BR112017000584B1 - Compostos heteroarila, composição farmacêutica e seus usos como inibidores da aldosterona sintase - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I: (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Cy, R1 e R2 são como aqui definidos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, a métodos para utilizar esses compostos no tratamento de várias doenças e transtornos e a processos para preparar esses compostos e intermediários úteis nesses processos.

Description

Campo da invenção

[0001] Esta invenção refere-se a compostos heteroarila que são úteis como inibidores da aldosterona sintase (CYP11B2) e, portanto, úteis para tratar uma variedade de doenças que são mediadas ou sustentadas pela atividade da aldosterona, incluindo doença renal, nefro- patia diabética, doenças cardiovasculares e transtornos fibróticos. Esta invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, a métodos que utilizam esses compostos no tratamento de várias doenças e transtornos, a processos para preparar esses compostos e intermediários úteis nesses processos.

Antecedentes da invenção

[0002] A aldosterona é um hormônio esteroide com atividade mine- ralocorticoide. É produzida primariamente na zona glomerulosa das adrenais em resposta à angiotensina II, ao hormônio adrenocorticotrófico e a níveis séricos aumentados de potássio. Uma função fisiológica primária da aldosterona no rim é manter o equilíbrio entre sódio e potássio ao regular a troca dos cátions (reabsorção de Na+ e secreção de K+) no né- fron distal. Contudo, a aldosterona também demonstrou ser um hormônio pró-inflamatório e pró-fibrótico nos vasos sanguíneos, no coração e nos rins. Os efeitos da aldosterona sobre a expressão gênica são mediados por sua ligação ao receptor mineralocorticoide (MR) e uma via canônica de receptores nucleares do hormônio. No entanto, o hormônio também induz respostas rápidas, não genômicas, incluindo regulação aguda da atividade de transportadores iônicos tubulares, por exemplo, trocadores de Na+/H+ (NHEs), H+-ATPase, EnaC e Na+/K+ ATPase (D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). Provavelmente, alguns desses efeitos são mediados por vias independentes do MR. Por outro lado, o MR pode ligar-se a parceiros alternativos, incluindo desoxicorticosterona, corticos- terona, cortisol e progesterona. Assim, prevê-se que a inibição da síntese de aldosterona vá ter um perfil farmacodinâmico distinto daquele que é observado com antagonistas de MR.

[0003] A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa das glân dulas adrenais, onde uma única enzima, CYP11B2 (aldosterona sin- tase), catalisa a conversão em 3 etapas da 11-desoxicorticosterona (11-DOC) em aldosterona, via corticosterona e 18-hidroxicorticos- terona. A atividade da aldosterona sintase nas adrenais é regulada pela angiotensina II e os níveis de K+ e mediadores derivados de adipó- citos não identificados. Níveis baixos de aldosterona sintase também foram detectados no coração e no sistema nervoso central, embora a relevância desse achado seja incerta, talvez relacionado a efeitos pa- rácrinos. Acredita-se que a aldosterona sistêmica seja essencial e inteiramente derivada das adrenais.

[0004] Para além de seu papel na regulação do equilíbrio entre sódio e potássio, a aldosterona demonstrou exercer ações pró- inflamatórias e pró-fibróticas em diversos tecidos incluindo nos rins, em vasos sanguíneos e no coração. Os efeitos nocivos de níveis inadequados de aldosterona na pressão arterial e na função e estrutura cardíaca, renal, cerebral e vascular têm sido amplamente relatados na literatura, incluindo: i) maior retenção de sódio através de indução da bomba Na+/K+ ATPase em túbulos distais resultando em expansão volumétrica e elevação da pressão arterial, ii) disfunção endotelial, iii) estresse oxidativo, iv) hipertrofia renal e cardíaca, v) proliferação de fibroblastos e, vi) síntese excessiva da matriz extracelular levando à fibrose renal, cardíaca e vascular.

[0005] Os benefícios do bloqueio/inibição da aldosterona incluem redução da fibrose renal e melhora da taxa de filtração glomerular e albuminúria em modelos de doença renal crônica (DRC) e nefropatia diabética. Esses achados são apoiados por dados pré-clínicos (por exemplo, Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945). Outros benefícios relatados na literatura incluem diminuição da pressão arterial e dano a órgãos finais (coração, rim, vasos) tanto na hipertensão dependente da renina e aquela sensível ao sal.

[0006] Apesar de muitos dos efeitos conhecidos da aldosterona serem mediados pela ativação de receptores mineralocorticoides (MR) e muito da evidência em favor do direcionamento para essa via vir de experimentos com antagonistas de MR, há relatos de efeitos não mediados por MR, além de camundongos knockout (desabilitados) para MR e aldosterona sintase exibirem fenótipos diferentes. Essas observações sugerem ainda que os inibidores da aldosterona sintase podem ter um perfil distinto e oferecer vantagens quando comparados aos antagonistas de MR.

[0007] Por exemplo, diversas ações da aldosterona não são inibi das por antagonistas de MR, incluindo os efeitos potencialmente negativos sobre a vasculatura (resistência vascular periférica aumentada), o coração (efeitos sobre a repolarização miocárdica) e o sistema endó- crino (diminuição da secreção de insulina). Além disso, o antagonismo de MR faz crescer os níveis da aldosterona circulante, o que, segundo o previsto, aumenta a sinalização da aldosterona através de vias não mediadas por MR e com potencial para ultrapassar parcialmente o próprio bloqueio de MR.

[0008] As estratégias terapêuticas atuais centram-se em retardar a progressão e tratar as condições subjacentes da nefropatia diabética: controle da glicose sanguínea e controle da pressão arterial elevada. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) e os blo- queadores do receptor de angiotensina (ARB) revelaram benefício renal em pacientes diabéticos. Até o momento, agentes representativos da classe de inibidores da ACE e da classe de ARB foram aprovados para o tratamento de nefropatia diabética. Essas terapias representam benefício limitado para pacientes com nefropatia diabética.

[0009] Embora o uso de inibidores da ACE e de ARBs represente o atual padrão de cuidados para os portadores de nefropatia diabética, esses pacientes perdem progressivamente a função renal enquanto em uso desses medicamentos, conforme visto nos estudos IDNT (E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) e RENAAL (B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869), os quais relataram uma diminuição ao longo do tempo na taxa estimada de filtração glomerular, que constitui uma medida exata da progressão de doença renal crônica em pacientes tratados por esses métodos convencionais. Na doença renal crônica em estágio 5, há necessidade da terapia de substituição renal, na forma diálise ou de transplante.

[0010] Pode-se também prever que a inibição da aldosterona sin- tase venha a oferecer vantagens como terapia adicional junto com inibidores da ACE e ARBs. De notável, 25 - 50% dos pacientes recebendo esses agentes sofrem “escape de aldosterona” no qual os níveis de aldosterona, inicialmente diminuídos por esses tratamentos, retornam no final para os níveis anteriores ao tratamento. Esse fenômeno não ocorreria com a inibição direta da aldosterona sintase e poderia reforçar a eficácia na terapia combinada.

[0011] Existe ainda uma necessidade médica não atendida no tra tamento da nefropatia diabética, para deter ou fazer regredir a progressão da doença, que combatesse especificamente os mecanismos fisiopatológicos subjacentes associados com inflamação crônica e fibrose, independentemente da causa original da doença e quando co- administrado com as terapias atuais. Os estudos descritos acima e na literatura fornecem evidência de que os inibidores da síntese de aldos- terona serão úteis para o tratamento da doença renal nos diabéticos, incluindo glomeruloesclerose, glomerulonefrite, nefropatia por IgA, sín- drome nefrítica e glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS); doenças cardiovasculares incluindo hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, disfunção ventricular esquerda, rigidez e fibrose ventricular esquerda, anormalidades no enchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardiovascular associada com hiperaldosteronismo primário ou secundário; hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e secundário.

Breve sumário da invenção

[0012] A presente invenção provê novos compostos que inibem a aldosterona sintase (CYP11B2) e são úteis, assim, para tratar várias doenças e transtornos que podem ser aliviados pela redução dos níveis de aldosterona incluindo doença renal, nefropatia diabética, doenças cardiovasculares e transtornos fibróticos. Em um aspecto adicional, a invenção provê compostos que são seletivos para inibição da aldosterona sintase quando comparada à cortisol sintase (CYP11B1), CYP17A1 e CYP19A1. Esta invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, métodos para utilizar esses compostos no tratamento de várias doenças e transtornos e a processos para preparar esses compostos e intermediários úteis nesses processos.

Descrição detalhada da invenção

[0013] Em uma modalidade da invenção, são providos compostos da Fórmula I:

em que: Cy é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico selecionado a partir de C3-10cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada qual dos referidos grupos C3-10cicloalquila, he- terociclila, arila e heteroarila é opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes selecionados a partir de halogênio, -C1-3-alquila, -OC1-3-alquila, -CF3, ciano, oxo, -N(C1-3- alquila)2, -NH(C1-3-alquila), -NHCOC1-3-alquila, -C(O)C1-3-alquila, - C(O)OC1-3alquila, hidróxiC1-3alquila ou heteroarila; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H, C1-3alquila, hidróxiC1-3alquila, -CH2NHC(O)OC1-4alquila, -CH2OC(O)C1- 4alquila, -C(O)OC1-4-alquila, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHC1-4-alquila e C(O)N(C1-4-alquila)2 ou R1 e R2 considerados junto formam um C3-6cicloalquila ou C3-6-heterociclila; ou seus sais.

[0014] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com a modalidade acima e em que: Cy é um grupo fenila, ciclo-hexila, indanila, 2,3-di- hidrobenzofuranila ou tetra-hidroquinolinila, cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos substituintes selecionados in-dependentemente a partir de -Cl, -F, C1-3alquila, oxo e CN; e R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H, C1-3alquila, hidróxiC1-3alquila, -CH2NHC(O)OC1-4alquila, -C(O)N(C1-4- alquila)2 e -CH2OC(O)C1-4alquila.

[0015] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: Cy é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos substituintes selecionados independentemente a partir de -Cl, - F, C1-3alquila e CN.

[0016] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: Cy é fenila substituída com um, dois ou três grupos substituin- tes selecionados independentemente a partir de -Cl, -F, C1-3alquila e CN.

[0017] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: Cy é fenila substituída com CN e opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais selecionados independentemente a partir de -Cl, -F e C1-3alquila.

[0018] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: R1 é -CH3; e R2 é -CH3 ou -CH2OH.

[0019] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: R1 é -CH3; e R2 é -CH2OH.

[0020] Em outra modalidade, são providos compostos da Fórmula I conforme descritos de acordo com qualquer uma das modalidades acima e em que: R1 é -CH3; e R2 - é -CH3.

[0021] Em outro aspecto da invenção, é provido um composto da Fórmula geral I de acordo com qualquer uma das modalidades acima, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em um método terapêutico conforme descrito acima e abaixo.

[0022] A Tabela 1 mostra compostos representativos da invenção que podem ser produzidos pelos métodos descritos nos esquemas sintéticos gerais, os exemplos e por métodos conhecidos na técnica.

[0023] Em uma modalidade, a invenção refere-se aos compostos 1-46 representados na Tabela 1 acima e aos seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.

[0024] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29A, 29B, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 e 46 representados na Tabela 1 acima e a seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis.

[0025] A menos que indicado especificamente, por todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, uma determinada fórmula ou nome químico abrangerá tautômeros e todos os estereoisômeros, óp-ticos e geométricos (p. ex., enantiômeros, diastereoisômeros, isôme- ros E/Z, etc.) e os seus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereoisôme- ros ou misturas de qualquer uma das formas precedentes quando tais isômeros e enantiômeros existirem, bem como seus sais, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[0026] Alguns dos compostos de Fórmula (I) podem existir em mais de uma forma tautomérica. A invenção inclui métodos para utilizar todos os tais tautômeros.

[0027] Os compostos da invenção também incluem as suas for mas marcadas isotopicamente. Uma forma marcada isotopicamente de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica ao referido agente ativo, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do referido agente ativo foram substituídos por um átomo ou átomos com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do referido átomo que é habitualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos, que se encontram facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ativo de uma combinação da presente invenção de acordo com procedimentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, p. ex., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Um agente ativo de uma combinação da presente invenção, seu pró- fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes que contenha um ou mais dos isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos é também contemplado no âmbito da presente invenção.

[0028] A invenção inclui derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). Um "derivado farmaceuticamente acei-tável" refere-se a qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou a qualquer outro composto que, quando da administração a um paci- ente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto útil para a invenção, ou um metabólito farmacologicamente ativo ou resíduo farmacologicamente ativo destes. Deverá ser entendido que um metabólito farmacologicamente ativo significa qualquer composto da invenção capaz de ser metabolizado por via enzimática ou química. Estes incluem, por exemplo, compostos hidroxalados ou oxidados de-rivados da Fórmula (I).

[0029] Neste relatório descritivo, "sais farmaceuticamente aceitá veis" referem-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto original é modificado criando sais deste composto com ácidos ou bases. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de minerais ou ácidos orgânicos de resíduos básicos, como aminas; sais de alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e os semelhantes. Por exemplo, tais sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartaratos, brometos/bromidratos, edetatos, cansilatos, carbonatos, cloretos/cloridratos, citratos, edisilatos, etano- dissulfonatos, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gliconatos, glutamatos, glicolatos, glicolil-arsanilatos, hexil-resorcinatos, hidraba- minas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, me- tilbrometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartaratos, teoclatos, tolue- nossulfonatos, trietiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e os semelhantes (vide também, Pharmaceutical salts, Bir ge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

[0030] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contenha um grupo básico ou ácido por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas em ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes.

[0031] Os sais de outros ácidos, excluindo aqueles mencionados acima, que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (p. ex., sais de trifluoroacetato) também constituem uma parte da invenção.

[0032] Além disso, é abrangido pelo âmbito da invenção o uso de pró-fármacos de compostos da Fórmula (I). Pró-fármacos incluem aqueles compostos que, quando da transformação química simples, são modificados para produzir compostos da invenção. As transformações químicas simples incluem hidrólise, oxidação e redução. Especi-ficamente, quando um pró-fármaco é administrado a um paciente, o pró-fármaco pode ser transformado em um composto descrito acima, conferindo assim o efeito farmacológico desejado.

[0033] Os compostos da invenção são apenas aqueles contempla dos como “quimicamente estáveis“, conforme virão a ser reconhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, peróxidos ou um composto que tivessem uma “valência pendente“, ou um “carbânion“ não são compostos contemplados pelos métodos da invenção aqui descritos.

[0034] Para todos os compostos revelados acima neste pedido de patente, caso exista conflito entre a nomenclatura e a estrutura, será entendido que o composto é definido pela estrutura.

[0035] Todos os termos usados neste relatório descritivo, a menos que declarado de outra forma, serão entendidos de acordo com o seu significado comum conforme conhecido na técnica. Por exemplo, “C1- 4alquila” é um radical hidrocarboneto monovalente alifático saturado contendo 1-4 carbonos como metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso- propila), n-butila ou t-butila; “C1-4 alcóxi” é uma C1-4 alquila com um oxigênio terminal, como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Será entendido que todos os grupos alquila, alquenila e alquinila são ramificados ou não ramificados, ciclizados ou não ciclizados quando estruturalmente possível e a menos que especificado de outra forma. Outras definições mais específicas são:

[0036] O termo “C1-n-alquila”, em que n é um número inteiro de 2 a n, seja isoladamente ou combinado com outro radical, indica um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[0037] O termo "C1-n-alquileno", em que n é um número inteiro de 1 a n, quer isoladamente ou combinado com outro radical, indica um radical alquila bivalente acíclico, linear ou ramificado contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4-alquileno inclui -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, - (CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2- CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)- CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , - (CHCH(CH3) 2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.

[0038] O termo “C3-n-cicloalquila”, em que n é um número inteiro de 4 a n, quer isoladamente ou combinado com outro radical, indica um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[0039] Será entendido que o termo “heteroátomo” neste relatório descritivo significa outros átomos, além de carbono, como O, N, S e P.

[0040] Em todos os grupos alquila ou cadeias de carbono, um ou mais átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por hete- roátomos: O, S ou N. Será entendido que, se N não for substituído, então este é NH. Será também entendido que os heteroátomos podem substi-tuir átomos de carbono terminais ou internos dentro de uma cadeia de carbonos ramificada ou não ramificada. Tais grupos podem ser substituí-dos, como descrito acima, por grupos como oxo para resultar em defini-ções como, entre outras: alcoxicarbonila, acila, amido e tioxo.

[0041] O termo “arila” neste relatório descritivo, quer isoladamente ou combinado com outro radical, indica um grupo carbocíclico aromático monocíclico contendo 6 átomos de carbono que pode ser fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros, o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, entre outros, fenila, in-danila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e di- hidronaftila.

[0042] O termo "heteroarila" significa um heteroarila aromático monocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heteroarila aromático bicí- clico de 7 a 11 membros quando pelo menos um dos anéis é aromático, em que o anel heteroarila contém 1-4 heteroátomos como N, O e S. Exemplos não limitantes de anéis heteroarila monocíclicos de 5 a 6 membros incluem furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e purinila. Exemplos não limitantes de anéis heteroarila bicíclicos de 7 a 11 membros incluem benzimidazolila, quinolinila, di-hidro-2H-quinolinila, tetra- hidroquinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, indazolila, tieno[2,3- d]pirimidinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, benzopiranila, benzodioxolila, benzoxazolila e benzotiazolila.

[0043] O termo "heterociclila" significa um radical heterocíclico mo- nocíclico não aromático estável de 4-8 membros ou um radical heterocí- clico bicíclico fundido, bicíclico em ponte ou espirocíclico não aromático de 6 a 11 membros. O heterociclo de 5 a 11 membros consiste em áto-mos de carbono e um ou mais, de preferência de um a quatro heteroá- tomos escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos monocíclicos não aromáticos de 4-8 membros incluem tetra-hidrofuranila, azetidinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidropira- nila, dioxanila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1À6-tiomorfolinila, morfolinila, pipe- ridinila, piperazinila e azepinila. Exemplos não limitantes de radicais bicí- clicos fundidos não aromáticos de 6 a 11 membros incluem octa- hidroindolila, octa-hidrobenzofuranila e octa-hidrobenzotiofenila. Exemplos não limitantes de radicais bicíclicos em ponte não aromáticos de 6 a 11 membros incluem 2-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-azabiciclo[3.1.0]he- xanila e 3-azabiciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos espirocíclicos não aromáticos de 6 a 11 membros incluem 7-aza-espiro[3,3]heptanila, 7-espiro[3,4]octanila e 7-aza-espiro[3,4]octa- nila. O termo “heterociclila” destina-se a incluir todas as formas isoméri- cas possíveis.

[0044] Será entendido que o termo “halogênio”, conforme usado no presente relatório descritivo, significa bromo, cloro, flúor ou iodo. As definições “halogenado”, “parcial ou inteiramente halogenado”, parcial ou inteiramente fluorado, “substituído por um ou mais átomos de halo- gênio” incluem, por exemplo, mono, di ou tri-halo derivados em um ou mais átomos de carbono. Para exemplos não limitantes de alquila, se-riam -CH2CHF2, -CF3, etc.

[0045] Será entendido que toda alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila, ou os seus análogos, aqui descrito são opcional-mente parciais ou totalmente halogenados.

[0046] Neste relatório descritivo, “nitrogênio” ou N e “enxofre” ou S incluem qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre e a forma qua- ternizada de qualquer nitrogênio básico. Por exemplo, para um radical alquila -S-C1-6, a menos que especificado de outra forma, será entendido que este inclui -S(O)-C1-6 alquila e -S(O)2-C1-6 alquila, do mesmo modo, -S-Ra pode ser representado como fenil-S(O)m- quando Ra for fenila e quando m for 0, 1 ou 2. Métodos sintéticos gerais

[0047] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos mé todos e exemplos apresentados abaixo e por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Os métodos que são descritos abaixo têm como intenção servir de ilustração e para a capacitação da presente invenção sem restringir o âmbito de sua matéria, os compostos reivindicados, e dos exemplos. As condições ótimas de reação e os tempos da reação podem variar dependendo dos reagentes específicos utilizados. A menos que especificado de outra forma, os solventes, as temperaturas, as pressões e outras condições das reações podem ser facilmente seleci-onados por qualquer técnico no assunto. Abaixo, são fornecidos proce-dimentos específicos. Os intermediários utilizados nas sínteses abaixo estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais, tais como cromatogra- fia em camada fina (TLC) ou cromatografia líquida de alta eficiência- espectrometria de massa (HPLC-MS). Os intermediários e os produtos podem ser purificados por métodos conhecidos na técnica, incluindo cromatografia em coluna, HPLC, TLC preparativa ou recristalização.

[0048] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1 Esquema 1

[0049] Como ilustrado no Esquema 1, um éster do ácido 2- oxoacético pode ser reagido com anilina opcionalmente substituída em um solvente prótico adequado como metanol para fornecer o interme-diário iia. Alternativamente, a reação em um solvente aprótico, como tolueno, na presença de um sequestrante (scavenger) de água ade-quado, como Na2SO4 anidro, fornece o intermediário iib. A reação de iia ou iib com o intermediário i-0i ou i-02 em um solvente adequado, como EtOH, na presença de uma base adequada, como K2CO3, fornece o intermediário de Fórmula iii. A hidrólise do éster iii fornece o ácido carboxílico iV. A reação de iV com i2 em um solvente adequado, como THF, na presença de uma base adequada, como NaHCO3, fornece o intermediário de Fórmula V. A redução da lactona V com um agente redutor adequado, como Bu3SnH/AiBN, fornece o composto desejado de Fórmula i com Cy = Ar opcionalmente substituído, X = uma ligação e R2 = metila. Alternativamente, o deslocamento do i no intermediário V com um nucleófilo NuH fornece o composto de Fórmula I com Cy = Ar opcionalmente substituído e R2 = -CH2Nu.

[0050] Compostos de Fórmula I com R2 = -CH2OH podem ser pre parados pela reação do intermediário IV com um perácido adequado, como ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), conforme mostrado no Esquema 2.

[0051] Um método para preparar o intermediário XXII, o qual pode ser utilizado para preparar compostos de Fórmula I, é ilustrado no Es- quema 3

[0052] Conforme mostrado no Esquema 3, a reação do intermediá rio XV com um agente de bromação adequado, como NBS, fornece o intermediário de Fórmula XVI. A reação de XVI com um haleto de benzila opcionalmente substituída, como brometo de benzila conforme mostrado, fornece o intermediário de Fórmula XVII. O acoplamento de Suzuki de XVII com um reagente tributil estanho adequado carregando R1 fornece o intermediário de Fórmula XVIII. A hidrólise de XVIII forne- ce um ácido carboxílico de Fórmula XIX. A reação do intermediário XIX com I2 fornece o composto de Fórmula XX. A redução de XX com um agente redutor adequado, como Bu3SnH/AIBN, fornece XXI. A hidro- genólise de XXI, por exemplo, pelo tratamento com H2 na presença de Pd/C fornece XXII.

[0053] O intermediário XXII pode ser utilizado para preparar com- postos de Fórmula I conforme mostrados no Esquema 4 e nos exem- plos sintéticos. Esquema 4

[0054] Adicionalmente, compostos de Fórmula I tendo hidrogênio em R1 e em R2 podem ser preparados a partir do intermediário XIV, que pode ser sintetizado conforme ilustrado no Esquema 5. Esquema 5

[0055] Como mostrado no Esquema 5, a redução do diéster inter mediário de Fórmula IX com um reagente adequado, como DIBALH, fornece o aldeído X. A reação de Wittig de X fornece a olefina XI, que é reduzida para fornecer o intermediário XII. A lactonização do ácido XII na presença de um ácido adequado, como p-TsOH, fornece o in- termediário de Fórmula XIII. A hidrogenólise de XIII fornece o intermediário XIV, que pode ser utilizado para criar compostos adicionais de Fórmula I conforme mostrado para o intermediário XXII no Esquema 4. Exemplos sintéticos

[0056] Os compostos finais são designados por números de com-posto correspondentes aos números de composto na Tabela 1. A reso-lução de compostos por HPLC quiral é realizada seguindo as condições descritas nos Exemplos abaixo. O primeiro a eluir recebe a designação de enantiômero A, e o segundo a eluir é o enantiômero B. Síntese de 1-(1-isociano-3-metil-but-3-enil)sulfonil-4-metil- benzeno (I-01)

[0057] A uma solução agitada e resfriada (0 oC) com 4,0 g (20 mmol) de isocianato de toluenometila (TosMIC) em 50 mL de CH2Cl2, são adicionados 1,5 g (4 mmol) de iodeto de tetrabutilamônio, 2,6 mL (25 mmol) de 3-bromo-2-metil-prop-1-eno e 40 mL de NaOH aquoso 30%. A mistura é agitada vigorosamente por 3 horas e, a seguir, diluída com H2O. As camadas são separadas e extraídas com CH2Cl2. Os extratos combinados são lavados com H2O, salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados fornecendo um resíduo que é dissolvido em éter/EtOAc e extraído duas vezes, cada qual com 100 mL de H2O. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 5,0 g do composto I-01 que é utilizado diretamente sem purificação.

[0058] O composto I-02 é preparado da mesma maneira que o composto I-01 utilizando brometo de alila no lugar de 3-bromo-2-metil- prop-1-eno. Síntese de 2-(3,4-difluoroanilino)-2-metóxi-acetato de etila

[0059] A uma solução agitada com 2,0 g (15 mmol) de 3,4- difluoroanilina em metanol, adicionam-se 4,0 g (39 mmol) de 2- oxoacetato de etila. Depois de agitada por 14 horas, a mistura é con-centrada para fornecer 3,7 g de I-03a que é utilizado diretamente sem purificação.

[0060] Os 2-arilamino-2-metoxiacetatos a seguir, I-03b a l, são pre parados da mesma maneira que I-03a utilizando a arilamina análoga.

[0061] I-03b: Ar = 4-cianofenila

[0062] I-03c: Ar = 3,4-diclorofenila

[0063] I-03d: Ar = 1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona-6-ila

[0064] I-03e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0065] I-03f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenila

[0066] I-03g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenila

[0067] I-03h: Ar = 4-clorofenila

[0068] I-03i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenila

[0069] I-03j: Ar = 3-metil-4-cianofenila

[0070] I-03k: Ar = 2-cloro-4-cianofenila

[0071] I-03l: Ar = 2-fluoro-4-cianofenila Síntese de éster etílico do ácido 4-cloro-3-ciano-fenilimino-

[0072] Uma mistura com 1,3 mL (6,6 mmol) de etil glioxal 50% em tolueno, 1,0 g (6,6 mmol) de 5-amino-2-clorobenzonitrila, tolueno (85 ml) e 11 g (33 mmol) de NaSO4 é aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura é resfriada, filtrada e concentrada para fornecer 1,6 g de I-04m que é utilizado diretamente.

[0073] As iminas I-04n e o a seguir são preparadas de maneira análoga à de I-04m utilizando a arilamina apropriada.

[0074] I-04n: Ar = 2-metil-4-cianofenila

[0075] I-04o: Ar = 4-fluorofenila Síntese de éster etílico do ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2- metil-alil)-3H-imidazol-4-carboxílico (I-05a).

[0076] A uma solução agitada com 10 g (41 mmol) de I-01 em eta- nol, adicionam-se 20 g (80 mmol) de I-03a e 23 g (160 mmol) de K2CO3. Após aquecer ao refluxo por 5 horas, a mistura é resfriada para a temperatura ambiente e adiciona-se água. A mistura é extraída com EtOAc e o extrato é concentrado. O concentrado é submetido à croma- tografia (EtOAc 30%/éter de petróleo) para fornecer 2,1 g de I-05a.

[0077] Os imidazóis I-05b a I-05l a seguir são preparados da mesma maneira que I-05a utilizando I-01 e os intermediários adequados I-03b a I-03l.

[0078] I-05b: Ar = 4-cianofenila

[0079] I-05c: Ar = 3,4-diclorofenila

[0080] I-05d: Ar = 1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona-6-ila

[0081] I-05e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0082] I-05f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenila

[0083] I-05g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenila

[0084] I-05h: Ar = 4-clorofenila

[0085] I-05i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenila

[0086] I-05j: Ar = 3-metil-4-cianofenila

[0087] I-05k: Ar = 2-cloro-4-cianofenila

[0088] I-05l: Ar = 2-fluoro-4-cianofenila

[0089] Os imidazóis I-05m, n e o a seguir são preparados da mesma maneira que I-05a utilizando I-01 e as iminas adequadas I- 04m, n e o no lugar de I-03a.

[0090] I-05m: Ar = 3-ciano-4-clorofenila

[0091] I-05n: Ar = 2-metil-4-cianofenila

[0092] I-05o: Ar = 4-fluorofenila

[0093] Os imidazóis I-06b, e, e h a seguir são preparados da mesma maneira que I-05a utilizando I-02 e os intermediários adequados I-03b, e e h.

[0094] I-06b: Ar = 4-cianofenila

[0095] I-06e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0096] I-06h: Ar = 4-clorofenila Síntese de ácido 3-(3,4-difluorofenil)-5-(2-metilalil)imidazol- 4-carboxílico (I-07a)

[0097] A uma solução agitada com 0,67 g (2,2 mmol) de I-05a em EtOH e THF, adiciona-se 0,26 g (6,6) de NaOH em H2O. Após agitação por 12 horas, ácido acético é adicionado até que o pH da mistura fique ácido, e a mistura é concentrada para fornecer 0,61 g (2,2 mmol) de I-07a.

[0098] Os ácidos I-07b, c e d a seguir são preparados da mesma maneira que I-07a a partir das olefinas adequadas I-05b, c e d.

[0099] I-07b: Ar = 4-cianofenila

[0100] I-07c: Ar = 3,4-diclorofenila

[0101] I-07d: Ar = 1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona-6-ila Síntese de 2-cloro-4-[6-(iodometil)-6-metil-4-oxo-7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (I-07e).

[0102] A uma solução agitada com 5,0 g (15 mmol) de I-05e em 125 mL de uma mistura 3:1 de THF/H2O, adiciona-se 0,83 g (19 mmol) de LiOH hidratado. Depois de 16 horas, 80 mL de THF/H2O 3:1 são adicionados. Depois de 8h, 10 mL de EtOH são adicionados. Depois de 40 horas, a mistura é concentrada e acidificada pela adição de AcOH. O precipitado resultante é coletado por filtração e secado para fornecer 4,0 g (13 mmol) de I-07e.

[0103] Os ácidos I-07f, g, h, i, j, l, m e n a seguir são preparados da mesma maneira que I-07e a partir das olefinas apropriadas I-07f, g, h, i, j, l, m e n.

[0104] I-07f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenila

[0105] I-07g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenila

[0106] I-07h: Ar = 4-clorofenila

[0107] I-07i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenila

[0108] I-07j: Ar = 3-metil-4-cianofenila

[0109] I-07m: Ar = 3-ciano-4-clorofenila

[0110] I-07n: Ar = 2-metil-4-cianofenila

[0111] I-07o: Ar = 4-fluorofenila

[0112] Os ácidos I-8b, e, e h a seguir são preparados da mesma maneira que I-07e a partir das olefinas apropriadas I-06b, e e h.

[0113] I-08b: Ar = 4-cianofenila

[0114] I-08e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0115] I-08h: Ar = 4-clorofenila Síntese de 3-(3,4-difluorofenil)-6-(iodometil)-6-metil-7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-09a)

[0116] I-07a (0,61 g, 2,2 mmol) é dissolvido em THF e resfriado para 0oC. NaHCO3 (0,74 g, 8,8 mmol) e I2 (1,7 g, 6,6 mmol) são adi-cionados e a mistura é agitada a 0 oC por 2 horas. Adiciona-se Na2S2O3 e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados são lavados com H2O, salmoura e concentrados. A cromatografia ultrarrápida (EtOAc 0-100%/heptanos) fornece 0,89 g de I-09a.

[0117] Os iodetos I-09b a j e m, n e o a seguir são preparados da mesma maneira que I-09a a partir das olefinas apropriadas I-09b a j e m, n e o.

[0118] I-09b: Ar = 4-cianofenila

[0119] I-09c: Ar = 3,4-diclorofenila

[0120] I-09d: Ar = 1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona-6-ila

[0121] I-09e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0122] I-09f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenila

[0123] I-09g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenila

[0124] I-09h: Ar = 4-clorofenila

[0125] I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenila

[0126] I-09j: Ar = 3-metil-4-cianofenila

[0127] I-09m: Ar = 3-ciano-4-clorofenila

[0128] I-09n: Ar = 2-metil-4-cianofenila

[0129] I-09o: Ar = 4-fluorofenila

[0130] Os iodetos I-10b e e a seguir são preparados da mesma maneira que I-09a a partir das olefinas apropriadas I-8b e e.

[0131] I-10b: Ar = 4-cianofenila

[0132] I-10e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila Síntese de 3-cloro-4-[6-(iodometil)-6-metil-4-oxo-7Hpirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzamida (I-09p).

[0133] A uma mistura agitada com 0,61 g (1,9 mmol) de I-05k em uma mistura 3/2 de THF/H2O, adiciona-se 0,10 g (2,4 mmol) de LiOH hidratado. Depois de 16 horas, 100 mg de LiOH hidratado são adicio-nados e a mistura agitada por 4 horas, sendo adicionados 4 mL de EtOH e 4 mL de H2O. Após agitação por 72 horas, a mistura é concentrada, o resíduo resultante suspenso em 20 mL de H2O e AcOH adicionado até que o pH fique ácido. A mistura é extraída com 2 x 100 mL de EtOAc e o extrato lavado com 40 mL de salmoura, secado com MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer 486 mg de I-07p com 80% de pureza que são agitados em CH3CN e resfriados para 0 °C. NaHCO3 (0,51 g, 6,1 mmol) e 1,2 g (4,6 mmol) de I2 são adicionados e a mistura é agitada a 0 °C por 2 horas. Adiciona-se Na2S2O3 aquoso e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados são lavados com H2O, salmoura e concentrados. A cromatografia ul- trarrápida (EtOAc 0-100%/heptanos) fornece 0,57 g de I-09p.

[0134] O composto I-09q é preparado a partir de I-05l da mesma maneira que o composto I-09p. Síntese de 6,7-di-hidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-16)

[0135] A uma mistura agitada de I-11 (Haolun, J. et al., Bioorg. Medicinal Chem. Lett, 2006, 16, 3985), 10 g (37 mmol) em 100 mL de THF a -78 °C, adicionam-se 52 mL (52 mmol) de DIBAL-H 1M em THF e a mistura de reação é agitada a -78 °C por 2 horas. Em seguida, adi-ciona-se água lentamente e a mistura de reação é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e con-centrada para fornecer I-12 que é utilizado sem purificação adicional.

[0136] A uma suspensão com 3,9 g (12 mmol) de cloreto de meto- ximetiltrifenilfosfônio em THF (25 mL) a 0 oC, adiciona-se 1,2 g (12 mmol) de t-BuOK. A mistura resultante é agitada por 1 hora e, então, 0,80 g (3,3 mmol) de I-12 em THF (6 mL) é adicionado. Depois de 2 horas, NHCl4 saturado é adicionado seguido por EtOAc. A mistura é lavada com água e a camada orgânica seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica (MeOH 0-10% em CH2Cl2) para fornecer uma mistura de I-13 e seu isômero Z. A mistura é purificada por cromatografia em sílica (EtOAc 0-100% em hep tano) para fornecer 500 mg (1,8 mmol) de 3-benzil-5-[(E)-2- metoxivinil]imidazol-4-carboxilato de metila (I-13) como um sólido branco.

[0137] A uma solução agitada com 2,6 g (9,6 mmol) do composto I-13 em 30 mL de THF, adicionam-se 10 mL de H2SO4 2M e a mistura de reação é aquecida para 80 °C por 14 horas. A mistura de reação é resfriada para 0 °C e uma solução aquosa de NaOH é adicionada para levar o pH a 7. A mistura é extraída com EtOAc e a camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada, concentrada, dissolvida em CH2Cl2 e, a seguir, 1,82 g (48 mmol) de NaBH4 são adicionados. Após agitação por 1 hora, adiciona-se água e a mistura é extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é secada com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna seguida por HPLC preparativa (MeCN 30-90% em água com TFA 0,1%; YMC Triart (150 x 19mm) 10 μ) para dar origem ao composto I-14 (0,86 g, 35%).

[0138] Uma mistura com 0,20 g (0,75 mmol) de I-14 e 0,14 (0,75 mmol) de p-TsOH em 10 mL de tolueno é agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada com NaOH 1M, secada com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatogra- fia em sílica (MeOH 0-10% em CH2Cl2) para fornecer 0,11 g (0,49 mmol) de 3-benzil-6,7-di-hidropirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-15) como um óleo incolor.

[0139] Uma mistura com 0,11 g (0,49 mmol) de I-15 e 15 mg de Pd/C 10% em 5 mL de metanol desgaseificado é agitada durante a noite. A mistura é filtrada e o resíduo concentrado para fornecer 68 mg (0.49) de 6,7-di-hidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-16) como um sólido branco. Síntese de 6,6-dimetil-3,7-di-hidropirano[3,4-d]imidazol-4- ona (I-24)

[0140] NBS (25 g, 140 mmol) é adicionado a uma solução agitada de 3H-imidazol-4-carboxilato de etila (I-17) em 1,4 L de MeCN. A mistura de reação é agitada por 12 horas no escuro, então concentrada e purificada por cromatografia em sílica (EtOAc 0-70% em heptano) para fornecer 17 g (65 mmol) de 3H-imidazol-4-carboxilato de etila, 4- bromo-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (I-18) como um sólido branco. Esse material é agitado com 11 g (78 mmol) de K2CO3 e 8,5 mL (71 mmol) de brometo de benzila em 200 mL de DMF por 12 horas. A rea- ção é diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos são combinados, lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtra- dos, concentrados e purificados por cromatografia em sílica (EtOAc 050% em heptano) para fornecer 9,6 g (31 mmol) de 3-benzil-5-bromo- imidazol-4-carboxilato de etila (I-19) como um óleo incolor que se solidificado quando em repouso.

[0141] Pd(PPh3)4 (0,79 g, 0,69 mmol) e 3,3 mL (14 mmol) de (Bu)3Sn(2-metilalila) são adicionados a 4,3 g (14 mmol) de I-19 em 30 mL de DMF desgaseificado. A mistura é agitada a 120 oC por 5 horas, a seguir, agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é particionada entre MeCN e heptano. As camadas são separadas e o heptano é extraído com MeCN. Os extratos combinados de MeCN são lavados com heptano, concentrados e purificados por cro- matografia em sílica (EtOAc 0-50% em heptano) para fornecer 2,1 g (7,3 mmol) de 3-benzil-5-(2-metilalil)imidazol-4-carboxilato de etila (I20) como um óleo amarelo.

[0142] Uma mistura com 2,7 g (9,7 mmol) de I-20, 24 mL (48 mmol) de LiOH aquoso 2M e 24 mL de EtOH é agitada por 12 horas, então, concentrada. O resíduo resultante é recolhido em 20 mL de H2O e acidificado (pH 5) pela adição de AcOH. O precipitado é coletado por filtração, lavado com H2O e secado sob uma corrente de ar para fornecer 2,2 g (8,6 mmol) de ácido 3-benzil-5-(2-metilalil)imidazol-4- carboxílico (I-21) como um sólido branco.

[0143] A uma mistura agitada com 2,2 g (8,6 mmol) de I-21 em 30 mL de THF, são adicionados sucessivamente 2,9 g (35 mmol) de NaHCO3 e 6,6 g (26 mmol) e I2. A mistura é agitada durante a noite, adiciona-se Na2S2O3 aquoso até que toda a cor desapareça, e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em sílica (EtOAc 20-80% em heptano) para fornecer 3,0 (7,7 mmol) de 3-benzil-6-(iodometil)-6-metil-7H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona (I-22) como um óleo amarelo.

[0144] A uma solução com 2,4 g (6,3 g) de I-22 em 45 mL de ben zeno, são adicionados 0,1 g (0,6 mmol) de AIBN e 9,4 mL (9,4 mmol) de Bu3SnH 1M em ciclo-hexano gota a gota. A solução é aquecida ao refluxo por 3 horas sob atmosfera de Ar. Adicionam-se mais 4,7 mL (4,7 mmol) de Bu3SnH e a mistura é agitada ao refluxo por 3 horas e, a seguir, agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura é partici-onada entre MeCN e heptano e as camadas foram separadas. O ex- trato de MeCN é lavado duas vezes com heptano e as camadas com-binadas de heptano voltam a ser extraídas com MeCN. Os extratos combinados de MeCN são concentrados e purificados por cromatogra- fia em sílica (EtOAc 25-100% em heptano) para fornecer 1,5 g (5,7 mmol) de 3-benzil-6,6-dimetil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-23) como um sólido amarelo.

[0145] Uma mistura com 1,5 g (5,7 mmol) de I-23 e 0,2 g de Pd/C 10% em 5 mL de EtOH é agitada sob atmosfera de H2 por dois dias. Adiciona-se mais 0,1 g de Pd/C 10% e a mistura é agitada sob atmosfera de H2 por 12 horas, então filtrada através de terra diatomácea e concentrada para fornecer 0,94 g (5,6 mmol) de I-24 como um sólido branco. Síntese de 6-(hidroximetil)-6-metil-3,7-di-hidropirano[3,4- d]imidazol-4-ona (I-26)

[0146] A uma mistura em agitação contendo 2,5 g (9,8 mmol) de I- 21 em 10 mL de CH2Cl2, são adicionados 3,3 g (15 mmol) de m-CPBA 77%. A mistura é agitada por 12 horas, então Na2S2O5 saturado é adi-cionado, seguido por água, CH2Cl2 e NH4Cl saturado. As camadas são separadas e o lavado aquoso é extraído duas vezes com CH2Cl2. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4), concentrados e purificados por cromatografia em sílica (MeOH 0-8% em CH2Cl2) para fornecer 1,8 g (6,6 mmol) de 3-benzil-6-(hidroximetil)- 6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-25) como um sólido branco.

[0147] Uma mistura com 1,8 g (6,6 mmol) de I-25 e 0,2 g de Pd/C 10% em 50 mL de EtOH e 25 mL de CH2Cl2 é agitada sob atmosfera de H2 por 12 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e concentrada para fornecer 0,97 g de I-26 como um pó branco. Exemplo 1: Síntese de N-{[3-(3,4-difluorofenil)-6-metil-4- oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-6-il]metil}carbamato de terc- butila (1).

[0148] A 0,31 g (0,76 mmol) de I-09a em 5 mL de DMF, adicio nam-se 74 mg (1,1 mmol) de NaN3. A mistura é aquecida a 100 °C por 17 horas, diluída com 150 mL de EtOAc, lavada com 2 x 20 mL de H2O e uma vez com 20 mL de salmoura. O extrato é secado com MgSO4, filtrado e concentrado. A cromatografia ultrarrápida (EtOAc 0- 100%/heptanos) fornece 112 mg de I-27 que é dissolvido em THF. Tri- etilfosfina (1M em THF; 0,42 mL; 0,42 mmol) e 103 mg (0,42 mmol) de BOC-ON são adicionados e a mistura é agitada por 1 hora. A mistura é diluída com 50 mL de EtOAc e lavada com 2 x 20 mL de H2O e 1 x 20 mL de salmoura, depois secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A TLC preparativa (EtOAc 100%) fornece 58 mg de 1. Exemplo 2: Síntese de 3-(3,4-difluorofenil)-6,6-dimetil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (2)

[0149] A uma solução com 0,41 g (1,0 mmol) de I-09a em benzeno, adicionam-se 16 mg (0,1 mmol) de AIBN e 0,36 g (0,12 mmol) de Bu3SnH. A solução é aquecida ao refluxo por 1,5 hora sob atmosfera de Ar, depois, resfriada para a temperatura ambiente. A mistura é con-centrada e purificada por cromatografia ultrarrápida (EtOAc 0- 100%/heptanos) para fornecer 0,22 g de 2 como um sólido branco.

[0150] Os compostos a seguir são preparados a partir dos iodetos apropriados I-09e a I-09n da mesma maneira que 2.

[0151] 3 a partir de I-09b: Ar = 4-cianofenila

[0152] 4 a partir de I-09c: Ar = 3,4-diclorofenila

[0153] 5 a partir de I-09d: Ar = 1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona-6-ila

[0154] 6 a partir de I-09e: Ar = 3-cloro-4-cianofenila

[0155] 7 a partir de I-09f: Ar = 2-cloro-3-fluorofenila

[0156] 8 a partir de I-09g: Ar = 2-fluoro-3-clorofenila

[0157] 9 a partir de I-09h: Ar = 4-clorofenila

[0158] 10 a partir de I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cianofenila

[0159] 11 a partir de I-09j: Ar = 3-metil-4-cianofenila

[0160] 12 a partir de I-09m: Ar = 3-ciano-4-clorofenila

[0161] 13 a partir de I-09n: Ar = 2-metil-4-cianofenila

[0162] 14 a partir de I-09o: Ar = 4-fluorofenila Exemplo 2: Síntese de 2-cloro-4-[6-metil-4-oxo- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (Enantiômeros A e

[0163] A mistura racêmica de 15 é preparada a partir de I-10e da mesma maneira que 2. A cromatografia quiral de 180 mg (ChiralPak IA, 30 (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1 + Et2NH 1%):CO2, 105 mL/min, 100 bar (10 MPa), 35 °C) fornece o enantiômero A de I-28 e o enantiômero-B de I-28. Cada álcool é combinado separadamente com uma quantidade catalítica de pTSA em 2 mL de tolueno a 120 °C por 16 horas. Cada mistura é diluída com 50 mL de EtOAc, lavada com 2 x 20 mL de H2O e uma vez com 20 mL de salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada. Cada qual é purificada por TLC preparativa (EtOAc 100%) para fornecer 40 mg do enantiômero A de 15 e 38 mg do enan- tiômero B de 15. Exemplo 3: Síntese de 4-[6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (enantiômeros A e B de 16).

[0164] O composto 16 racêmico é preparado a partir de I-10b da mesma maneira que 2. A cromatografia quiral de 58 mg (ChiralPak AD, 55 (MeOH + iPrNH2 1%):CO2, 80 mL/min, 100 bar (10 MPa), 25 °C) fornece 28 mg do enantiômero A de 16 e 23 mg do enantiômero B de 16. Exemplo 4: Síntese de 6,6-dimetil-3-fenil-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (17)

[0165] Uma mistura de 8 (0,10 g; 0,36 mmol) e Pd/C (0,1 g) em EtOAc (50 mL) é agitada a 50°C sob H2 (50 psi (0,34 MPa)) por 2 dias. A mistura é filtrada e concentrada até 41 mg de 17 como um pó branco. Exemplo 5: Síntese de 3-cloro-4-{6,6-dimetil-4-oxo- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il}benzonitrila (18).

[0166] O composto I-29 é preparado a partir do iodeto I-09p da mesma maneira que 2.

[0167] A 0,11 g (0,34 mmol) de I-29 em 6 mL de dioxano seco, adicionam-se 0,54 mL (6,4 mmol) de piridina e 0,48 mL (0,34 mmol) de anidrido trifluoracético. A mistura é agitada por 2 horas, então diluída com 50 mL de EtOAc e lavada com 20 mL de NH4Cl aquoso saturado, duas vezes cada com 20 mL de H2O e uma vez com 20 mL de salmou- ra. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A TLC preparativa (EtOAc 100%) fornece 55 mg de 18.

[0168] O composto 19 é preparado a partir de I-09q da mesma maneira que 18. Exemplo 6: Síntese de 3-(4-clorofenil)-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (20)

[0169] Uma mistura com 30 mg (0,22 mmol) de I-16, 51 mg (0,33 mmol) de ácido 4-clorofenilborônico, 63 mg (0,35 mmol) de Cu(OAc)2 e 0,07 mL (0,9 mmol) de piridina em 2 mL de CH2Cl2 é agitada por 12 horas. A mistura é filtrada através de uma camada pequena de sílica gel, depois concentrada e purificada por TLC preparativa (MeOH 4% em CH2Cl2) para fornecer 7 mg (0,03 mmol) de 20 como um sólido branco, bem como 3 mg de 1-(4-clorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona.

[0170] Os compostos 21 - 24 são preparados a partir de I-16 e dos ácidos borônicos apropriados da mesma maneira que 20.

[0171] 21 a partir de ácido 4-cianofenilborônico

[0172] 22 a partir de ácido 3-cloro-4-cianofenilborônico

[0173] 23 a partir de ácido 3,4-diclorofenilborônico

[0174] 24 a partir de ácido 3,4-difluorofenilborônico Exemplo 7: Síntese de 3-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (25).

[0175] A uma mistura com 50 mg (0,36 mmol) de I-16, 0,17 g (0,47 mmol) de trioctilfosfina, 50 mg (0,37 mmol) de indano-2-ol em 5 mL de THF a 0 oC, adicionam-se 110 mg (0,47 mmol) de azodiocarboxilato de di-terc-butila (DBAD) ao longo de 5 minutos. Após agitação por 12 horas, a mistura é concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa (MeCN 5-95% em água) para fornecer 57 mg (0,22 mmol) de 25 como um sólido branco.

[0176] Os compostos a seguir são preparados a partir do álcool apropriado e do imidazol apropriado da mesma maneira que 25.

[0177] 3-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (26) a partir de indano-2-ol e I-24.

[0178] 3-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-6-(hidroximetil)-6-metil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (27) a partir de indan-2-ol e I-26.

[0179] trans-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-6,7-di-hidro-4H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il)-ciclo-hexanocarbonitrila (28) a partir de cis-4- hidroxiciclo-hexanocarbonitrila e I-24. Exemplo 8: Síntese de 2-cloro-4-[(6R)-6-(hidroximetil)-6-metil- 4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (enantiômero A de 29) e 2-cloro-4-[(6S)-6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (enantiômero B de 29)

[0180] Uma mistura com 0,50 g (1,7 mmol) de I-07e e 0,56 g (2,5 mmol) de m-CPBA 77% (ácido m-cloroperoxibenzoico) em 10 mL de CH2Cl2 é agitada por 16 horas. EtOAc (200 mL) e 20 mL de Na2SO3 10% são adicionados. A mistura é lavada duas vezes com 50 mL de NaHCO3 e as lavagens são extraídas com 50 mL de CH2Cl2. Os extratos orgânicos são combinados, secados com MgSO4, filtrados e con-centrados para fornecer 507 mg de 29 racêmico como um sólido de cor amarelo claro. A cromatografia quiral de 507 mg (LUX 5u Cellulose 4, EtOH 28%:CO2, 80 g/min, 120 bar (12 MPa), 40 °C) fornece 238 mg do enantiômero A de 29 e 230 mg do enantiômero B de 29. A estereo- química absoluta dos compostos 29 A e 29 B foi caracterizada pela determinação da estrutura por cristalografia de raios-X de cristais únicos em alta resolução e pelo exame cuidadoso do parâmetro de nas estruturas refinadas (H.D. Flack e G. Bernardinelli, 2008, Chirality, 20, 681-690).

[0181] Os compostos a seguir são preparados a partir da olefina apropriada I-07c e n da mesma maneira que os enantiômeros A e B de 29.

[0182] 3-(3,4-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (Enantiômeros A e B de 30) a partir de I- 07c(RegisPack, 25% (EtOH + iPrNH2 1%):CO2, 80 mL/min, 100 bar (10 MPa), 25 °C).

[0183] 4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il]-3-metilbenzonitrila (Enantiômeros A e B de 31) a partir de I-07n. (LUX 5u Cellulose 4, EtOH 25%:CO2, 90 g/min, 120 bar (12 MPa), 40°C). Exemplo 8a: Síntese de acetato de [3-(3-cloro-4-cianofenil)- 6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-6-il] etila (32).

[0184] A 50 mg (0,16 mmol) de 29 racêmico em 5 mL de CH2Cl2 a 4°C, adicionou-se 0,18 mL (0,18 mmol) de AcCl 1 M em CH2CI2, seguido por 0,04 mL (0,2 mmol) de iPr2NEt. Após agitação por 16 hora, adicionou-se mais 0,18 mL (0,18 mmol) da solução de AcCl 1 M, e a mistura foi agitada por 72 horas. Adicionou-se EtOAc (50 mL), e a mistura é lavada com 20 mL de NH4Cl saturado, duas vezes com 20 mL de água e uma vez com 20 mL de salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa (EtOAc 100%) para fornecer 43 mg (0,12 mmol) de 32. Exemplo 9: Síntese de 2-cloro-4-[6-(hidroximetil)-4-oxo- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (enantiômeros A e B de 33).

[0185] A 0,25 g (0,87 mmol) de I-8e em 4 mL de acetona, adicio nou-se 1,1 mL de ácido peracético 32% (5,2 mmol). A mistura é aquecida a 50 °C por 24 horas, então, concentrada e purificada por croma- tografia em sílica (MeOH 0-10% em CH2Cl2) para fornecer 110 mg (0,37 mmol) de 33 racêmico. A cromatografia quiral de 103 mg (LUX 5u Cellulose 4, 35% (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 80 g/min, 120 bar (12 MPa), 35 °C) seguida por TLC preparativa (MeOH 5% em C^Ck) fornece 48 mg (0,16 mmol) do enantiômero A de 33 e 33 mg (0,11 mmol) do enantiômero B de 33.

[0186] Os compostos a seguir são preparados a partir da olefina apropriada I-07 ou I-08 da mesma maneira que os enantiômeros A e B de 33.

[0187] 3-(2-cloro-3-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (Enantiômeros A e B de 34) a partir de I-07g (RegisPack, 20% (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 135 mL/min, 120 bar (12 MPa), 35 °C).

[0188] 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (Enantiômeros A e B de 35) a partir de I-07f (ChiralPak IA, 25% (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 120 g/min, 120 bar (12 MPa), 35 °C).

[0189] 3-(4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-4-ona (36) a partir de I-8h sem resolução quiral.

[0190] 4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il]benzonitrila (37) a partir de I-07b sem resolução quiral.

[0191] 3-(4-clorofenil)-6-(hidroximetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H- pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (Enantiômeros A e B de 38) a partir de I- 07h (LUX 5u Cellulose 4, 20% (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1 + Et2NH 1%):CO2, 80 mL/min, 120 bar (12 MPa), 40 °C).

[0192] 4-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il]-2-metilbenzonitrila (Enantiômeros A e B de 39) a partir de I-07j (LUX 5u Cellulose 4, 25% (MeOH/EtOH/iPA 1:1:1):CO2, 80 g/min, 120 bar (12 MPa), 35 °C).

[0193] 6-[6-(hidroximetil)-6-metil-4-oxo-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-3-il]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ona (Enantiômeros A e B de 40) a partir de I-07d (Lux Amylose-2, 25% (MeO/iPA 75:25):CO2, 90 g/min, 120 bar (12 MPa), 40 °C). Exemplo 10: Síntese de 3-(3,4-diclorofenil)-6-metil- 3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (41).

[0194] A uma mistura com 0,52 g (1,5 mmol) de I-05c em 4 mL de acetona 50% e água, adicionam-se 2,5 g (0,24 mmol) de OsO4 2,5% em t-butanol e 0,27 g (2,3 mmol) de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO). Depois de 2 horas, adiciona-se tiossulfato de sódio saturado, a mistura é concentrada e então suspensa em água e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica (MeOH 0-10% em CH2Cl2) para fornecer 0,41g (1,1 mmol) de éster etílico do ácido 3- (3,4-dicloro-fenil)-5-(2,3-di-hidróxi-2-metil-propil)-3H-imidazol-4- carboxílico (I-31).

[0195] A 0,37 g (1,0 mmol) de I-31 em 10 mL de THF/água 1:1, adiciona-se 0,32 g (1,5 mmol) de NaIO4. Após agitação por 2 horas, 50 mL de EtOAc são adicionados. A mistura é lavada duas vezes com 20 mL de água e uma vez com 20 mL de salmoura. A fase orgânica é se-cada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 0,33 g (0,96 mmol) de éster etílico do ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-5-(2-oxo-propil)-3H- imidazol-4-carboxílico (I-32) que é agitado em 5 mL de THF. NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol) é adicionado. Após agitação por 3,5 horas, 50 mL de EtOAc são adicionados. A mistura é lavada com 20 mL de NH4Cl saturado, duas vezes com 20 mL de água e uma vez com 20 mL de salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica (EtOAc 0-100% em heptanos) para fornecer 0,10 g (0,34 mmol) de 41. Exemplo 11: Síntese de 3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-6- hidroximetil-6-metil-6,7-di-hidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (Enan-

[0196] Uma mistura com 0,15 g (0,82 mmol) de I-26, 0,15 g (0,91 mmol) de ácido 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ilborônico, 92 mg (0,25 mmol) de Cu(MeCN)4 PF6 em 6 mL de MeOH é agitada vigorosamente por 12 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomá- cea, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 0-7% em CH2Cl2) para fornecer 60 mg (0,20 mmol) de 42. A croma- tografia quiral (LUX 5u Cellulose 3 Prep, 10% (MeOH/EtOH 1:1):CO2, 88 g/min, 120 bar (12 MPa), 40 °C) fornece 30 mg (0,10 mmol) cada do enantiômero A de 42 e enantiômero B de 42. Exemplo 12: Síntese de 2-cloro-4-(6-formil-6-metil-4-oxo- 6,7-di-hidro-4H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il)-benzonitrila (43).

[0197] A uma mistura agitada com 0,50 g (1,6 mmol) de 29 em CH2Cl2, adiciona-se 0,73 g (1,7 mmol) de periodinana de Dess-Martin. Após a mistura de reação ser agitada por 2 hora, adiciona-se uma mis- tura de NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, aquosa saturada). A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada para fornecer 0,30 g (0,95 mmol) de 43. Exemplo 13: Síntese de ácido 3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-6- metil-4-oxo-3,4,6,7-tetra-hidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-carboxílico (44).

[0198] A 50 mg (0,16 mmol) de 43 em t-BuOH e H2O, adicionam- se 0,84 mL (7,9 mmol) de 2-metil-but-2-eno, 71 mg (0,79 mmol) de NaClO2 e 76 mg (0,63 mmol) de NaH2PO4. A mistura é agitada por 1 hora e, a seguir, 20 mL de NH4Cl saturado são adicionados. A mistura é extraída três vezes com 20 mL de EtOAc, e o extrato é secado com MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer 46 mg (0,14 mmol) de 44. Exemplo 14: Síntese de éster metílico do ácido 3-(3-cloro-4- ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7-tetra-hidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-

[0199] A 50 mg (0,15 mmol) de 44 em 2 mL de CH2Cl2/MeOH 1:1, adiciona-se 0,07 mL (0,14 mmol) de trimetilsilil diazometano 2 M em hexanos. Após agitação por 1 hora, outros 0,07 mL (0,14 mmol) de trimetilsilil diazometano 2M são adicionados. A mistura é agitada for 1 hora, concentrada, dissolvida em 50 mL de EtOAc e lavada duas ve- zes com 20 mL de H2O e uma vez com 20 mL de salmoura. A fase or- gânica é secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 21 mg (0,06 mmol) de 45. Exemplo 15: Síntese de dimetilamida do ácido 3-(3-cloro-4- ciano-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4,6,7-tetra-hidro-pirano[3,4-d]imidazol-6-

[0200] A 50 mg (0,15 mmol) de 44 em 2 mL de DMF, adicionam-se 58 mg (0,18 mmol) de TBTU, 15 mg (0,18 mmol) de cloridrato de dime- tilamina e 0,03 mL (0,2 mmol) de iPr2NEt. A mistura é agitada por 48 horas, diluída com 50 mL de EtOAc e lavada duas vezes com 20 mL de H2O e uma vez com 20 mL de salmoura. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada duas vezes por TLC preparativa (EtOAc 100%) para fornecer 22 mg (0,06 mmol) de 46.

[0201] Os dados de LCMS são medidos utilizando o método apre sentado na Tabela 2. Os dados para os compostos na Tabela 1 são mostrados na Tabela 3. Os compostos que foram separados em seus enantiômeros são mostrados em registros distintos como enantiômero A e enantiômero B. Tabela 2: Métodos de LC/MS

Tabela 3: Dados de LC/MS

Avaliação da atividade biológica Preparo de mitocôndrias das adrenais de macaco Cynomolgus

[0202] Os ensaios de inibição de aldosterona sintase e cortisol sin- tase empregam mitocôndrias das glândulas adrenais de macaco Cynomolgus como a fonte de aldosterona sintase (CYP11B2) e cortisol sintase (CYP11B1). As mitocôndrias são preparadas a partir de glân-dulas adrenais congeladas do macaco Cynomolgus de acordo com o Método A descrito por J.D. McGarry et al. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28), com uma ressuspensão final no tampão AT descrita em R. Yama-guchi et al. (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624), congelada como alíquotas em nitrogênio líquido e armazenada a -80 0C até que utilizada. Uma unidade de atividade de CYP11B2 e CYP11B1 nesses preparados é definida como a quantidade de enzima que gera 1 pmol de produto em uma hora sob as condições descritas. Inibição de aldosterona sintase

[0203] Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à inibição da aldosterona sintase pelo ensaio abaixo.

[0204] Os ensaios são realizados em formato de 96 cavidades e volume final de 60 microlitros/cavidade, contendo fosfato de potássio 100 mM, pH 7,4, DMSO 1% (v/v) e, adicionalmente, cortiscosterona 2 μM e 50 unidades de atividade de CYP11B2. As reações são iniciadas pela adição de NADPH até 1 mM e deixadas prosseguirem por 90 minutos a 37 °C. As reações são interrompidas pela adição de 60 μL de MeCN contendo um padrão interno para espectrometria de massa. Cem microlitros são então transferidos para uma placa de vidro de fil- tração e centrifugados a 570 x g por 5 minutos e o filtrado é coletado. O produto da reação aldosterona é quantificado por espectrometria de massa. Para determinar o valor de branco do ensaio (0% de atividade), omite-se NADPH de algumas reações.

[0205] A inibição dependente da dose é quantificada pela inclusão do composto em várias concentrações. A atividade máxima (100%) é definida por reações contendo NADPH, mas sem composto. As ativi-dades em cada concentração são expressas como uma porcentagem da atividade máxima (eixo y) e representadas contra a concentração do composto (eixo x), e a concentração correspondente a 50% de atividade (IC50) é determinada por meio do programa XLFit para ajuste de curvas, utilizando um modelo logístico com 4 parâmetros. Inibição da síntese de cortisol

[0206] Realizam-se ensaios como os efetuados para aldosterona sintase exceto pelo uso de 150 unidades de CYP11B1, 11- desoxicortisol como substrato e do cortisol medido como produto. Inibição de CYP17A1

[0207] Os compostos da invenção podem também ser avaliados quanto à inibição de CYP17A1 por meio do ensaio abaixo.

[0208] Os ensaios são realizados em formato de 96 cavidades com volume final de 40 μL/cavidade contendo o tampão fosfato de po-tássio 100 mM, pH 7,4, DMSO 1% (v/v) e, adicionalmente, progestero- na 150 nM e rhCYP17A1 0,025 mg/mL (adquirido da Cypex). As reações são iniciadas pela adição de NADPH até 1 mM e deixadas prosseguirem por 15 minutos a 37 °C. As reações são interrompidas pela adição de 40 μL de MeCN contendo um padrão interno para espec- trometria de massa. As placas são centrifugadas a 3000 rpm por 5 minutos, e o produto da reação 17-α-hidroxiprogesterona é quantificado por espectrometria de massa. Para determinar o valor de branco do ensaio (0% de atividade), omite-se NADPH de algumas reações.

[0209] A inibição dependente da dose é quantificada pela inclusão do composto em várias concentrações. A atividade máxima (100%) é definida por reações contendo NADPH, mas sem composto. As ativi-dades em cada concentração são expressas como uma porcentagem da atividade máxima (eixo y) e representadas contra a concentração do composto (eixo x), e a concentração correspondente a 50% de atividade (IC50) é determinada utilizando um modelo logístico com 4 parâmetros. Inibição de CYP19A1

[0210] Os compostos desta invenção podem também ser avalia dos quanto à inibição de CYP19A1 (Kragie, L. et al., 2002, Endocrine Research, 28 (3), 129-140).

[0211] Compostos representativos da presente invenção foram testados quanto à atividade nos ensaios acima. Compostos preferidos possuem exibem IC50 < 1.000 nM e compostos mais preferidos exibem IC50 < 100 nM no ensaio de inibição da aldosterona sintase. Compostos preferidos dispõem de seletividade para inibição da aldosterona sintase 100 vezes acima para a inibição de cortisol sintase (CYP11B1) e pelo menos 500 vezes acima para CYP17A1 e CYP19A1. Como exemplos, os dados de compostos representativos na Tabela 1 são mostrados na Tabela 4. Os dados para os enantiômeros individuais são indicados por registros separados dos enantiômeros A e B. Tabela 4: Dados biológicos

Métodos de uso terapêutico

[0212] De acordo com a invenção, são providos novos métodos para utilizar os compostos de Fórmula (I). Os compostos aqui descritos inibem efetivamente a aldosterona sintase. A inibição da aldosterona sintase é um recurso atraente para prevenir e tratar várias doenças ou condições que podem ser aliviadas reduzindo os níveis de aldostero- na. Assim, os compostos são úteis para o tratamento de doenças e condições conforme descritas na seção de Antecedentes, incluindo as condições e doenças abaixo:

[0213] Doença renal da diabetes incluindo nefropatia diabética;

[0214] Doença renal não diabética incluindo glomeruloesclerose, glomerulonefrite, nefropatia por IgA, síndrome nefrítica e glomeruloes- clerose segmentar focal (FSGS);

[0215] Doenças cardiovasculares incluindo hipertensão, hiperten são arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiência cardíaca sistóli- ca, insuficiência cardíaca diastólica, rigidez e fibrose ventricular es-querda, anormalidades no preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose morbidade cardiovascular associada com hiperaldosteronismo primário ou secundário:

[0216] Hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e se cundário.

[0217] Esses transtornos foram bem caracterizados no homem, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamí-feros, e podem ser tratados pelas composições farmacêuticas da pre-sente invenção.

[0218] Desse modo, um composto de Fórmula I de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas, ou seu sal farmaceuti- camente aceitável, pode ser utilizado no preparo de um medicamento para tratar uma doença ou transtorno mediado pela aldosterona sin- tase, incluindo nefropatia diabética, glomeruloesclerose, glomerulone- frite, nefropatia por IGA, síndrome nefrítica, glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, sín- drome de Conn, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, disfunção ventricular esquerda, rigidez e fibrose ventricular esquerda, anormalidades no preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardiovascular associada com hiperaldosteronismo primário ou secundário, hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e secundário.

[0219] Para uso terapêutico, os compostos da invenção podem ser administrados através de uma composição farmacêutica em qualquer forma farmacêutica convencional e qualquer maneira convencional. As formas farmacêuticas convencionais incluem tipicamente um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a forma farmacêutica es-pecífica selecionada. As vias de administração incluem, entre outras, via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrasinovial, por infusão, via sublingual, transdérmica, oral, tópica ou por inalação. Os modos preferidos de administração constituem oral e intravenoso.

[0220] Os compostos desta invenção podem ser administrados isoladamente ou combinados com adjuvantes que reforçam a estabili-dade dos inibidores, facilitam a administração de composições farma-cêuticas os contendo em certas modalidades, aumentam a dissolução ou a dispersão, aumentam a atividade inibitória, permitem a terapia adjuvante e os semelhantes, incluindo outros ingredientes ativos. Em uma modalidade, por exemplo, múltiplos compostos da presente in-venção podem ser administrados. Vantajosamente, tais terapias com- binadas utilizam doses mais baixas dos agentes terapêuticos conven-cionais, evitando, assim, a possível toxicidade e efeitos colaterais ad-versos incorridos quando esses agentes são utilizados em monotera- pias. Os compostos da invenção podem ser combinados fisicamente com os agentes terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes em uma composição farmacêutica única. Vantajosamente, os compostos podem então ser administrados juntos em uma forma de dose única. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo tais combinações de compostos contêm pelo menos aproximadamente 5%, porém, mais preferivelmente pelo menos cerca de 20% de um composto de Fórmula (I) (m/m) ou de uma combinação deste. A porcentagem ótima (m/m) de um composto da invenção pode variar e está ao alcance da competência dos técnicos no assunto. Alternativa-mente, os compostos da presente invenção e os agentes terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes podem ser administrados separa-damente (seja em série ou paralelamente). A administração separada permite maior flexibilidade no regime posológico.

[0221] Como mencionado acima, as formas farmacêuticas dos compostos desta invenção podem incluir veículos e adjuvantes farma- ceuticamente aceitáveis conhecidos pelos técnicos no assunto e ade-quados para a forma farmacêutica. Esses veículos e adjuvantes incluem, por exemplo, trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, substâncias tampão, água, sais ou eletróli- tos e substâncias à base de celulose. As formas farmacêuticas preferidas incluem comprimido, cápsula, caplet, líquido, solução, suspensão, emulsão, pastilhas, xarope, pó reconstituível, grânulo, supositório e adesivo transdérmico. Os métodos para preparar tais formas farma-cêuticas são conhecidos (vide, por exemplo, H.C. Ansel e N.G. Popo- vish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea e Febiger (1990)). Os níveis e os requisitos de dose para os compostos da presente invenção podem ser selecionados pelos técnicos no assunto a partir dos métodos e técnicas disponíveis adequados para um determinado paciente. Em algumas modalidades, os níveis da dose variam entre aproximadamente 1 e 1000 mg/dose para um paciente de 70 kg. Embora uma dose ao dia possa ser suficiente, podem ser dadas até 5 doses ao dia. Para doses orais, podem ser necessários até 2000 mg/dia. Como o técnico no assunto reconhecerá, podem ser requeridas doses mais baixas ou mais altas dependendo de fatores em particular. Por exemplo, a dose e os regimes de tratamento específicos dependerão de fatores como o perfil de saúde geral do paciente, a gravidade e a evolução do transtorno sofrido pelo paciente ou a sua disposição para este, além do juízo do médico responsável pelo tratamento.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

em que: Cy é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico selecionado a partir de C3-10cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada qual dos referidos grupos C3-10cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes selecionados a partir de halogênio, -C1-3-alquila, -OC1-3-alquila, -CF3, ciano, oxo, -N(C1- 3-alquila)2, -NH(C1-3-alquila), -NHCOC1-3-alquila, -C(O)C1-3-alquila, - C(O)OC1-3alquila, hidróxiC1-3alquila ou heteroarila; e R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H, C1-3alquila, hidróxiC1-3alquila, -CH2NHC(O)OC1-4alquila, -CH2OC(O)C1- 4alquila, -C(O)OC1-4-alquila, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHC1-4-alquila e C(O)N(C1-4-alquila)2; ou R1 e R2 considerados juntos formam uma C3-6cicloalquila ou C3-6-heterociclila; ou um sal deste.

2. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Cy é um grupo fenila, ciclo-hexila, indanila, 2,3-di-hidro- benzofuranila ou tetra-hidroquinolinila, cada qual opcionalmente substi-tuído com um, dois ou três grupos substituintes selecionados indepen-dentemente a partir de -Cl, -F, Ci-3alquila, oxo e CN; e R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de H, C1-3alquila, hidróxiC1-3alquila, -CH2NHC(O)OC1-4alquila, -C(O)N(C1-4- alquila)2 e -CH2OC(O)C1-4alquila.

3. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Cy é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos substituintes selecionados independentemente a partir de -Cl, - F, C1-3alquila e CN.

4. Composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que: Cy é fenila substituída com CN e opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados independentemente a partir de -Cl, -F e C1-3alquila; R1 é -CH3; e R2 é -CH3 ou -CH2OH.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é -CH2OH.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é -CH3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:

e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo nos números de composto 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29A, 29B, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 e 46.

9. Composto de acordo com a reividnicação 1, caracterizado pelo fato de que é

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

11. Composto de acordo com a do pelo fato de que é

12. Composto de acordo com a do pelo fato de que é

13. Composto de acordo com a do pelo fato de que é

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que é

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que é

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que é

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

19. Sal, caracterizado pelo fato de que é o sal de um com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para tratar uma doença ou transtorno que pode ser aliviado pela inibição da aldosterona sintase selecionado a partir de nefropatia diabética, glomeru- loesclerose, glomerulonefrite, nefropatia por IGA, síndrome nefrítica, glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, disfunção ventricular esquerda, rigidez e fibrose ventricular esquerda, anormalidades no preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardio-vascular associada com hiperaldosteronismo primário ou secundário, hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e secundário.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença ou o transtorno é selecionado a partir de nefropatia diabética, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, nefropatia por IGA, síndrome nefrítica e glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS).

23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é nefropatia diabética.

24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medica-mento para o tratamento de uma doença ou transtorno que pode ser aliviado pela inibição da aldosterona sintase.