)中具有促炎性及促纤维化作用。在文献中已广泛报导不适当醛固酮含量对血压及心脏、肾脏、大脑及血管功能与结构的有害效应，包含：i)经由Na+/K+ATP酶泵诱导增加远程小管中的钠滞留，从而产生体积膨胀及高血压，ii)内皮功能障碍，iii)氧化应力，iv)肾脏及心脏肥大，v)纤维母细胞增殖，及vi)过度合成细胞外基质，从而产生肾脏、心脏及血管纤维化。
醛固酮阻断/抑制的益处包含在慢性肾脏病(CKD)及糖尿病性肾病变模型中减小肾脏纤维化及改良肾小球滤过率及白蛋白尿。此由临床前数据证实(例如Fiebler等人，2005,Circulation,111,3087-3094；Lea等人，2009,Kidney International,75,936-945)。文献中所报导的其他益处包含降低肾素依赖性及盐敏感性高血压中的血压及末端器官损害(心脏、肾脏、血管)。
尽管醛固酮的许多已知效应为经由盐皮质激素受体(MR)活化调介，且许多有利于靶向此路径的证据来自使用MR拮抗剂的实验，但已报导非MR调介效应且MR及醛固酮合成酶的基因敲除小鼠展现不同表型。所述观察进一步证实，与MR拮抗剂相比，醛固酮合成酶抑制剂可具有不同特征且提供一定优点。
举例而言，若干醛固酮作用部分由MR拮抗剂抑制，包含对血管***(增加的周边血管抗性)、心脏(对心肌复极的效应)及内分泌***(降低的胰岛素分泌)的潜在有害效应。另外，MR拮抗作用会增加循环醛固酮，预计会经由非MR路径来增加醛固酮信号传导且潜在地、部分地自身克服MR阻断。
当前治疗策略着重于减缓进展及治疗糖尿病性肾病变的潜在病状：控制血糖及控制高血压。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂及血管紧张素受体阻断剂(ARB)已在糖尿病患者中展示肾脏益处。迄今为止，ACE抑制剂种类及ARB种类的代表已批准用于治疗糖尿病性肾病变。所述疗法代表用于糖尿病性肾病变患者的有限益处。
尽管ACE抑制剂及ARB的使用代表用于患有糖尿病性肾病变的患者的当前标准护理，但患者在使用所述药物的同时进行性地损失肾脏功能，如在IDNT(E.J.Lewis等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,851-860)及RENAAL(B.M.Brenner等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,861-869)研究中所看到，其报导估计肾小球滤过率(其为通过所述常用方法治疗的患者中的慢性肾脏病进展的准确量度)随时间而降低。在5期慢性肾脏病中，需要以透析或移植形式进行肾脏替代疗法。
预计醛固酮合成酶抑制亦可作为与ACE抑制剂及ARB的添加疗法提供一定优点。值得注意的是，25-50％的接受所述药剂的患者经历“醛固酮突破”，其中醛固酮含量最初因所述治疗而降低，最终返回治疗前含量。此现象并不在直接醛固酮合成酶抑制下发生且可增强组合疗法的效能。
仍存在治疗糖尿病性肾病变、通过特异性靶向与慢性发炎及纤维化有关的潜在病理生理学机制来中止或逆转疾病进展(不论疾病的原始病因及何时与当前疗法共给予)的未满足高医学需要。上文及文献中所阐述的研究提供证据表明，醛固酮合成抑制剂可用于治疗糖尿病性肾脏病，包含糖尿病性肾病变；非糖尿病性肾脏病，包含肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病变、肾炎综合征及局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；心血管疾病，包含高血压、肺动脉高血压、克罗恩氏综合征(Conn’s syndrome)、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、左心室功能障碍、左心室僵硬及纤维化、左心室充盈异常、动脉僵硬、动脉粥样硬化及与原发性或继发性醛固酮过多症有关的心血管发病；肾上腺增生及原发性与继发性醛固酮过多症。
发明概述
本发明提供新颖化合物，其抑制醛固酮合成酶(CYP11B2)且由此可用于治疗各种可通过降低醛固酮含量来缓解的疾病及病症(包含肾脏病、糖尿病性肾病变、心血管疾病及纤维化病症)。在另一方面中，本发明提供与皮质醇合成酶(CYP11B1)、CYP17A1及CYP19A1相比选择性用于抑制醛固酮合成酶的化合物。本发明亦涉及包括所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可用于所述方法中的中间体。
发明详述
在本发明的一个实施方式中，提供式I化合物：
其中：
Cy为选自C3-10环烷基、杂环基、芳基及杂芳基的单环或双环环***，
其中所述C3-10环烷基、杂环基、芳基及杂芳基中的每一者任选且独立地经一个、两个或三个选自以下的取代基基团取代：卤素、-C1-3-烷基、-OC1-3-烷基、-CF3、氰基、氧代基、-N(C1-3-烷基)2、-NH(C1-3-烷基)、-NHCOC1-3-烷基、-C(O)C1-3-烷基、-C(O)OC1-3烷基、羟基C1-3烷基或杂芳基；
R1及R2独立地选自H、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-CH2OC(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC1-4-烷基及C(O)N(C1-4-烷基)2，或
R1及R2一起形成C3-6环烷基或C3-6-杂环基；
或其盐。
在另一个实施方式中，提供如根据上文实施方式所阐述的式I化合物且其中
Cy为苯基、环己基、茚满基、2,3-二氢苯并呋喃基或四氢喹啉基，其各自任选经一个、两个或三个独立地选自-Cl、-F、C1-3烷基、氧代基及CN的取代基基团取代；且
R1及R2独立地选自H、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2及-CH2OC(O)C1-4烷基。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
Cy为任选经一个、两个或三个独立地选自-Cl、-F、C1-3烷基及CN的取代基基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
Cy为经一个、两个或三个独立地选自-Cl、-F、C1-3烷基及CN的取代基基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
Cy为经CN取代且任选经一个或两个独立地选自-Cl、-F及C1-3烷基的其他基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
R1为-CH3；且
R2为-CH3或–CH2OH。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
R1为-CH3；且
R2为-CH2OH。
在另一个实施方式中，提供如根据上文任一个实施方式所阐述的式I化合物且其中
R1为-CH3；且
R2为-CH3。
在本发明的另一方面中，提供根据上文任一个实施方式的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文及下文所阐述的治疗方法中。
表1展示可通过一般合成反应式、实施例中所阐述的方法及业内已知方法制得的本发明代表性化合物。
表1
在一个实施方式中，本发明涉及上表1中所绘示的化合物1-46及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及上表1中所绘示的化合物1-11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30-33、35、39、41、42、45及46及其药学上可接受的盐。
除非明确指示，否则在通篇说明书及随附权利要求中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的分离对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或前述任一形式的混合物(若存在所述异构体及对映异构体)，以及其盐(包含药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包含游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物。
一些式(I)化合物可以一种以上互变异构体形式存在。本发明包含使用所有所述互变异构体的方法。
本发明化合物亦包含其同位素标记形式。除活性剂的一或多个原子经原子量或质量数不同于自然界中常见的该原子的原子量或质量数的一或多个原子代替外，本发明组合的该活性剂的同位素标记形式与该活性剂相同。易于购得且可根据公认操作纳入本发明组合的活性剂中的同位素的实施例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl、本发明组合的活性剂、其前药或含有一或多种上述同位素及/或其他原子的其他同位素的药学上可接受的盐皆涵盖于本发明范围内。
本发明包含式(I)化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任一药学上可接受的盐或酯或在给予患者后能(直接或间接)提供可用于本发明的化合物的任一其他化合物或其药理活性代谢产物或药理活性残基。药理活性代谢产物应理解为意指能以酶方式或化学方式代谢的任一本发明化合物。此包含(例如)式(I)的羟基化或氧化衍生物化合物。
如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来改造母体化合物。药学上可接受的盐的实施例包含但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐等。举例而言，所述盐包含乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸盐、溴化物/氢溴酸盐、依地酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、铵盐、苄星盐、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普鲁卡因(procaine)。其他药学上可接受的盐可使用来自诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等等金属的阳离子来形成。(亦参见Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，所述盐可通过使所述化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或有机稀释剂(例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(或其混合物))中进行反应来制得。
除上文所提及的酸外的(例如)可用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)亦为本发明的一部分。
此外，本发明范围涵盖式(I)化合物的前药的用途。前药包含那些在简单化学转化后经改质可产生本发明化合物的化合物。简单化学转化包含水解、氧化及还原。具体而言，在将前药给予患者时，前药可转化为上文所揭示化合物，由此赋予期望的药理学效应。
如那些本领域技术人员应了解，本发明化合物仅为那些预期“化学上稳定”者。举例而言，具有“悬垂化合价”或“碳负离子”的过氧化物或化合物并非本文所揭示发明性方法所涵盖的化合物。
对于本申请案中上文所揭示的所有化合物而言，若命名法与结构相冲突，则应理解化合物为由结构界定。
除非另外陈述，否则本说明书所用的所有术语应以其如业内已知的常用含义来理解。举例而言，“C1-4烷基”为含有1-4个碳的饱和脂肪族烃单价基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基或叔丁基；“C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在结构上可能时且除非另外指定，否则所有烷基、烯基及炔基皆应理解为具支链或无支链、环化或非环化。其他更具体定义如下：
单独或与另一基团组合的术语“C1-n-烷基”(其中n为2至n的整数)表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或线性烃基团。举例而言，术语C1-5-烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
单独或与另一基团组合的术语“C1-n-亚烷基”(其中n为1至n的整数)表示含有1至n个C原子的非环状、直链或支链二价烷基。举例而言，术语C1-4-亚烷基包含-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
单独或与另一基团组合的术语“C3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状、饱和、具支链或直链烃基团。举例而言，术语C3-7-环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
本文所用的术语“杂原子”应理解为意指除碳外的原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳链中，一或多个碳原子可任选通过杂原子：O、S或N代替，应理解，若N未取代，则其为NH，亦应理解，杂原子可代替具支链或无支链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。如上文所述，所述基团可由诸如氧代基等基团来取代以产生诸如(但不限于)烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫代等定义。
本文所用的单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可进一步稠合至可为芳族、饱和或不饱和的第二个5-或6元碳环基团。芳基包含但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。
术语“杂芳基”意指芳族5至6元单环杂芳基或芳族7至11元杂芳基双环，其中至少一个环为芳族，其中杂芳基环含有1至4个诸如N、O及S等杂原子。5至6元单环杂芳基环的非限制性实施例包含呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11元杂芳基双环杂芳基环的非限制性实施例包含苯并咪唑基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并间二氧环戊烯基、苯并唑基及苯并噻唑基。
术语“杂环基”是指稳定的非芳族4至8元单环杂环基团或稳定的非芳族6至11元稠合双环、桥接双环或螺环状杂环基团。5至11元杂环为由碳原子及一或多个、优选地一至四个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环可为饱和或部分不饱和。非芳族4至8元单环状杂环基团的非限制性实施例包含四氢呋喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二烷基、硫吗啉基、1,1-二氧代基-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基及氮杂基。非芳族6至11元稠合双环基团的非限制性实施例包含八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基及八氢苯并噻吩基。非芳族6至11元桥接双环基团的非限制性实施例包含2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11元螺环状杂环基团的非限制性实施例包含7-氮杂-螺环[3,3]庚烷基、7-螺环[3,4]辛烷基及7-氮杂-螺环[3,4]辛烷基。术语“杂环基”或意欲包含所有可能的异构体形式。
本说明书中所用的术语“卤素”应理解为意指溴、氯、氟或碘。定义“卤化”、“部分或完全卤化”、“部分或完全氟化”、“经一或多个卤素原子取代”包含(例如)一或多个碳原子上的单、二或三卤基衍生物。对于烷基而言，非限制性实施例为-CH2CHF2、-CF3等。
本文所阐述的各烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基等应理解为任选部分或完全卤化。
如本文中所使用，“氮”或N及“硫”或S包含氮及硫的任一氧化形式及任一碱性氮的四级铵化形式。举例而言，对于-S-C1-6烷基而言，除非另外指定，否则此应理解为包含-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，同样，-S-Ra可表示为苯基-S(O)m-(在Ra为苯基时且其中m为0、1或2)。
一般合成方法
本发明化合物可通过下文所呈现的方法及实施例及那些本领域技术人员已知的方法制得。所阐述方法意欲作为阐释且用于实现本发明且并不限制其标的物、所主张化合物及实施例的范围。最优选反应条件及反应时间取决于所用特定反应物而定。除非另外指定，否则本领域技术人员可易于选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。具体操作提供于下文中。下文合成中所使用的中间体市面有售或易于通过那些本领域技术人员已知的方法制得。可通过常用方法(例如薄层色谱(TLC)或高压液相色谱-质谱(HPLC-MS))监测反应进展。可通过业内已知方法(包含管柱色谱、HPLC、制备型TLC或重结晶)纯化中间体及产物。
式(I)化合物可如反应式1中所阐释来制备。
反应式1
如反应式1中所阐释，可使2-氧代基乙酸酯与任选经取代的苯胺在适宜质子溶剂(例如甲醇)中进行反应以提供中间体IIa。另一选择为，于非质子溶剂(例如甲苯)中在适宜水清除剂(例如无水Na2SO4)存在下进行反应以提供中间体IIb。使IIa或IIb与中间体I-01或I-02于适宜溶剂(例如EtOH)中在适宜碱(例如K2CO3)存在下进行反应以提供式III中间体。使酯III进行水解以提供羧酸IV。使IV与I2于适宜溶剂(例如THF)在适宜碱(例如NaHCO3)存在下进行反应以提供式V中间体。使用适宜还原剂(例如Bu3SnH/AIBN)还原内酯V以提供期望式I化合物(Cy＝任选经取代的Ar，X＝键且R2＝甲基)。另一选择为，使用亲核试剂NuH置换中间体V中的I以提供式I化合物(Cy＝任选经取代的Ar且R2＝-CH2Nu)。
R2＝-CH2OH的式I化合物可通过使中间体IV与适宜过酸(例如间-氯过氧苯甲酸)(mCPBA)进行反应制得，如反应式2中所展示。
反应式2
制备中间体XXII(其可用于制备式I化合物)的方法阐释于反应式3中。
反应式3
如反应式3中所展示，使中间体XV与适宜溴化剂(例如NBS)进行反应以提供式XVI中间体。使XVI与任选经取代的苄基卤化物(例如所展示苄基溴)进行反应以提供式XVII中间体。使XVII与具有R1的适宜三丁基锡试剂进行Suzuki偶合以提供式XVIII中间体。将XVIII水解以提供式XIX羧酸。使中间体XIX与I2进行反应以提供式XX化合物。使用适宜还原剂(例如Bu3SnH/AIBN)还原XX以提供XXI。通过(例如)使用H2在Pd/C存在下进行处理来氢解XXI以提供XXII。
可使用中间体XXII来制备式I化合物，如反应式4及合成实施例中所展示。
反应式4
另外，在R1及R2处具有氢的式I化合物可自中间体XIV(其可如反应式5中所阐释来合成)制得。
反应式5
如反应式5中所展示，使用适宜试剂(例如DIBALH)还原式IX的二酯中间体以提供醛X。使X进行Wittig反应以提供烯烃XI，将其还原以提供中间体XII。在适宜酸(例如p-TsOH)存在下对酸XII实施内酯化以提供式XIII中间体。将XIII氢解以提供中间体XIV，其可用于其他式I化合物，如针对反应式4中的中间体XXII所展示。
合成实施例
通过对应于表1中的化合物编号的化合物编号来指定最终化合物。通过下文实施例中所阐述的条件来通过手性HPLC拆分化合物。第一洗脱物指定为对映异构体A，且第二洗脱物为对映异构体B。
1-(1-异氰基-3-甲基-丁-3-烯基)磺酰基-4-甲基-苯(I-01)的合成。
向存于50mL CH2Cl2中的4.0g(20mmol)甲苯甲基异氰酸酯(TosMIC)的经搅拌及冷却(0℃)溶液中添加1.5g(4mmol)四丁基碘化铵、2.6mL(25mmol)3-溴2-甲基-丙-1-烯及40mL 30％NaOH水溶液。将混合物剧烈搅拌3小时且然后使用H2O稀释。分离各层并使用CH2Cl2萃取。使用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到残余物，将其溶于***/EtOAc中并萃取两次(每次使用100mL H2O)。使用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩以提供5.0g化合物I-01，其即未经纯化直接使用。
以与化合物I-01相同的方式使用烯丙基溴代替3-溴2-甲基-丙-1-烯来制备化合物I-02。
2-(3,4-二氟苯氨基)-2-甲氧基-乙酸乙酯(I-03a)的合成。
向存于甲醇中的2.0g(15mmol)3,4-二氟苯胺的经搅拌溶液中添加4.0g(39mmol)2-氧代基乙酸乙酯。在搅拌14h之后，浓缩混合物以提供3.7g I-03a，其未经纯化即直接使用。
以与I-03a相同的方式使用类似芳基胺来制备下列2-芳基氨基-2-甲氧基乙酸酯I-03b至l。
I-03b：Ar＝4-氰基苯基
I-03c：Ar＝3,4-二氯苯基
I-03d：Ar＝1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮-6-基
I-03e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
I-03f：Ar＝2-氯-3-氟苯基
I-03g：Ar＝2-氟-3-氯苯基
I-03h：Ar＝4-氯苯基
I-03i：Ar＝3-氟-4-氰基苯基
I-03j：Ar＝3-甲基-4-氰基苯基
I-03k：Ar＝2-氯-4-氰基苯基
I-03l：Ar＝2-氟-4-氰基苯基
4-氯-3-氰基-苯基亚氨基-乙酸乙酯(I-04m)的合成。
将存于甲苯中的1.3mL(6.6mmol)50％乙二醛、1.0g(6.6mmol)5-氨基-2-氯苯甲腈、甲苯(85ml)及11g(33mmol)NaSO4的混合物在回流下加热2h。冷却混合物，过滤并浓缩以提供1.6g直接使用的I-04m。
以与I-04m类似的方式使用适当芳基胺来制备下列亚胺I-04n及o。
I-04n：Ar＝2-甲基-4-氰基苯基
I-04o：Ar＝4-氟苯基
3-(3,4-二氟-苯基)-5-(2-甲基-烯丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-05a)的合成。
向存于乙醇中的10g(41mmol)I-01的经搅拌溶液中添加20g(80mmol)I-03a及23g(160mmol)K2CO3。在回流下加热5h之后，将混合物冷却至室温且添加水。使用EtOAc萃取混合物且浓缩萃取物。对浓缩物实施色谱(30％EtOAc/石油醚)以提供2.1g I-05a。
以与I-05a相同的方式使用I-01及适当中间体I-03b至I-03l来制备下列咪唑I-05b至I-05l。
I-05b：Ar＝4-氰基苯基
I-05c：Ar＝3,4-二氯苯基
I-05d：Ar＝1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮-6-基
I-05e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
I-05f：Ar＝2-氯-3-氟苯基
I-05g：Ar＝2-氟-3-氯苯基
I-05h：Ar＝4-氯苯基
I-05i：Ar＝3-氟-4-氰基苯基
I-05j：Ar＝3-甲基-4-氰基苯基
I-05k：Ar＝2-氯-4-氰基苯基
I-05l：Ar＝2-氟-4-氰基苯基
以与I-05a相同的方式使用I-01及适当亚胺I-04m、n及o代替I-03a来制备下列咪唑I-05m、n及o。
I-05m：Ar＝3-氰基-4-氯苯基
I-05n：Ar＝2-甲基-4-氰基苯基
I-05o：Ar＝4-氟苯基
以与I-05a相同的方式使用I-02及适当中间体I-03b、e及h来制备下列咪唑I-06b、e及h。
I-06b：Ar＝4-氰基苯基
I-06e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
I-06h：Ar＝4-氯苯基
3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸(I-07a)的合成。
向存于EtOH及THF中的0.67g(2.2mmol)I-05a的经搅拌溶液中添加存于H2O中的0.26g(6.6)NaOH。在搅拌12小时之后，添加乙酸直至混合物的pH为酸性为止，且浓缩混合物以提供0.61g(2.2mmol)I-07a。
以与I-07a相同的方式自适当烯烃I-05b、c及d来制备下列酸I-07b、c及d。
I-07b：Ar＝4-氰基苯基
I-07c：Ar＝3,4-二氯苯基
I-07d：Ar＝1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮-6-基
2-氯-4-[6-(碘甲基)-6-甲基-4-氧代基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(I-07e)的合成。
向存于125mL 3:1THF/H2O混合物中的5.0g(15mmol)I-05e的搅拌溶液中添加0.83g(19mmol)LiOH水合物。在16小时之后，添加80mL 3:1THF/H2O。在8h之后，添加10mLEtOH。在40小时之后，浓缩混合物并通过添加AcOH来酸化。经由过滤收集所得沉淀物并干燥以得到4.0g(13mmol)I-07e。
以与I-07e相同的方式自适当烯烃I-07f、g、h、i、j、l、m及n来制备下列酸I-07f、g、h、i、j、l、m及n。
I-07f：Ar＝2-氯-3-氟苯基
I-07g：Ar＝2-氟-3-氯苯基
I-07h：Ar＝4-氯苯基
I-07i：Ar＝3-氟-4-氰基苯基
I-07j：Ar＝3-甲基-4-氰基苯基
I-07m：Ar＝3-氰基-4-氯苯基
I-07n：Ar＝2-甲基-4-氰基苯基
I-07o：Ar＝4-氟苯基
以与I-07e相同的方式自适当烯烃I-06b、e及h来制备下列酸I-8b、e及h。
I-08b：Ar＝4-氰基苯基
I-08e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
I-08h：Ar＝4-氯苯基
3-(3,4-二氟苯基)-6-(碘甲基)-6-甲基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-09a)的合成。
将I-07a(0.61g,2.2mmol)溶于THF中并冷却至0℃。添加NaHCO3(0.74g,8.8mmol)及I2(1.7g,6.6mmol)且将混合物在0℃下搅拌2小时。添加Na2S2O3水溶液且使用EtOAc将混合物萃取两次。使用H2O、盐水洗涤合并的萃取物并浓缩。快速色谱(0-100％EtOAc/庚烷)提供0.89g I-09a。
以与I-09a相同的方式自适当烯烃I-09b至j及m、n及o来制备下列碘化物I-09b至j及m、n及o。
I-09b：Ar＝4-氰基苯基
I-09c：Ar＝3,4-二氯苯基
I-09d：Ar＝1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮-6-基
I-09e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
I-09f：Ar＝2-氯-3-氟苯基
I-09g：Ar＝2-氟-3-氯苯基
I-09h：Ar＝4-氯苯基
I-09i：Ar＝3-氟-4-氰基苯基
I-09j：Ar＝3-甲基-4-氰基苯基
I-09m：Ar＝3-氰基-4-氯苯基
I-09n：Ar＝2-甲基-4-氰基苯基
I-09o：Ar＝4-氟苯基
以与式I-09a相同的方自适当烯烃I-8b及e来制备下列碘化物I-10b及e。
I-10b：Ar＝4-氰基苯基
I-10e：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
3-氯-4-[6-(碘甲基)-6-甲基-4-氧代基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲酰胺(I-09p)的合成。
向存于3/2THF/H2O混合物中的0.61g(1.9mmol)I-05k的搅拌混合物中添加0.10g(2.4mmol)LiOH水合物。在16小时之后，添加100mg LiOH水合物并将混合物搅拌4小时且添加4mL EtOH及4mL H2O。在搅拌72小时之后，浓缩混合物，将所得残余物悬浮于20mL H2O中并添加AcOH直至pH为酸性为止。使用2×100mL EtOAc萃取混合物并使用40mL盐水洗涤萃取物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到486mg纯度为80％的I-07p，在CH3CN中搅拌并冷却至0℃。添加NaHCO3(0.51g,6.1mmol)及1.2g(4.6mmol)I2且将混合物在0℃下搅拌2小时。添加Na2S2O3水溶液且使用EtOAc将混合物萃取两次。使用H2O、盐水洗涤合并的萃取物并浓缩。快速色谱(0-100％EtOAc/庚烷)提供0.57g I-09p。
以与化合物I-09p相同的方式自I-05l来制备化合物I-09q。
6,7-二氢-3H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-16)的合成
在-78℃下，向存于100mL THF中的I-11(Haolun,J.等人，Bioorg.MedicinalChem.Lett,2006,16,3985)10g(37mmol)的搅拌混合物中添加存于THF中的52mL(52mmol)1MDIBAL-H且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后缓慢添加水且使用乙酸乙酯萃取反应混合物。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩以提供I-12，其未经进一步纯化即使用。
在0℃下，向存于THF(25ml)中的3.9g(12mmol)甲氧基甲基三苯基氯化的悬浮液中添加1.2g(12mmol)t-BuOK。将所得混合物搅拌1小时，且然后添加存于THF(6ml)中的0.80g(3.3mmol)I-12。在2小时之后，添加饱和NHCl4，随后添加EtOAc。使用水洗涤混合物且使用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-存于CH2Cl2中的10％MeOH)纯化以提供I-13及其Z-异构体的混合物。通过硅胶色谱(存于庚烷中的0-100％EtOAc)纯化混合物以提供500mg(1.8mmol)白色固体形式的3-苄基-5-[(E)-2-甲氧基乙烯基]咪唑-4-甲酸甲酯(I-13)。
向存于30mL THF中的化合物2.6g(9.6mmol)I-13的经搅拌溶液中添加10mL 2MH2SO4且将反应混合物加热至80℃保持14小时。将反应混合物冷却至0℃且添加NaOH水溶液以使pH达到7。使用EtOAc萃取混合物且通过Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，溶于CH2Cl2中，且然后添加1.82g(48mmol)NaBH4。在搅拌1小时之后，添加水且使用CH2Cl2萃取混合物。通过Na2SO4干燥有机层，浓缩并通过管柱色谱、随后制备型HPLC(存于水中且含有0.1％TFA的30-90％MeCN；YMC Triart(150×19mm)10μ)纯化以提供化合物I-14(0.86g,35％)。
将存于10mL甲苯中的0.20g(0.75mmol)I-14及0.14(0.75mmol)p-TsOH的混合物在100℃下搅拌6小时。使用EtOAc稀释反应混合物，使用1M NaOH洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经由硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化以得到0.11g(0.49mmol)无色油状物形式的3-苄基-6,7-二氢吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-15)。
将存于5mL脱气甲醇中的0.11g(0.49mmol)I-15及15mg 10％Pd/C的混合物搅拌过夜。过滤混合物且浓缩残余物以得到68mg(0.49)白色固体形式的6,7-二氢-3H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-16)。
6,6-二甲基-3,7-二氢吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-24)的合成
将NBS(25g,140mmol)添加至存于1.4L MeCN中的3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-17)的经搅拌溶液中。将反应混合物在暗处搅拌12小时，然后浓缩并通过硅胶色谱(存于庚烷中的0-70％EtOAc)纯化以提供17g(65mmol)白色固体形式的4-溴1H-咪唑-5-甲酸乙酯(I-18)。将此材料与11g(78mmol)K2CO3及8.5mL(71mmol)苄基溴在200mL DMF中搅拌12小时。使用水稀释反应液并使用EtOAc萃取三次。合并萃取物，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经由硅胶色谱(存于庚烷中的0-50％EtOAc)纯化以提供9.6g(31mmol)无色油状物形式的3-苄基-5-溴咪唑-4-甲酸乙酯(I-19)，其在静置后固化。
将Pd(PPh3)4(0.79g,0.69mmol)及3.3mL(14mmol)(Bu)3Sn(2-甲基烯丙基)添加至存于30mL脱气DMF中的4.3g(14mmol)I-19中。将混合物在120℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物分配于MeCN与庚烷之间。分离各层且使用MeCN萃取庚烷。使用庚烷洗涤合并的MeCN萃取物，浓缩，并经由硅胶色谱(存于庚烷中的0-50％EtOAC)纯化以提供2.1g(7.3mmol)黄色油状物形式的3-苄基-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸乙酯(I-20)。
将2.7g(97mmol)I-20及24mL(48mmol)2M LiOH水溶液与24mL EtOH的混合物搅拌12小时，然后浓缩。将所得残余物吸收于20mL H2O中并通过添加AcOH来使其为酸性(pH 5)。通过过滤收集沉淀物，使用H2O洗涤且在空气流下干燥以提供2.2g(8.6mmol)白色固体形式的3-苄基-5-(2-甲基烯丙基)咪唑-4-甲酸(I-21)。
向存于30mL THF中的2.2g(8.6mmol)I-21的搅拌混合物中连续添加2.9g(35mmol)NaHCO3及6.6g(26mmol)I2。将混合物搅拌过夜，添加Na2S2O3水溶液直至所有红色消失为止，且使用EtOAc将混合物萃取三次。使用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经由硅胶色谱(存于庚烷中的20-80％EtOAc)纯化以提供3.0(7.7mmol)黄色油状物形式的3-苄基-6-(碘甲基)-6-甲基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-22)。
向存于45mL苯中的2.4g(6.3g)I-22的溶液中逐滴添加0.1g(0.6mmol)AIBN及存于环己烷中的9.4mL(9.4mmol)1M Bu3SnH。将溶液在Ar气氛下加热至回流保持3小时。添加额外4.7mL(4.7mmol)Bu3SnH且将混合物在回流下搅拌3小时，且然后在室温下搅拌2天。将混合物分配于MeCN与庚烷之间且分离各层。使用庚烷将MeCN萃取物洗涤两次且使用MeCN反萃取合并的庚烷层。浓缩合并的MeCN并经由硅胶色谱(存于庚烷中的25-100％EtOAc)纯化以提供1.5g(5.7mmol)黄色固体形式的3-苄基-6,6-二甲基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-23)。
将存于5mL EtOH中的1.5g(5.7mmol)I-23及0.2g 10％Pd/C的混合物在H2气氛下搅拌两天。添加额外0.1g 10％Pd/C且将混合物在H2气氛下搅拌12小时，然后经由硅藻土过滤并浓缩以提供0.94g(5.6mmol)白色固体I-24。
6-(羟甲基)-6-甲基-3,7-二氢吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-26)的合成
向存于10mL CH2Cl2中的2.5g(9.8mmol)I-21的搅拌混合物中添加3.3g(15mmol)77％m-CPBA。将混合物搅拌12小时，然后添加饱和Na2S2O5，随后添加水、CH2Cl2及饱和NH4Cl。分离各层且使用CH2Cl2将水性洗涤物萃取两次。使用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-8％MeOH)纯化以提供1.8g(6.6mmol)白色固体形式的3-苄基-6-(羟甲基)-6-甲基-7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(I-25)。
将存于50mL EtOH及25mL CH2Cl2中的1.8g(6.6mmol)I-25及0.2g10％Pd/C的混合物在H2气氛下搅拌12小时。经由硅藻土过滤混合物并浓缩以提供0.97g白色粉末I-26。
实施例1：N-{[3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-6-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(1)的合成。
向存于5mL DMF中的0.31g(0.76mmol)I-09a中添加74mg(1.1mmol)NaN3。将混合物在100℃下加热17小时，使用150mL EtOAc稀释，使用2×20mL H2O洗涤并使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥萃取物，过滤并浓缩。快速色谱(0-100％EtOAc/庚烷)提供112mg I-27，溶于THF中。添加三乙基膦(1M，存于THF中；0.42mL；0.42mmol)及103mg(0.42mmol)BOC-ON且将混合物搅拌1小时。使用50mL EtOAc稀释混合物并使用2×20mL H2O及1×20mL盐水洗涤，然后使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。制备型TLC(100％EtOAc)提供58mg 1。
实施例2：3-(3,4-二氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(2)的合成
向存于苯中的0.41g(1.0mmol)I-09a的溶液中添加16mg(0.1mmol)AIBN及0.36g(0.12mmol)Bu3SnH。将溶液在Ar气氛下加热至回流保持1.5小时，然后冷却至室温。浓缩混合物并通过快速色谱(0-100％EtOAc/庚烷)纯化以得到0.22g白色固体2。
以与2相同的方式自适当碘化物I-09e至I-09n来制备下列化合物。
来自I-09b的3：Ar＝4-氰基苯基
来自I-09c的4：Ar＝3,4-二氯苯基
来自I-09d的5：Ar＝1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮-6-基
来自I-09e的6：Ar＝3-氯-4-氰基苯基
来自I-09f的7：Ar＝2-氯-3-氟苯基
来自I-09g的8：Ar＝2-氟-3-氯苯基
来自I-09h的9：Ar＝4-氯苯基
来自I-09i的10：Ar＝3-氟-4-氰基苯基
来自I-09j的11：Ar＝3-甲基-4-氰基苯基
来自I-09m的12：Ar＝3-氰基-4-氯苯基
来自I-09n的13：Ar＝2-甲基-4-氰基苯基
来自I-09o的14：Ar＝4-氟苯基
实施例2：2-氯-4-[6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(15，对映异构体A及B)的合成。
以与2相同的方式自I-10e来制备15的外消旋混合物。180mg(ChiralPak IA,30(1:1:1MeOH/EtOH/iPA+1％Et2NH):CO2,105mL/min,100巴，35℃)的手性色谱产生I-28对映异构体A及I-28对映异构体-B。将每一醇分别与催化量pTSA在120℃下于2mL甲苯中合并16小时。使用50mL EtOAc稀释每一混合物，使用2×20mL H2O洗涤并使用20mL盐水洗涤一次，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(100％EtOAc)纯化每一产物以提供40mg 15对映异构体A及38mg 15对映异构体B。
实施例3：4-[6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(16对映异构体A及B)的合成。
以与2相同的方式自I-10b来制备外消旋16。58mg(ChiralPak AD,55(MeOH+1％iPrNH2):CO2,80mL/min,100巴，25℃)的手性色谱产生28mg 16对映异构体A及23mg 16对映异构体B。
实施例4：6,6-二甲基-3-苯基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(17)的合成
将存于EtOAc(50ml)中的8(0.10g；0.36mmol)及Pd/C(0.1g)的混合物在50℃及H2(50psi)下搅拌2天。过滤混合物并浓缩成41mg白色粉末17。
实施例5：3-氯-4-{6,6-二甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈(18)的合成。
以与2相同的方式自碘化物I-09p来制备化合物I-29。
向存于6mL无水二烷中的0.11g(0.34mmol)I-29中添加0.54mL(6.4mmol)吡啶及0.48mL(0.34mmol)三氟乙酸酐。将混合物搅拌2h，然后使用50mL EtOAc稀释并使用20mLNH4Cl饱和水溶液洗涤，使用H2O洗涤两次(每次20mL)并使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。制备型TLC(100％EtOAc)提供55mg 18。
以与18相同的方式自I-09q来制备19。
实施例6：3-(4-氯苯基)-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(20)的合成
将存于2mL CH2Cl2中的30mg(0.22mmol)I-16、51mg(0.33mmol)4-氯苯基硼酸、63mg(0.35mmol)Cu(OAc)2、0.07mL(0.9mmol)吡啶的混合物搅拌12小时。经由短硅胶垫过滤混合物，然后浓缩并通过制备型TLC(存于CH2Cl2中的4％MeOH)纯化以得到7mg(0.03mmol)白色固体20以及3mg1-(4-氯苯基)-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮。
以与20相同的方式自I-16及适当硼酸来制备化合物21-24。
21，来自4-氰基苯基硼酸
22，来自3-氯-4-氰基苯基硼酸
23，来自3,4-二氯苯基硼酸
24，来自3,4-二氟苯基硼酸
实施例7：3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(25)的合成。
在0℃下，经5分钟向存于5mL THF中的50mg(0.36mmol)I-16、0.17g(0.47mmol)三辛基膦、50mg(0.37mmol)茚烷-2-醇的混合物中添加110mg(0.47mmol)偶氮二甲酸二-叔丁基酯(DBAD)。在搅拌12小时之后，浓缩混合物并通过制备型反相HPLC(存于水中的5-95％MeCN)纯化以提供57mg(0.22mmol)白色固体25。
以与25相同的方式，自适当醇及适当咪唑来制备下列化合物。
3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(26)，来自茚酮-2-醇及I-24。
3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(羟甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(27)，来自茚烷-2-醇及I-26。
反式-4-(6,6-二甲基-4-氧代基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基)-环己烷甲腈(28)，来自顺式-4-羟基环己烷甲腈及I-24。
实施例8：2-氯-4-[(6R)-6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(29对映异构体A)及2-氯-4-[(6S)-6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(29对映异构体B)的合成
将存于10mL CH2Cl2中的0.50g(1.7mmol)I-07e及0.56g(2.5mmol)77％m-CPBA(间-氯过氧苯甲酸)的混合物搅拌16小时。添加EtOAc(200mL)及20mL 10％Na2SO3。使用50mLNaHCO3将混合物洗涤两次且使用50mL CH2Cl2萃取洗涤物。合并有机萃取物，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到507mg浅黄色固体形式的外消旋29。507mg(LUX 5u Cellulose 4,28％EtOH:CO2,80g/min,120巴，40℃)的手性色谱产生238mg 29对映异构体A及230mg 29对映异构体B。通过高分辨率单晶X射线结晶学结构测定且小心检查精修结构上的Flack参数来测定化合物29A及29B的绝对立体化学(H.D.Flack及G.Bernardinelli,2008,Chirality,20,681-690)。
以与29对映异构体A及B相同的方式自适当烯烃I-07c及n来制备下列化合物。
3-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(30对映异构体A及B)，来自I-07c。(RegisPack,25％(EtOH+1％iPrNH2):CO2，80mL/min,100巴，25℃)
4-[6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-3-甲基苯甲腈(31对映异构体A及B)，来自I-07n。(LUX 5u Cellulose 4,25％EtOH:CO2,90g/min,120巴，40℃)
实施例8a：[3-(3-氯-4-氰基苯基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-6-基]甲基乙酸酯(32)的合成。
在4℃下，向存于5mL CH2Cl2中的50mg(0.16mmol)外消旋29中添加存于CH2Cl2中的0.18mL(0.18mmol)1M AcCl，随后添加0.04mL(0.2mmol)iPr2NEt。在搅拌16小时之后，添加额外0.18mL(0.18mmol)1M AcCl溶液并将混合物搅拌72小时。添加EtOAc(50mL)，且使用20mL饱和NH4Cl洗涤混合物，使用20mL水洗涤两次，并使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(100％EtOAc)纯化以得到43mg(0.12mmol)32。
实施例9：2-氯-4-[6-(羟甲基)-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(33对映异构体A及B)的合成。
向存于4mL丙酮中的0.25g(0.87mmol)I-8e添加中1.1mL 32％过乙酸(5.2mmol)。将混合物在50℃下加热24h，然后浓缩并通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化以得到110mg(0.37mmol)外消旋33。103mg(LUX 5u Cellulose 4,35％(1:1:1MeOH/EtOH/iPA):CO2,80g/min,120巴，35℃)的手性色谱、随后制备型TLC(存于CH2Cl2中的5％MeOH)产生48mg(0.16mmol)33对映异构体A及33mg(0.11mmol)33对映异构体B。
以与33对映异构体A及B相同的方式自适当烯烃I-07或I-08来制备下列化合物。
3-(2-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(34对映异构体A及B)，来自I-07g。(RegisPack,20％(1:1:1MeOH/EtOH/iPA):CO2,135mL/min,120巴，35℃)
3-(3-氯-2-氟苯基)-6-(羟甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(35对映异构体A及B)，来自I-07f。(ChiralPak IA,25％(1:1:1MeOH/EtOH/iPA):CO2,120g/min,120巴，35℃)
3-(4-氯苯基)-6-(羟甲基)-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(36)，来自I-8h且未进行手性拆分。
4-[6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈(37)，来自I-07b且未进行手性拆分。
3-(4-氯苯基)-6-(羟甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(38对映异构体A及B)，来自I-07h。(LUX 5u Cellulose 4,20％(1:1:1MeOH/EtOH/iPA+1％Et2NH):CO2,80mL/min,120巴，40℃)
4-[6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-2-甲基苯甲腈(39对映异构体A及B)，来自I-07j。(LUX 5u Cellulose 4,25％(1:1:1MeOH/EtOH/iPA):CO2,80g/min,120巴，35℃)
6-[6-(羟甲基)-6-甲基-4-氧代基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮(40对映异构体A及B)，来自I-07d。(Lux Amylose-2,25％(75:25MeO/iPA):CO2,90g/min,120巴，40℃)
实施例10：3-(3,4-二氯苯基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(41)的合成。
向存于4mL 50％丙酮及水中的0.52g(1.5mmol)I-05c的混合物中添加存于叔丁醇中的2.5g(0.24mmol)2.5％OsO4及0.27g(2.3mmol)4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)。在2小时之后，添加饱和硫代硫酸钠，浓缩混合物且然后悬浮于水中，并使用EtOAc(50mL×3)萃取。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化以得到0.41g(1.1mmol)3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2,3-二羟基-2-甲基-丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-31)。
向存于10mL 1:1THF/水中的0.37g(1.0mmol)I-31中添加0.32g(1.5mmol)NaIO4。在搅拌2h之后，添加50mL EtOAc。使用20mL水将混合物洗涤两次并使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥有机相，过滤，并浓缩以提供0.33g(0.96mmol)3-(3,4-二氯-苯基)-5-(2-氧代基-丙基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-32)，在5mL THF中搅拌。添加NaBH4(73mg,1.9mmol)。在搅拌3.5小时之后，添加50mL EtOAc。使用20mL饱和NH4Cl洗涤混合物，使用20mL水洗涤两次并使用20mL盐水洗涤一次。通过MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(存于庚烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到0.10g(0.34mmol)41。
实施例11：3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-6-羟甲基-6-甲基-6,7-二氢-3H-吡喃并[3,4-d]咪唑-4-酮(42对映异构体A及B)的合成。
将存于6mL MeOH中的0.15g(0.82mmol)I-26、0.15g(0.91mmol)2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸、92mg(0.25mmol)Cu(MeCN)4PF6的混合物剧烈搅拌12小时。经由硅藻土过滤混合物，浓缩并经由管柱色谱(存于CH2Cl2中的0-7％MeOH)纯化以提供60mg(0.20mmol)42。手性色谱(LUX 5u Cellulose3Prep,10％(1:1MeOH/EtOH):CO2,88g/min,120巴，40℃)产生30mg(0.10mmol)42对映异构体A及42对映异构体B中的每一者。
实施例12：2-氯-4-(6-甲酰基-6-甲基-4-氧代基-6,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-d]咪唑-3-基)-苯甲腈(43)的合成。
向存于CH2Cl2中的0.50g(1.6mmol)29的经搅拌混合物中添加0.73g(1.7mmol)戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)。在将反应混合物搅拌2小时之后，添加NaHCO3/Na2S2O3(1:1饱和水溶液)的混合物。干燥有机相，过滤，并浓缩以提供0.30g(0.95mmol)43。
实施例13：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-氧代基-3,4,6,7-四氢-吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸(44)的合成。
向存于每一份t-BuOH H2O中的50mg(0.16mmol)43中添加0.84mL(7.9mmol)2-甲基-丁-2-烯、71mg(0.79mmol)NaClO2及76mg(0.63mmol)NaH2PO4。将混合物搅拌1h，且然后添加20mL饱和NH4Cl。使用20mL EtOAc将混合物萃取三次，且使用MgSO4干燥萃取物，过滤，并浓缩以提供46mg(0.14mmol)44。
实施例14：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-氧代基-3,4,6,7-四氢-吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸甲酯(45)的合成。
向存于2mL 1:1CH2Cl2/MeOH中的50mg(0.15mmol)44中添加存于己烷中的0.07mL(0.14mmol)2M三甲基硅烷基重氮甲烷。在搅拌1小时之后，再添加0.07mL(0.14mmol)2M三甲基硅烷基重氮甲烷。将混合物搅拌1小时，浓缩，溶于50mL EtOAc中，并使用20mL H2O洗涤两次并使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥有机相，过滤，并浓缩以得到21mg(0.06mmol)45。
实施例15：3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-氧代基-3,4,6,7-四氢-吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸二甲基酰胺(46)的合成。
向存于2mL DMF中的50mg(0.15mmol)44中添加58mg(0.18mmol)TBTU、15mg(0.18mmol)二甲胺盐酸盐及0.03mL(0.2mmol)iPr2NEt。将混合物搅拌48小时，使用50mLEtOAc稀释，并使用20mL H2O洗涤两次且使用20mL盐水洗涤一次。使用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过制备型TLC(100％EtOAc)纯化两次以得到22mg(0.06mmol)46。
使用表2中所陈述的方法测量LCMS数据。表1中化合物的数据展示于表3中。通过对映异构体A及对映异构体B的单独实体来展示分离成对映异构体的化合物。
表2：LC/MS方法
表3：LC/MS数据
生物活性评价
食蟹猴肾上腺线粒体的制备。
醛固酮合成酶及皮质醇合成酶抑制分析采用食蟹猴肾上腺线粒体作为醛固酮合成酶(CYP11B2)及皮质醇合成酶(CYP11B1)的来源。自冷冻食蟹猴肾上腺根据J.D.McGarry等人(Biochem.J.,1983,214,21-28)所阐述的方法A来制备线粒体，且最后再悬浮于R.Yamaguchi等人(Cell Death and Differentiation2007,14,616-624)中所阐述的AT缓冲液中，在液氮中冷冻为等分试样且储存于-80℃下直至使用。所述制备中的CYP11B2及CYP11B1活性的一个单位定义为在所阐述条件下于一个小时内生成1pmol产物的酶量。
醛固酮合成酶的抑制
可通过下列分析评估本发明化合物的醛固酮合成酶抑制：
以96孔格式及60μL/孔(含有100mM pH 7.4磷酸钾、1％(v/v)DMSO及另外2μM皮质酮及50单位CYP11B2活性)的最终体积来实施分析。通过添加NADPH至1mM来开始反应且在37℃下进行90分钟。通过添加60μL含有用于质谱的内部标准的MeCN来终止反应。然后将100微升转移至玻璃过滤板上且在570x g下离心5分钟并收集滤液。通过质谱量化反应产物醛固酮。为测定分析空白值(0％活性)，自一些反应弃除NADPH。
通过包含各种浓度的化合物来量化剂量依赖性抑制。通过含有NADPH但不含化合物的反应来定义最大活性(100％)。将每一浓度下的活性表示为最大活性百分比(y轴)并针对化合物浓度(x轴)绘图，且使用XLFit曲线拟合操作使用4参数逻辑模型测定对应于50％活性的浓度(IC50)。
皮质醇合成的抑制
如醛固酮合成酶一般实施分析，只是使用150单位CYP11B1 11-脱氧皮质醇作为底物且使用所测量皮质醇作为产物。
CYP17A1抑制
亦可经由下列分析评估本发明化合物的CYP17A1抑制：
以96孔格式使用40μL/孔(含有100mM pH 7.4磷酸钾缓冲液、1％DMSO(v/v)及另外150nM孕酮及0.025mg/mL rhCYP17A1(购自Cypex))的最终体积来实施分析。通过添加NADPH至1mM来开始反应且在37℃下进行15分钟。通过添加40μL含有用于质谱的内部标准的MeCN来终止反应。将板在3000rpm下离心5分钟且通过质谱量化反应产物17-α-羟基孕酮。为测定分析空白值(0％活性)，自一些反应弃除NADPH。
通过包含各种浓度的化合物来量化剂量依赖性抑制。通过含有NADPH但不含化合物的反应来定义最大活性(100％)。将每一浓度下的活性表示为最大活性百分比(y轴)并针对化合物浓度(x轴)绘图，且使用4参数逻辑模型测定对应于50％活性的浓度(IC50)。
CYP19A1抑制
亦可评估本发明化合物的CYP19A1抑制(Kragie,L.等人，2002,EndocrineResearch,28(3),129-140)。
在上述分析中测试本发明的代表性化合物的活性。在醛固酮合成酶抑制分析中，优选化合物的IC50<1,000nM且更优选化合物的IC50<100nM。优选化合物的醛固酮合成酶抑制较皮质醇合成酶(CYP11B1)抑制具有至少100倍选择性且较CYP17A1及CYP19A1具有至少500倍选择性。作为实施例，来自表1的代表性化合物的数据展示于表4中。通过对映异构体A及B的单独实体指示个别对映异构体的数据。
表4：生物数据
治疗应用方法
根据本发明，提供使用式(I)化合物的新颖方法。本文所揭示的化合物有效抑制醛固酮合成酶。醛固酮合成酶抑制为用于预防及治疗各种可通过降低醛固酮含量来缓解的疾病或病状的有吸引力方式。因此，所述化合物可用于治疗如发明背景部分中所阐述的疾病及病状，包含下列病状及疾病：
糖尿病性肾脏病，包含糖尿病性肾病变；
非糖尿病性肾脏病，包含肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病变、肾炎综合征及局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)；
心血管疾病，包含高血压、肺动脉高血压、克罗恩氏综合征、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、左心室功能障碍、左心室僵硬及纤维化、左心室充盈异常、动脉僵硬(arterialstiffness)、动脉粥样硬化及与原发性或继发性醛固酮过多症有关的心血管发病；
肾上腺增生及原发性与继发性醛固酮过多症。
所述病症已在人类中经充分表征，且亦以类似病因存在于其他哺乳动物中，且其可通过本发明药物组合物来治疗。
因此，本文所阐述任一个实施方式的式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用以治疗由醛固酮合成酶介导的疾病或病症的医药，该疾病或病症包含糖尿病性肾病变、肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病变、肾炎综合征局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压、肺动脉高血压、克罗恩氏综合征、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、左心室功能障碍、左心室僵硬及纤维化、左心室充盈异常、动脉僵硬、动脉粥样硬化及与原发性或继发性醛固酮过多症有关的心血管发病、肾上腺增生及原发性与继发性醛固酮过多症。
对于治疗应用而言，可经由药物组合物以任一常用医药剂型及任一常用方式来给予本发明化合物。常用剂型通常包含适用于所选特定剂型的药学上可接受的载剂。给予途径包含但不限于静脉内、肌内、皮下、滑液内、通过输注、舌下、经皮、经口、局部或通过吸入。优选给予模式为经口及静脉内。
本发明化合物可单独给予或与佐剂组合给予，所述佐剂应可增强抑制剂稳定性、在某些实施方式中有利于给予含其的药物组合物、提供增加的溶解或分散、增加抑制活性、提供辅助疗法等且包含其他活性成分。在一个实施方式中，举例而言，可给予多种本发明化合物。有利的是，所述组合疗法利用较低剂量的常用治疗剂，由此避免在使用那些药剂作为单一疗法时产生的可能的毒性及不良副效应。本发明化合物可以物理方式与常用治疗剂或其他佐剂组合成单一药物组合物。有利的是，所述化合物然后可以单一剂型一起给予。在一些实施方式中，包括化合物的所述组合的药物组合物含有至少约5％、但更优选地至少约20％的式(I)化合物(w/w)或其组合。本发明化合物的最优选百分比(w/w)可有所变化且为那些本领域技术人员所熟知。另一选择为，本发明化合物及常用治疗剂或其他佐剂可单独给予(连续或平行)。单独给药使得在给药方案中具有较大灵活性。
如上文所提及，本发明化合物的剂型可包含那些本领域技术人员已知且适用于剂型的药学上可接受的载剂及佐剂。所述载剂及佐剂包含(例如)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质及基于纤维素的物质。优选剂型包含片剂、胶囊、囊片、液体、溶液、悬浮液、乳液、锭剂、糖浆、可重构粉末、粒剂、栓剂及经皮贴剂。已知制备所述剂型的方法(例如参见H.C.Ansel及N.G.Popovish,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger(1990))。本发明化合物的剂量值及需求可由那些本领域技术人员根据适用于特定患者的可用方法及技术进行选择。在一些实施方式中，对于70kg患者而言，剂量值介于约1-1000mg/剂量之间。尽管每天一个剂量可足矣，但每天可给予最多5个剂量。对于口服剂量而言，可需要最高2000mg/天。如本领域技术人员所了解，取决于特定因素，可能需要较低或较高剂量。举例而言，具体剂量及治疗方案将取决于诸如以下等因素：患者的一般健康特征、患者病症的严重程度及病程或对该病症的处置以及治疗医师的判断。

Claims (25)

1.一种式I化合物，
或其盐，
其中：
Cy为苯基、环己基、茚满基、2,3-二氢苯并呋喃基或四氢喹啉基，其各自任选经一个、两个或三个独立地选自-Cl、-F、C1-3烷基、氧代基及CN的取代基基团取代；且
R1及R2独立地选自H、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-CH2OC(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4-烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC1-4-烷基及C(O)N(C1-4-烷基)2。
2.如权利要求1的式I化合物，其中：
R1及R2独立地选自H、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、-CH2NHC(O)OC1-4烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2及-CH2OC(O)C1-4烷基。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中：
Cy为任选经一个、两个或三个独立地选自-Cl、-F、C1-3烷基及CN的取代基基团取代的苯基。
4.如权利要求1或2的式I化合物，其中：
Cy为经CN取代且任选经一个或两个独立地选自-Cl、-F及C1-3烷基的其他基团取代的苯基；
R1为-CH3；且
R2为-CH3或–CH2OH。
5.如权利要求1或2的化合物，其中：
R2为-CH2OH。
6.如权利要求1或2的化合物，其中：
R2为-CH3。
7.如权利要求1的化合物，其选自由以下组成的群：
及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7的化合物，其选自由以下编号的化合物组成的群：1-11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30-33、35、39、41、42、45及46。
9.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
10.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
11.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
12.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
13.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
14.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
15.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
16.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
17.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
18.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包括如权利要求1至18中任一项的化合物及药学上可接受的赋形剂或载剂。
21.如权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗可通过抑制醛固酮合成酶来缓解的疾病或病症的药物的用途。
22.如权利要求21的用途，所述可通过抑制醛固酮合成酶来缓解的疾病或病症选自糖尿病性肾病变、肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病变、肾炎综合征局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、高血压、克罗恩氏综合征(Conn’s syndrome)、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、左心室功能障碍、左心室僵硬及纤维化、左心室充盈异常、动脉僵硬、动脉粥样硬化及与原发性或继发性醛固酮过多症有关的心血管发病、肾上腺增生及原发性与继发性醛固酮过多症。
23.如权利要求22的用途，其中该疾病或病症选自糖尿病性肾病变、肾小球硬化症、肾小球肾炎、IGA肾病变、肾炎综合征及局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)。
24.如权利要求22的用途，其中该疾病或病症为肺动脉高血压。
25.如权利要求22的用途，其中该疾病为糖尿病性肾病变。
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