TW201504227A - 環狀胺基甲基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Hidefumi Yoshinaga
Yoshiharu Uruno
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Masakazu Hashimoto
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種對多巴胺D4受體顯現選擇性較高之作用，而可用作注意缺陷過動性障礙等之治療劑之環狀胺基甲基嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽。具體而言，提供一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)所表示。 [式中，n及m分別獨立地表示1或2；Ra表示C1-6烷基、C3-6環烷基、或胺基；Rb表示氫原子、C1-6烷基等(其中，Ra為胺基時，Rb為氫原子)；Rc1及Rc2分別獨立地表示氫原子、或C1-6烷基；Rd1及Rd2分別獨立地表示氫原子、氟原子等；環Q表示可經取代之吡啶基、或可經取代之異喹啉基；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵。] □

Description

環狀胺基甲基嘧啶衍生物
本發明係關於一種具有選擇性多巴胺D4受體促效劑作用之環狀胺基甲基嘧啶衍生物及其鹽、以及以該衍生物為有效成分之中樞神經系統疾病治療劑。詳細而言，係關於一種於環狀胺基甲基之環上具有吡啶基或異喹啉基之環狀胺基甲基嘧啶衍生物及其鹽、以及以該衍生物為有效成分之注意缺陷過動性障礙等之治療劑。
多巴胺D4受體係G蛋白質偶聯受體(G protein-coupled receptors：GPCRs)之一，於與注意行為或認知功能相關之前聯合區(frontal association areas)高表現，因此多巴胺D4受體促效劑作為注意缺陷過動性障礙(attention deficit hyperactivity disorder：ADHD)等與高次功能相關之中樞神經系統疾病之治療藥而備受期待。已知ADHD係於幼兒期發病之以不注意行為(inattention)、過動性(hyperactivity)及衝動性(impulsivity)為核心症狀之發育障礙(Developmental disorders)之一，且即便到了成人期，核心症狀亦持續。並且，使用中樞神經刺激劑哌醋甲酯作為ADHD之藥物療法中之首選藥。可認為哌醋甲酯之治療效果係基於與神經傳導物質多巴胺之游離相關之多巴胺轉運體之功能調節，且顯現即效性。然而，就哌醋甲酯而言，存在藥物依賴或亂用之風險、及心悸或心跳過速、血壓變動等對心血管系統之副作用之風險。作為藥物依賴形成較少之ADHD治療劑，選擇作為非中樞神經 刺激劑之選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑阿托西汀(Atomoxetine)。然而，阿托西汀必需直至表現治療效果之充分之投予期間。根據上述情況，而期望開發一種減輕藥物依賴風險或心血管系統副作用，且快速顯現藥效之ADHD治療劑。
報告有針對ADHD患者確認到多巴胺轉運體基因或多巴胺D4受體基因變異(例如，參照非專利文獻1)。又，針對具有多巴胺D4受體基因之第3外顯子內48bp重複7次之序列之基因多型性的兒童確認到大腦皮質之發育延遲(例如，參照非專利文獻3)。並且，多巴胺D4受體係於與注意行為或認知功能相關之前聯合區高表現(例如，參照非專利文獻2)。根據上述情況，可認為多巴胺D4受體與注意、認知功能相關。除此以外，已知多巴胺D4受體於與藥物依賴相關之伏隔核(nucleus accumbens)未表現。
根據以上情況，對多巴胺D4受體顯現選擇性促效劑作用之藥劑作為關於多巴胺能神經之中樞神經系統疾病治療藥，特別是作為對ADHD顯現快速之藥效並且藥物依賴性等副作用得到減輕之ADHD治療藥而備受期待。
於專利文獻1中，揭示有下述式I所表示之多巴胺D4受體配體、及該化合物可用於控制或預防由多巴胺系之障礙引起之疾病(例如，如精神***症之精神病)。
[式中，R1與R2分別表示低級烷基或胺基；A表示 B於A4、A5及A6中表示氫；於A1~A6中表示 於A4~A6中表示低級烷氧基；並且於A1及A2中表示低級烷基、苯乙烯基、苯基乙炔基或苯甲醯氧基-低級烷基；n表示0~2；m、p表示0、1；並且R3、R4、R5及R6各自獨立地表示氫、鹵素、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基或硝基。]
上述化合物並不含有B之定義中具有雜芳基環之取代基，化學結 構與本發明化合物不同。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表平11-500745號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Biological Psychiatry 2005, 57, 1313.
[非專利文獻2]Archives of General Psychiatry, 2007, 64, 921.
[非專利文獻3]The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 1997, 282, 1020.
本發明之課題在於提供一種可用作中樞神經系統疾病治療藥之新穎之選擇性多巴胺D4受體促效劑。
本發明者等人為達成上述課題而進行努力研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合物及其藥學上所容許之鹽(以下，有視需要簡稱為「本發明化合物」之情況)具有優異之選擇性多巴胺D4受體促效劑作用，從而完成本發明。
即，本發明係如下所述。
[1]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示：[化4]
(式中，n及m分別獨立地表示1或2；Ra表示C1-6烷基、C3-6環烷基、或胺基；Rb表示氫原子、C1-6烷基、或可經1~2個相同或不同之C1-6烷基取代之胺基(其中，Ra為胺基時，Rb為氫原子)；Rc1及Rc2分別獨立地表示氫原子、或C1-6烷基；Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、氟原子、或C1-6烷基，或者亦可與其等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環或3員~8員之環烯烴環(於此處，該環烷烴環或環烯烴環可經獨立選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之1~2個基取代)；環Q表示可經取代之5員~10員之含氮雜芳基；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵)。
[2]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示：
(式中，n及m分別獨立地表示1或2；Ra表示C1-6烷基、C3-6環烷基、或胺基；Rb表示氫原子、C1-6烷基、或可經1~2個C1-6烷基取代之胺基(其中，Ra為胺基時，Rb為氫原子)；Rc1及Rc2分別獨立地表示氫原子、或C1-6烷基；Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、氟原子、或C1-6烷基，或者亦可與其等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環或3員~8員之環烯烴環(於此處，該環烷烴環或環烯烴環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之1~2個基取代)；環Q表示可經取代之吡啶基、或可經取代之異喹啉基；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵)。
[3]如[1]或[2]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)或(2e)所表示之基：
(式中，Re1及Re2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或可經1~3 個相同或不同之鹵素原子取代之C1-6烷基)。
[4]如[1]至[3]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Ra為C1-4烷基。
[5]如[1]至[3]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Ra為胺基，Rb為氫原子。
[6]如[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rb為C1-6烷基、或胺基。
[7]如[1]至[4]及[6]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rb為胺基。
[8]如[1]至[7]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rc1及Rc2均為氫原子。
[9]如[1]至[8]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、或C1-6烷基。
[10]如[1]至[9]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rd1及Rd2均為氫原子。
[11]如[3]至[10]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2a)或(2b)所表示之基。
[12]如[11]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2a)所表示之基。
[13]如[11]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2b)所表示之基。
[14]如[3]至[13]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Re1及Re2分別獨立為氫原子、或氟原子。
[15]如[1]至[14]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中包含虛線之鍵為單鍵。
[16]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述式中之任一者 表示，
[17]一種醫藥，其含有如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[18]一種中樞神經性疾病之治療劑，該中樞神經性疾病係選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群，該治療劑含有如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[19]一種注意缺陷過動性障礙之治療劑，其含有如[1]至[16]中任 一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[20]如[19]之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以注意缺陷(Inattention)為主症狀之障礙。
[21]如[19]之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以過動性(Hyperactivity)為主症狀之障礙。
[22]如[19]之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以衝動性(Impulsivity)為主症狀之障礙。
[23]一種自閉症譜系障礙之治療劑，其含有如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[24]如[23]之治療劑，其中自閉症譜系障礙為以社會***流與社會性相互作用之持續缺陷為主症狀之障礙。
[25]如[23]之治療劑，其中自閉症譜系障礙為以拘限之重複之行為或興趣或活動之方式為主症狀之障礙。
[26]一種中樞神經性疾病之治療方法，該中樞神經性疾病係選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群，該治療方法之特徵在於：將如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽的治療上有效之量投予至必需其之患者。
[27]一種化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病之治療劑。
[28]如[1]至[16]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於治療選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病。
本發明化合物對多巴胺D4受體顯現選擇性較強之作用，對作為其他GPCR之腎上腺素α1A受體或α2A受體之作用較弱。除此以外，本發明化合物於經口投予時之生物學利用率(生物可用性(bioavailability))較高，腦內移行性優異，進而肝細胞毒性風險亦較低。因此，本發明化合物可用作不具有藥物依賴性，心血管系統之副作用得到減輕，且以低用量快速顯現藥效之安全性較高的優異中樞神經系統疾病治療藥(例如，注意缺陷過動性障礙之治療藥等)。
圖1係表示試驗例7之實施例2之化合物投予群之交替行為率改善作用的圖表。
圖2係表示試驗例7之實施例5之化合物投予群之交替行為率改善作用的圖表。
以下，對本發明詳細地進行說明。於本說明書中，亦有將「取代基」之定義中之碳數表述為例如「C1-6」等之情況。具體而言，「C1-6烷基」之表述係與碳數1至6之烷基含義相同。
作為「鹵素原子」之具體例，可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-6烷基」意指具有碳數1~6個之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。較佳為「C1-4烷基」。作為「C1-6烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C3-6環烷基」意指3員~6員之單環式之飽和烴基。較佳為「C3-5環烷基」。作為「C3-6環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「C1-6烷氧基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷氧基」。作為「C1-6烷氧基」之具體例，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
作為「5員~10員之含氮雜芳基」，例如可列舉：5員~10員之單環式或二環式之含有1~3個氮原子之芳香族基等。該基亦可進而含有1個以上之選自由硫原子及氧原子所組成之群中之同種或異種的雜原子。可較佳地列舉吡啶基及異喹啉基，可更佳地列舉吡啶基。
作為「5員~10員之含氮雜芳基」之具體例，例如可列舉下述式所表示之基等。
橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置上鍵結。例如於下述式之雜芳基之情形時，意指2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
進而，於「雜芳基」為多環式之基之情形時，例如於由下述式表示之情形時，除1-苯并咪唑基、或2-苯并咪唑基外，亦可為4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基。
所謂「Rd1及Rd2亦可與所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環或3員~8員之環烯烴環」，可列舉如下情形：(1)Rd1及Rd2鍵結於環狀胺基中之同一碳原子而與環狀胺基形成螺環之情形、及(2)Rd1及Rd2鍵結於環狀胺基中之不同碳原子而與環狀胺基形成縮合環或雙環環之情形。作為具體例，可列舉下述所示之基等。
作為「可經取代之5員~10員之含氮雜芳基」、「可經取代之吡啶基」、「可經取代之異喹啉基」中之取代基，例如可列舉： (1)鹵素原子、(2)C1-6烷基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)、(3)C1-6烷氧基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)、(4)氰基、(5)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(6)羥基、(7)C1-6烷基羰基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)、(8)C1-6烷氧基羰基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)、(9)胺基羰基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)(10)C1-6烷基磺醯基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)、及(11)胺基磺醯基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)等。
可較佳地列舉：鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代)，可更佳地列舉氟原子。
「n及m」分別獨立為1或2；較佳為n為1，m為1。
「包含虛線之鍵」為單鍵或雙鍵；較佳為單鍵。
本發明化合物亦有以水合物及/或溶劑合物之形態存在之情況，因此本發明化合物亦包含該等之水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明化合物亦包含所有態樣之晶形者。
作為式(1)所表示之化合物之藥學上所容許之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋 果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等作為具體例。
式(1)所表示之化合物亦可有以互變異構物之形態存在之情況。因此，本發明化合物亦包含式(1)所表示之化合物之互變異構物。
式(1)所表示之化合物亦可有具有至少1個不對稱碳原子之情況。因此，本發明化合物不僅包含式(1)所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性體。式(1)所表示之化合物亦有產生各種立體異構之情況。因此，本發明化合物亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物。
又，式(1)所表示之化合物亦包含將式(1)所表示之化合物之任意1個或2個以上之1H轉化為2H(D)之氘代物。
以下，針對本發明化合物之製造法，舉例進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，於本說明書中，亦有為了使記載簡化而使用下述縮寫之情況。
Boc基：第三丁氧基羰基
Cbz基：苄氧基羰基
Alloc基：烯丙氧基羰基
Fmoc基：9-茀基甲氧基羰基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
製造法
本發明化合物例如可藉由下述製造法1~3所示之方法進行製造。該等製造方法可基於熟習有機合成者之知識而適當改良。用作原料之化合物亦可視需要分別以鹽之形態使用。
於下述製造法中，具體而言，除明示使用保護基之情形以外， 於反應點以外之任意官能基於所說明之反應條件以外發生變化之情形，或不適合實施所說明之方法之情形時，亦可藉由視需要對反應點以外進行保護，並於反應結束後或進行一系列反應後進行脫保護而獲得目標物。作為保護基，可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999))等所記載之通常之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基之具體例，例如可列舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等，又，作為羥基之保護之具體例，例如可列舉：三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可利用有機合成化學中所常用之方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)所記載之方法等)或依據其之方法而進行。
製造法1
式(1)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[化12]
[式中，m、n、Ra、Rb、Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、環Q、包含虛線之鍵係與上述[1]含義相同，LG表示脫離基(碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等))等。]
化合物(1)可藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(3)與化合物(4)進行反應而製造。該反應亦可視需要於鹼之存在下，進而於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如可列舉：四丁基硫酸氫銨 等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
式(1)所表示之化合物中式(1b)所表示之化合物亦可藉由使用化合物(3)、式(5)所表示之醛或酮、及還原劑，於適當之惰性溶劑中進行還原胺化反應而製造。該反應亦可視需要於鹼或酸之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之還原劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等複合氫化合物或者二硼烷或硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為酸之具體例，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有機酸或鹽酸、硫酸等無機酸等。
作為溶劑之具體例，例如可列舉：水、乙腈、或氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑、或該等之混合溶劑 等。
式(1)所表示之化合物中式(1c)所表示之化合物亦可藉由於惰性溶劑中使化合物(7)與還原劑進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。作為還原劑之具體例，例如可列舉：氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、及該等之混合溶劑等。
化合物(7)係藉由使化合物(3)於縮合劑之存在下，於惰性溶劑中與式(6)所表示之羧酸進行反應而製造。該反應亦可進而於鹼之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
化合物(7)亦可藉由使化合物(3)於鹼之存在下，於惰性溶劑中與由化合物(6)衍生之醯鹵化物或酸酐等進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二醯亞胺(WSC)、苯并***-1-基-三(二甲胺基)鏻-六氟磷酸鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷化物鹽(HBTU)等。可視需要例如添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并***(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBt)等添加劑而進行該反應。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；或該等之混合溶劑。
製造法2
式(3)所表示之化合物中式(3a)及式(3b)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
(式中，m、n、Rd1、Rd2、Re1及Re2係與上述[1]含義相同)。
化合物(3a)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用酸(例如，鹽酸或 硫酸等無機酸或者三氟乙酸等有機酸等)對化合物(8a)進行處理而製造。處理溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
化合物(3b)係以與上述化合物(3a)之製造方法相同之方式進行處理，由化合物(8b)而製造。
化合物(8b)係於適當之惰性溶劑中，於常壓或加壓氫氣環境下使化合物(8a)催化還原而製造。作為用於該還原反應之觸媒之具體例，可列舉：鈀碳等鈀系之觸媒、銠碳等銠系之觸媒、鉑碳等鉑系之觸媒、釕碳等釕系之觸媒。反應溫度通常為自0℃至50℃之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
其他式(3)所表示之化合物係市售，或可使用公知之製造法或依據其之製造法而製造。
製造法3
式(8a)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[化14]
[式中，m、n、Rd1、Rd2、Re1及Re2係與上述[1]含義相同。W表示脫離基(例如，三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基等)，X表示硼酸基(-B(OH)2)或硼酸酯基(例如，頻那醇硼酸酯基等)，Y表示脫離基(例如，氯原子、溴原子或碘原子等鹵素原子、三氟甲磺醯氧基等磺醯氧基等)，Z表示硼酸基(-B(OH)2)、硼酸酯基(例如，頻那醇硼酸酯基等)、有機錫基(例如，-Sn(n-Bu)4等)、或形成有機金屬吡啶化合物之鹼土金屬(例如，鎂、鋅等)。]
化合物(8a)係藉由於過渡金屬觸媒之存在下，於適當之惰性溶劑中使化合物(9c)與化合物(9d)進行偶合反應而製造。該反應可視需要於配位子、鹼、添加劑等之存在下進行。反應溫度通常為自-10℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之過渡金屬觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為過渡金屬之具體例，例如可列舉：乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀 (II)、二氯化雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)等。
作為配位子之具體例，例如可列舉：三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、三環己基膦、三苯基胂、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼；碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等無機鹼等。
作為添加劑之具體例，例如可列舉：氯化鋰、氟化銫、碘化銅(I)、溴化銅(I)等無機鹽。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：水、乙腈、或氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；或該等之混合溶劑等。
化合物(9c)係藉由於過渡金屬觸媒之存在下，於適當之惰性溶劑中使化合物(9b)與烷氧基二硼烷(例如，雙(頻那醇酯)二硼烷等)等進行偶合反應而製造。反應條件係與上述之化合物(9c)與化合物(9d)之偶合反應相同。
化合物(8a)亦可藉由使化合物(9b)與化合物(9e)進行偶合反應而製造。反應條件係與上述之化合物(9c)與化合物(9d)之偶合反應相同。
化合物(9b)係藉由使化合物(9a)於鹼之存在下，於適當之惰性溶劑中與磺酸酐(例如，三氟甲磺酸酐等)或磺醯亞胺[例如，N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等]進行反應而製造。反應溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之 鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；二異丙基醯胺鋰、六亞甲基二矽氮烷鋰等金屬醯胺。作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；或該等之混合溶劑。
上述各製造法中之式(4)、(5)、(6)、(9a)、(9d)及(9e)所表示之化合物係市售，或可使用公知之製造法或依據其之製造法而製造。
上述各製造法中之中間物及目標化合物可供於有機合成化學中所常用之精製法，例如中和、過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而進行單離精製。又，對於各中間物，亦可不特別進行精製而供於接下來之反應。
可藉由使用光學活性之起始原料或中間物，或者將最終品之外消旋體進行光學離析，而製造本發明化合物之光學活性體。作為光學離析之方法，可列舉：使用光學活性管柱之物理分離方法、分級結晶法等化學分離方法。本發明化合物之非對映異構體例如可藉由分級結晶法而製造。
式(1)所表示之化合物之藥學上所容許之鹽例如可藉由於水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中將式(1)所表示之化合物與藥學上所容許之酸進行混合而製造。
本發明化合物係多巴胺D4受體促效劑，因此可成為顯現與ADHD類似之症狀之中樞神經性疾病，例如自閉症譜系障礙(係精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-V)中之自閉症譜系障礙，且係於先前之DSM-IV中被分類為自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、非 定型廣泛性發育障礙、及童年瓦解性障礙之診斷名)、顯現如ADHD之症狀之精神***症、心境障礙、認知功能障礙等之治療劑。本發明化合物可與哌醋甲酯等中樞刺激劑、阿托西汀等選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑、各種精神***症治療劑等組合使用。
作為自閉症譜系障礙之病因假說之一，假定有伴隨著大腦皮質中之興奮性-抑制性神經傳導物質之不均衡之神經網絡同步性的缺乏，確認到作為高頻帶之腦波之γ波之增幅會改善該不均衡。此前報告有多巴胺D4受體促效劑於大腦皮質使γ波增幅。
另一方面，報告有於下丘腦產生之作為激素之催產素參與社會性認知，且提示與自閉症之關聯。因多巴胺D4受體於在下丘腦室旁核表現之催產素產生神經元高表現，故期待多巴胺D4受體促效劑使催產素產生神經元活化，而促進腦內催產素游離。
根據以上情況，多巴胺D4受體促效劑可成為藉由大腦皮質中之γ波之增幅作用、及下丘腦中之催產素游離促進作用之自閉症譜系障礙的治療藥。
本發明化合物可較佳地用於ADHD及自閉症譜系障礙之治療。
作為ADHD之治療，尤其可較佳地用於以注意缺陷(Inattention)、過動性(Hyperactivity)、及衝動性(Impulsivity)為主症狀之ADHD。
作為自閉症譜系障礙之治療，尤其可較佳地用於以社會***流與社會性相互作用之持續缺陷、及拘限之重複之行為或興趣或活動之方式為主症狀之自閉症譜系障礙。
已知腎上腺素α1A受體分佈於交感神經之突觸後部，且其促效劑係利用血管收縮作用而使血壓上升。
本發明化合物對多巴胺D4受體顯現選擇性較強之作用，對作為其他GPCR之腎上腺素α1A受體之作用較弱，因此可期待減輕心血管系統之副作用而安全性較高。
醫藥品化合物被吸收至活體內後，因經受代謝而化學結構發生變化，而產生反應性較高之中間物，即反應性代謝物，從而有展現毒性(肝細胞毒性、過敏、組織壞死、誘突變性或致癌性等)之情況。作為對該反應性代謝物之毒性風險簡單進行評價之試驗之一，有使用經丹磺醯化之麩胱苷肽(dGSH)之麩胱苷肽(GSH)捕獲試驗。化合物之dGSH共價鍵量之值越高，暴露於全身之情形時，上述之毒性風險越高。
本發明化合物之dGSH共價鍵量之值極低(試驗例5)，因此肝細胞毒性等風險較低，而期待可長期安全地投予。
本發明化合物可經口或非經口投予。於經口投予之情形時，可以通常所使用之投予形態進行投予。於非經口投予之情形時，可以局部投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態進行投予。作為經口劑或直腸投予劑，例如可列舉：膠囊、片劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液劑等。作為注射劑，例如可列舉：無菌之溶液或懸浮液等。作為局部投予劑，例如可列舉：霜劑、軟膏、乳液、經皮劑(通常之貼劑、基質劑)等。
上述之劑形係利用通常之方法，與藥學上所容許之賦形劑、添加劑一併進行製劑。作為藥學上所容許之賦形劑、添加劑，可列舉：載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。
作為藥學上所容許之載體，例如可列舉：碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、白糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。膠囊可藉由將本發明化合物與藥學上所容許之載體一併放入膠囊中而進行製劑。本發明化合物可與藥學上所容許之賦形劑一併混合而放入膠囊中，或者沒有賦形劑而放入膠囊中。扁囊劑亦可以相同方法進行製造。
作為注射用液劑，可列舉：溶液、懸浮液、乳劑等。例如可列舉：水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑可含有水，亦可以聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形態進行製造。關於適合經口投予之液劑，可將本發明化合物添加於水中，視需要添加著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等而進行製造。又，關於適合經口投予之液劑，亦可藉由將本發明化合物與分散劑一併添加於水中並使之變黏稠而製造。作為增黏劑，例如可列舉：藥學上所容許之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或公知之懸浮劑等。
用量係根據各化合物，又根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，但通常相對於成人(體重50kg)，將本發明化合物以0.1~1000mg/day、較佳為0.1~300mg/day之量1天投予1次、或1天投予2至3次。又，亦可數天~數週投予1次。
[實施例]
以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明更具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純粹與應用化學聯合會)命名法。再者，亦有為了使記載簡化而使用縮寫之情況，該等縮寫係與上述記載含義相同。
化合物之鑑定係使用質子核磁共振吸收光譜(1H-NMR)、LC-MS(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer，液相色譜-質譜聯用儀)等進行。再者，參考例及實施例中之胺基層析法係使用山善股份有限公司製造之胺基管柱。LC-MS係使用下述表1所示之各種條件而進行測定。滯留時間(R.T.)係表示LC-MS測定中顯現質譜波峰之時間。
示差掃描熱量測定(DSC)係使用TA Instruments公司製造之Q1000(升溫速度：10℃/min)。熱重量測定(TGA)係使用TA Instruments公司製造之Q500(升溫速度：10℃/min)。
示差掃描熱量測定(DSC)之外推起始溫度(Tim)容許±5℃。
於本說明書中亦有使用下述縮寫之情況。於參考例以及實施例之NMR資料中使用下述之縮寫。
Me基：甲基
Et基：乙基
Boc基：第三丁氧基羰基
tert-：第三-
s：單峰(singlet)
brs：寬單峰(broad singlet)
d：雙峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
m：多重峰(multiplet)
br：寬(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
實施例1
5-(3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺
向參考例1之化合物(180mg，0.773mmol)之二甲基甲醯胺溶液(3.0mL)添加碳酸鉀(534mg，3.87mmol)與5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺鹽酸鹽(150mg，0.773mmol)。於室溫下攪拌15小時後，添加水(30mL)，利用乙酸乙酯(20mL)萃取6次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~5：5)對所獲得之殘渣進行精製後，利用胺基管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=57：43~12：88)進行精製。向所獲得之精製物添加乙酸乙酯(0.5mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加正己烷(1.5mL)，進而於室溫下攪拌30分鐘，濾取析出物，而獲得標題化合物(107mg，49%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.50(3H,s),2.76-2.62(4H,m), 3.22-3.14(2H,m),3.57(2H,s),6.63(1H,brs),7.18-7.13(1H,m),7.37(1H,brd,J=7.9Hz),7.65(1H,ddd,J=7.9,1.8,1.8Hz),7.97(1H,s),8.56(1H,brd,J=5.0Hz).
實施例2
5-(3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺
於冰浴冷卻下向參考例2之化合物(20g，85.8mmol)之二氯甲烷溶液(420mL)添加三乙胺(27.5mL，197mmol)，於室溫下攪拌20分鐘後，於冰浴冷卻下添加參考例21之化合物(12.9g，94.4mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(27.3g，129mmol)。於室溫下攪拌1.5小時後，於冰浴冷卻下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.2g，85.8mmol)，於室溫下進而攪拌20小時。其後，於冰浴冷卻下向反應混合物添加10%碳酸鉀水溶液(420mL)，將有機層分離抽出，進而利用氯仿(100mL)萃取2次。將有機層合併，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~97：3)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(19.7g，82%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.51(3H,s),2.61-2.52(2H,m),2.72(2H,t,J=5.7Hz),3.16(2H,dd,J=2.9,2.9Hz),3.56(2H,s),6.16-6.10(1H,m),7.28-7.22(1H,m),7.65(1H,ddd,J=8.1,2.0,2.0 Hz),7.98(1H,s),8.49(1H,dd,J=4.8,1.7Hz),8.66(1H,brd,J=2.0Hz).
實施例3
5-(3-氟-3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺
向參考例7之化合物(50mg，0.199mmol)之二氯甲烷溶液(1.5mL)添加三乙胺(0.0554mL，0.398mmol)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加參考例21之化合物(30mg，0.219mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(63.3mg，0.299mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42.2mg，0.199mmol)，於室溫下進而攪拌3小時。其後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，利用氯仿(20mL)萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~97：3)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(45.0mg，76%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.50(3H,s),2.77-2.67(4H,m),3.23-3.16(2H,m),3.57(2H,s),6.57-6.52(1H,m),7.20-7.13(1H,m),7.38(1H,ddd,J=11.6,8.3,1.5Hz),7.97(1H,s),8.38(1H,ddd,J=3.1,1.5,1.5Hz).
實施例4
5-(5-氟-3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺
藉由與實施例3相同之方法，自參考例13之化合物獲得標題化合物(59%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.50(3H,s),2.52-2.58(2H,m),2.72(2H,t,J=5.7Hz),3.13-3.19(2H,m),3.56(2H,s),6.15-6.21(1H,m),7.33-7.39(1H,m),7.98(1H,s),8.36(1H,brd,J=2.6Hz),8.48(1H,brs).
實施例5
2-甲基-5-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
藉由與實施例1相同之方法，自參考例3之化合物獲得標題化合 物(80%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.77-2.00(4H,m),2.11(2H,td,J=11.6,2.5Hz),2.49(3H,s),2.66-2.78(1H,m),2.93-3.04(2H,m),3.46(2H,s),7.10-7.19(2H,m),7.62(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.93(1H,s),8.53-8.57(1H,m).
外推起始溫度：134℃~135℃
實施例6
2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
藉由與實施例1相同之方法，自參考例11之化合物獲得標題化合物(80%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.77-2.00(4H,m),2.11(2H,td,J=116,2.5Hz),2.49(3H,s),2.66-2.78(1H,m),2.93-3.04(2H,m),3.46(2H,s),7.10-7.19(2H,m),7.62(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),7.93(1H,s),8.53-8.57(1H,m).
實施例7
5-[4-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺
[化21]
向參考例13之化合物(60mg，0.24mmol)之甲醇溶液(2mL)添加10%鈀/碳(25mg)，於氫氣環境下且於室溫下攪拌1小時。其後，進行矽藻土過濾並進行濃縮。使所獲得之濃縮殘渣溶解於二氯甲烷(3mL)，向其中添加三乙胺(0.067mL，0.48mmol)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加參考例21之化合物(33mg，0.24mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)，於室溫下攪拌3小時。其後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，利用氯仿(20mL)萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用胺基管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=50：50)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(25mg，34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.65-1.76(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.50(s,3H),2.60-2.68(m,1H),3.00(d,J=11.7Hz,2H),3.46(s,2H),7.24-7.28(m,1H),7.95(s,1H),8.32-8.33(m,2H).
實施例8
5-[4-(異喹啉-1-基)哌啶-1-基]甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺
[化22]
向參考例15之化合物(285mg，1.0mmol)之乙腈溶液(5.0mL)添加碳酸鉀(415mg，3.0mmol)、碘化鉀(199mg，1.2mmol)及5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺鹽酸鹽(233mg，1.2mmol)。於60℃下攪拌18小時後，對反應混合物進行過濾並進行濃縮。利用分取高效液相層析法對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(30.0mg，9%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.85-1.95(2H,m),2.05-2.17(2H,m),2.23-2.34(2H,m),2.42(3H,s),2.96-3.06(2H,m),3.53(2H,s),3.65-3.75(1H,m),7.64(1H,d,J=6.0Hz),7.65-7.71(1H,m),7.72-7.78(1H,m),7.87-7.94(2H,m),8.30-8.38(2H,m).
實施例9
5-[4-(異喹啉-3-基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺
藉由與實施例8相同之方法，自參考例18之化合物獲得標題化合物(7.5%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.91-2.12(2H,m),2.32-2.43(2H,m),2.48(3H,s),2.86-3.00(1H,m),3.08-3.17(2H,m),3.65(2H,s),7.65(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.68(1H,s),7.76(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,s),8.06(1H,d,J=8.0Hz),9.18(1H,s).
實施例10
5-(3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)-2-乙基嘧啶-4-胺
向參考例1之化合物(233mg，1.0mmol)之甲醇溶液(3.0mL)添加參考例23之化合物(151mg，1.0mmol)與氰基硼氫化鈉(126mg，2.0mmol)。於45℃下攪拌16小時後，利用分取高效液相管柱層析法對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(53.2mg，18%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.6Hz),2.64-2.81(6H,m),3.16-3.24(2H,m),3.57(2H,s),6.60-6.66(1H,m),7.15(1H,dd,J=6.8,5.2Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,dd,J=7.6,6.0Hz),8.01(1H,s),8.56(1H,d,J=3.6Hz).
實施例11~28
依據實施例10所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例11~28之化合物。
實施例29
1'-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶
[化25]
向參考例1之化合物(30mg，0.129mmol)之二甲基甲醯胺溶液(1.5mL)添加碳酸鉀(89.1mg，0.645mmol)與5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶(18.3mg，0.129mmol)。於室溫下攪拌15小時後，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(8.6mg，25%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.64-2.72(2H,m),2.72-2.75(2H,m),2.75(3H,s),3.22-3.28(2H,m),3.63(2H,s),6.59-6.64(1H,m),7.14(1H,ddd,J=7.5,4.8,1.1Hz),7.35-7.39(1H,m),7.64(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),8.54-8.58(1H,m),8.65(2H,s).
實施例30~32
藉由實施例29所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例30~32之化合物。
實施例33
5-[4-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基嘧啶
藉由與實施例7相同之方法，自參考例13之化合物獲得標題化合物(34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.72-1.90(m,4H),2.15(t,J=11.7 Hz,2H),2.58-2.66(m,1H),2.74(s,3H),3.00(d,J=11.2Hz,2H),3.53(s,2H),7.25-7.30(m,1H),8.32(s,2H),8.61(s,2H).
實施例34
5-(3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-基甲基)嘧啶-2-胺
向參考例1之化合物(30mg，0.129mmol)之二氯甲烷溶液(1.5mL)添加三乙胺(0.036mL，0.258mmol)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加2-胺基嘧啶-5-甲醛(15.9mg，0.129mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(41.0mg，0.194mmol)。於室溫下攪拌1.5小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41.0mg，0.194mmol)，於室溫下進而攪拌24小時。其後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，利用氯仿(20mL)萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(20.1mg，58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.65-2.70(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.20-3.24(2H,m),3.50(2H,s),4.99(2H,brs),6.60-6.64(1H,m),7.13(1H,ddd,J=7.4,4.8,1.0Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz),8.30(2H,s),8.54-8.57(1H,m).
實施例35~37
依據實施例34所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實 施例35~37之化合物。
實施例38
2-甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例35之化合物(150mg，0.60mmol)之二氯甲烷溶液(3mL) 添加三乙胺(0.192mL，1.38mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(91.0mg，0.66mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(190mg，0.90mmol)。於室溫下攪拌7小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，其後進行過濾並濃縮。利用胺基管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對所獲得之殘渣進行精製。其後，向精製物之甲醇溶液(3mL)添加10%鈀/碳(30mg)，於氫氣環境下且於室溫下進行攪拌。4小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12,1.28(d,J=6.0Hz,3H,diastereo ratio=1：4),1.64-2.38(m,5H),2.49(s,3H),2.63-2.93(m,3H),3.57(s,2H),7.11-7.17(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.93,7.94(s,1H,diastereo ratio=4：1),8.54-8.55(m,1H).
LC-MS：條件A R.T.=0.6min ObsMS=298.1[M+1]
實施例39
2-甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例39之化合物(52.0mg，0.21mmol)之二氯甲烷溶液(2 mL)添加三乙胺(0.064mL，0.46mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(32.0mg，0.23mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(67.0mg，0.32mmol)。於室溫下攪拌6小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(10%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12,1.29(d,J=6.3Hz,3H,diastereo ratio=3：1),1.60-2.00(m,5H),3.42(s,3H),2.63-2.66(m,1H),2.85-3.17(m,2H),3.57(s,2H),7.24(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.94,7.95(s,1H,diastereo ratio=1：3),8.45-8.50(m,2H).
LC-MS：條件A R.T.=1.1min ObsMS=298.1[M+1]
實施例40
2-甲基-5-[3-甲基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例42之化合物(172mg，0.69mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)添加三乙胺(0.221mL，1.6mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(105mg，0.76mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(219mg， 1.04mmol)。於室溫下攪拌6小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用胺基管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對所獲得之殘渣進行精製。其後，向精製物(143mg，0.48mmol)之甲醇(5mL)溶液添加10%鈀/碳(80mg)，於氫氣環境下且於室溫下進行攪拌。4小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(70%)。
LC-MS：條件A R.T.=1.2min ObsMS=298.2[M+1]
實施例41
2-甲基-5-[3-甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例46之化合物(110mg，0.44mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)添加三乙胺(0.123mL，1.88mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(60.0mg，0.44mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(140mg，0.66mmol)。於室溫下攪拌6小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，並利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用胺基管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標 題化合物(20%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(d,J=7.1Hz,3H),2.05-2.35(m,5H),2.49(s,3H),2.78-3.04(m,3H),3.36-3.46(m,2H),7.24(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.45-7.50(m,1H),7.94(s,1H),8.45-8.50(m,2H).
LC-MS：條件A R.T.=1.2min ObsMS=298.1[M+1]
實施例42
2-甲基-5-[4-(吡啶-2-基)氮雜環庚烷-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例49之化合物(8.0mg，0.03mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)添加三乙胺(0.010mL，0.07mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(4.0mg，0.03mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(10mg，0.05mmol)。於室溫下攪拌4小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，並利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用胺基管柱層析法(氯仿：甲醇=1：1)對所獲得之殘渣進行精製。其後，向精製物(3.0mg，0.03mmol)之甲醇(2mL)溶液添加10%鈀/碳(3.0mg)，於氫氣環境下且於室溫下進行攪拌。3小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行 精製，而獲得標題化合物(66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.78-2.02(m,6H),2.49(s,3H),2.64-2.82(m,4H),2.93-3.01(m,1H),3.70-3.76(m,2H),7.09-7.13(m,2H),7.56-7.62(m,2H),8.14(s,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H).
LC-MS：條件A R.T.=1.1min ObsMS=298.1[M+1]
實施例43
2-甲基-5-[4-(吡啶-3-基)氮雜環庚烷-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例53之化合物(47mg，0.19mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)添加三乙胺(0.061mL，0.44mmol)，於室溫下攪拌5分鐘後，添加參考例21之化合物(29mg，0.21mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg，0.29mmol)。於室溫下攪拌6小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，並利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：1)對所獲得之殘渣進行精製。其後，向精製物(8.0mg，0.03mmol)之甲醇(2mL)溶液添加10%鈀/碳(20mg)，於氫氣環境下且於室溫下進行攪拌。4小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行精 製，而獲得標題化合物(14%)。
LC-MS：條件B R.T.=1.8min ObsMS=298[M+1]
實施例44
2,4-二甲基-5-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶
於0℃下向(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲醇(1.71g，12.4mmol)之四氫呋喃溶液(40mL)添加三乙胺(1.74mL，12.5mmol)與甲磺醯氯(0.969mL，12.5mmol)。於0℃下攪拌1小時後，將不溶物過濾。將所獲得之濾液添加至參考例3之化合物(2.94g，12.5mmol)、二甲基甲醯胺(60mL)及碳酸鉀(7.71g，55.8mmol)之混合物中。於室溫下攪拌整夜後，添加水(400mL)，利用乙酸乙酯(300mL)與氯仿(300mL×2次)進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，進而利用胺基管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)進行精製，而獲得標題化合物(2.25g，64%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.74-1.97(4H,m),2.16(2H,td,J=11.5,2.8Hz),2.56(3H,s),2.65-2.78(1H,m),2.69(3H,s),2.90-2.99(2H,m),3.46(2H,s),7.11(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.1Hz),7.14-7.18(1H,m),7.61(1H,td,J=7.7,1.8Hz),8.40(1H,s),8.52-8.55(1H,m).
實施例45
2,4-二甲基-5-[4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶
藉由與實施例44相同之方法，自參考例11之化合物獲得標題化合物(86%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.64-1.88(4H,m),2.16(2H,td,J=11.4,2.8Hz),2.49-2.62(1H,m),2.57(3H,s),2.69(3H,s),2.90-3.00(2H,m),3.47(2H,s),7.23(1H,ddd,J=7.8,4.8,0.7Hz),7.53(1H,ddd,J=7.9,2.0,2.0Hz),8.41(1H,s),8.45(1H,dd,J=4.8,1.7Hz),8.49(1H,brd,J=2.2Hz).
實施例46
5-[4-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-2-胺
藉由與實施例7相同之方法，自參考例13之化合物獲得標題化合物(34%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.73-1.93(4H,m),2.11(2H,td,J=11.6,2.7Hz),2.55-2.67(1H,m),2.98-3.07(2H,m),3.42(2H,s),5.06(2H,s),7.24-7.31(1H,m),8.28(2H,s),8.34(2H,brd,J=2.4Hz).
實施例47
2-甲基-5-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
藉由與實施例1相同之方法，自參考例55之化合物獲得標題化合物(13%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.78-1.93(2H,m),2.06-2.23(4H,m),2.42(3H,s),2.90-3.00(2H,m),3.03-3.14(1H,m),3.47(2H,s),7.47(1H,d,J=3.2Hz),7.71(1H,d,J=3.2Hz),7.89(1H,s).
實施例48
5-[4-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-1-基甲基]-2,4-二甲基嘧啶
[化38]
將參考例56之化合物(253mg，1.00mmol)、2,4-二甲基嘧啶-5-羧酸(152mg，1.00mmol)、1-羥基苯并***(135mg，1.00mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(230mg，1.20mmol)、三乙胺(418μL，3.00mmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。其後，藉由分取高效液相管柱層析法，直接對反應混合物進行精製。繼而，於10℃下向所獲得之產物(157mg，0.50mmol)之四氫呋喃溶液(5.0mL)添加氫化鋁鋰(56.9mg，1.50mmol)。於10℃下攪拌16小時後，添加水與10%氫氧化鈉水溶液，藉由矽藻土過濾而將析出物去除，並將濾液進行濃縮。藉由分取高效液相管柱層析法，對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.63-1.82(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.17(2H,brt,J=10.8Hz),2.53-2.70(1H,m),2.58(3H,s),2.71(3H,s),2.97(2H,brd,J=11.2Hz),3.48(2H,s),7.23-7.34(1H,m),8.33(2H,s),8.42(1H,s).
實施例49~50
依據實施例48所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例49~50之化合物。
實施例51~56
依據實施例10所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例51~56之化合物。
實施例57
2-甲基-5-[4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基甲基]嘧啶-4-胺
向參考例57之化合物(276mmg，1.00mmol)之1,4-二烷溶液(1.5mL)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷溶液(3.0mL)，於室溫下攪拌16小時。其後，將反應混合物進行濃縮，利用乙酸乙酯對所獲得之殘渣進行清洗。繼而，藉由與實施例10相同之方法，自所獲得之產物獲得標題化合物(13%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.62-1.92(4H,m),2.02(2H,brt,J=8.8Hz),2.26(3H,s),2.42(3H,s),2.54-2.65(1H,m),2.90(2H,brd,J=11.6Hz),3.38(2H,s),6.88(1H,d,J=5.2Hz),6.90(1H,s),7.86(1H,s),8.32(1H,d,J=4.8Hz).
參考例1
1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶二鹽酸鹽
向參考例4之化合物(327mg，1.26mmol)之1,4-二烷溶液(3.2mL)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷溶液(6.5mL)。於室溫下攪拌1小時後，將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(293mg，99%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：2.76-2.86(2H,m),3.24-3.35(2H,m),3.76-3.87(2H,m),6.82(1H,m),7.52(1H,t,J=6.2Hz),7.79(1H,d,J=8.1Hz),8.06(1H,t,J=7.2Hz),8.64(1H,d,J=5.0Hz),9.47(2H,brs).
參考例2
1',2',3',6'-四氫-3,4'-聯吡啶二鹽酸鹽
向參考例5之化合物(1.17g，4.49mmol)之1,4-二烷溶液(7.0mL)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷溶液(14mL)。於室溫下攪拌2小時後進行濃縮。向所獲得之濃縮殘渣添加二***(7.0mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，濾取析出物。利用二***(2.3mL)對濾取物進行清洗，進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(942mg，90%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：2.69-2.81(2H,m),3.25-3.37(2H,m),3.75-3.83(2H,m),6.51-6.56(1H,m),7.86(1H,dd,J=8.3,5.3Hz),8.40-8.46(1H,m),8.74(1H,dd,J=5.3,1.3Hz),8.92(1H,d,J=2.2Hz),9.46(2H,br s).
參考例3
2-(哌啶-4-基)吡啶二鹽酸鹽
[化42]
藉由與參考例1相同之方法，自參考例6之化合物獲得標題化合物(99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：1.93-2.08(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.93-3.07(2H,m),3.28-3.43(3H,m),7.67-7.78(2H,m),8.26-8.36(1H,m),8.70-8.75(1H,m),9.03-9.32(2H,m).
參考例4
3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向2-溴吡啶(5.11g，32.3mmol)之二甲氧基乙烷溶液(100mL)添加水(50mL)、1-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(10g，32.3mmol)、碳酸鈉(17.1g，162mmol)、及四(三苯基膦)鈀(0)(0.373g，0.323mmol)。進行6小時加熱回流後，添加水(150mL)，利用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。利用無水硫酸鎂將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=81：9~60：40)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(4.99g，59%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s),2.60-2.70(2H,m),3.59-3.72(2H,m),4.09-4.19(2H,m),6.56-6.64(1H,m),7.15(1H,ddd,J=7.5,4.8,1.0Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,ddd,J= 7.8,7.8,1.8Hz),8.54-8.59(1H,m).
參考例5
3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向3-溴吡啶(102mg，0.647mmol)之二甲氧基乙烷溶液(4.0mL)添加水(2.0mL)、1-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(200mg，0.647mmol)、碳酸鈉(343mg，3.24mmol)、及四(三苯基膦)鈀(0)(7.5mg，0.00647mmol)。進行4小時加熱回流後，添加水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)萃取2次。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=57：43~36：64)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(156mg，93%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.50(9H,s),2.49-2.57(2H,m),3.66(2H,t,J=5.7Hz),4.07-4.12(2H,m),6.05-6.14(1H,m),7.26(1H,ddd,J=7.8,4.9,0.9Hz),7.64(1H,ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz),8.50(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.65(1H,d,J=1.8Hz).
參考例6
4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化45]
向參考例4之化合物(4.99g，19.2mmol)之甲醇溶液(100mL)添加10%鈀/碳(2.0g)，於氫氣環境下且於室溫下攪拌6小時。其後進行矽藻土過濾並進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=76：24~55：45)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(4.16g，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.48(9H,s),1.66-1.79(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.75-2.93(3H,m),4.15-4.40(2H,m),7.10-7.17(2H,m),7.63(1H,ddd,J=7.7,7.7,1.9Hz),8.52-8.56(1H,m).
參考例7~20
依據上述參考例1~6所記載之方法，由1-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶合成參考例7~20之化合物。
參考例21
4-胺基-2-甲基嘧啶-5-甲醛
[化46]
向參考例22之化合物(50.0g，373mmol)之甲酸溶液(150mL)添加水(65mL)與雷氏鎳(Raney nickel)(50g)。進行15分鐘加熱回流後，冷卻至室溫，進行矽藻土過濾，於冰浴冷卻下添加28%氨水(220mL)，於冰浴冷卻下攪拌1小時後，濾取析出物。利用水(30mL)與氯仿(30mL×2次)對濾取物進行清洗，並進行減壓乾燥。進而，利用氯仿(200mL)將濾液萃取9次後，將有機層濃縮。將該濃縮殘渣與之前所獲得之濾取物合併，添加氯仿(70mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，歷時10分鐘滴加己烷(210mL)，進而於室溫下攪拌1小時。其後，濾取析出物，利用己烷/氯仿(3/1，28mL)進行清洗，進行減壓乾燥而獲得標題化合物(42.6g，83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.57(3H,s),5.98(1H,br s),8.15(1H,br s),8.57(1H,s),9.86(1H,s).
參考例22
4-胺基-2-甲基嘧啶-5-甲腈
將二甲基甲醯胺(74.5mL，962mmol)與二甲基硫酸(90.8mL， 962mmol)之混合物於70℃下攪拌3.5小時後，於-20℃至-10℃之溫度範圍內，歷時40分鐘滴加甲醇鈉(52.0g，962mmol)之甲醇溶液(440mL)，繼而於-20℃至-10℃之溫度範圍內，歷時40分鐘滴加丙二腈(63.6g，962mmol)之甲醇溶液(120mL)。於-15℃下攪拌1小時。另外，於冰浴冷卻下向甲醇鈉(57.2g，1060mmol)之甲醇溶液(320mL)添加乙脒鹽酸鹽(100g，1060mmol)，攪拌15分鐘後，進行過濾而製備乙脒之甲醇溶液。於-20℃至-10℃之溫度範圍內，將該乙脒之甲醇溶液歷時15分鐘滴加於之前之反應混合物，於-15℃下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌15小時。其後，濾取析出物，利用水(200mL×2次)進行清洗後，進行減壓乾燥而獲得標題化合物(88.5g，69%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：2.37(3H,s),7.76(2H,br s),8.49(1H,s).
參考例23
4-胺基-2-乙基嘧啶-5-甲醛
向參考例24之化合物(148mg，1.00mmol)之70%乙酸溶液(5.0mL)添加雷氏鎳(1.0g)，於氫氣環境下且於室溫下攪拌32小時。其後，將反應混合物進行矽藻土過濾並進行濃縮。向濃縮殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH值成為9，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮，而獲得標題化 合物(107mg，71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：1.20(3H,t,J=7.6Hz),2.66(2H,q,J=7.6Hz),7.89(1H,brs),8.15(1H,brs),8.66(1H,s),9.81(1H,s).
參考例24
4-胺基-2-乙基嘧啶-5-甲腈
向2.27mol-乙醇鈉/乙醇溶液(2.50mL，1.10mmol)添加丙脒鹽酸鹽(109mg，1.00mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。其後，將反應混合物進行矽藻土過濾，向濾液添加乙氧基亞甲基丙二腈(110mg，0.900mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物進行濃縮。向所獲得之濃縮殘渣添加第三丁基甲醚(1.0mL)，攪拌1小時後，濾取析出物，而獲得標題化合物(105mg，73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.76(2H,q,J=7.6Hz),5.99(2H,brs),8.43(1H,s).
參考例25~30
依據上述參考例23~24所記載之方法，由乙氧基亞甲基丙二腈合成參考例25~30之化合物。
參考例31
2-甲基-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛
向參考例32之化合物(153mg，1.00mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加二氧化錳(869mg，10.0mmol)。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物進行過濾並濃縮，而獲得標題化合物(101mg，67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.61(3H,s),3.13(3H,d,J=4.8Hz),8.45(1H,s),9.79(1H,s).
參考例32
[2-甲基-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基]甲醇
於-5℃下向氫化鋁鋰(1.0g，26.4mmol)之四氫呋喃懸浮液(100mL)滴加參考例33之化合物(5.15g，26.4mmol)之四氫呋喃溶液(30 mL)。滴加後，於-5℃下攪拌2小時後，慢慢地依序添加水(1.0mL)與10%氫氧化鈉水溶液(1.0mL)。將反應混合物進行過濾，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮，而獲得標題化合物(3.88g，96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ：2.35(3H,s),2.86(3H,d,J=4.8Hz),4.32(2H,brs),6.59(1H,brs),7.86(1H,s).
參考例33
2-甲基-4-(甲基胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯
於30℃下向參考例34之化合物(7.28g，40.0mmol)與***(80mL)之混合物添加三乙胺(5.0mL，36.0mmol)。於40℃下攪拌50分鐘後，進行濃縮。向所獲得之濃縮殘渣添加氯仿(400mL)，將混合物注入冰水(400mL)中，將有機層分離抽出。利用5%碳酸氫鈉水溶液(200mL)與飽和鹽水(200mL)對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾並濃縮。使所獲得之濃縮殘渣溶解於四氫呋喃溶液(60mL)，向其中添加甲基胺(6.21g，200mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。其後，向反應混合物添加氯仿(400mL)，利用飽和鹽水(200mL)進行清洗。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(3.98g，51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),3.08(3H,d,J=5.2Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),8.10(1H,brs),8.73(1H,s).
參考例34
2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯
於0℃下向鈉(2.90g，126mmol)之乙醇溶液(150mL)添加乙脒鹽酸鹽(11.9g，126mmol)。於0℃下攪拌20分鐘後，滴加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(28.6g，132mmol)，於0℃下攪拌30分鐘，添加三乙胺(20mL，145mmol)。進行2小時加熱回流後，將反應混合物濃縮，添加水(400mL)後，添加檸檬酸而將pH值調整為4~5，利用二氯甲烷(200mL)萃取3次。將有機層合併，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。向所獲得之濃縮殘渣添加第三丁基甲醚(200mL)，濾取析出物，藉此獲得標題化合物(14.0g，61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.61(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),8.73(1H,s).
參考例35
6'-甲基-1',2',3',6'-四氫-2,4'-聯吡啶二鹽酸鹽
[化54]
向參考例36之化合物(521mg，1.9mmol)之1,4-二烷溶液(2mL)添加4mol/L之鹽酸1,4-二烷溶液(2mL)。於室溫下攪拌6小時後，進行濃縮，利用己烷對所獲得之固體進行清洗後，進行乾燥，而獲得標題化合物(382mg，73%)。
LC-MS：條件A R.T.=1.0min ObsMS=177.1[M+1]
參考例36
6'-甲基-3',6'-二氫-2,4'-聯吡啶-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向參考例37之化合物(1.4g，4.3mmol)之1,4-二烷溶液(10mL)添加2-溴吡啶(686mg，4.3mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(993mg，0.86mmol)、及磷酸三鉀(2.7g，12.9mmol)。於80℃下攪拌6小時後，冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾而將沈澱物去除。將濾液濃縮後，使殘渣溶解於乙酸乙酯，利用水、飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：5)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(521mg，44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.16,1.29(d,J=6.8Hz,3H, diastereo ratio=4：3),1.49(s,9H),2.54-2.67(m,2H),2.73-2.80(m,0.5H),2.90-3.05(m,0.5H),3.75-3.80(m,0.5H),4.41-4.46(m,0.5H),4.69(brs,1H),6.55-6.61(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.14-7.17(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.63-7.67(m,1H),8.56-8.58(m,1H).
LC-MS：條件A R.T.=6.6min ObsMS=275.1[M+1]
參考例37
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向參考例38之化合物(1.8g，5.2mmol)之1,4-二烷溶液(30mL)添加雙(頻那醇酯)二硼烷(1.4g，5.7mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(761mg，1.04mmol)、及乙酸鉀(1.50g，15.6mmol)。於80℃下攪拌6小時後，冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾而將沈澱物去除。將濾液濃縮後，使殘渣溶解於乙酸乙酯，利用水、飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.40g，84%)。
LC-MS：條件A R.T.=9.2min ObsMS=346.1[M+23]
參考例38
6-甲基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧雜}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
於-78℃下將1.5mol/L之二異丙基醯胺鋰之四氫呋喃溶液(3.7mL，5.6mmol)滴加於1-(第三丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-酮(1.00g，4.7mmol)之四氫呋喃溶液(10mL)。攪拌10分鐘後，滴加N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(1.9g，5.6mmol)之四氫呋喃溶液(5mL)，其後慢慢地升溫至室溫。攪拌6小時後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：氯仿=5：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.6g，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18,1.24(d,J=6.8Hz,3H,diastereo ratio=3：2),1.47(s,9H),2.05-2.23(m,1H),2.59-2.99(m,1H),3.62-3.76(m,1H),4.20-4.67(m,2H),5.71,5.75(s,1H,diastereo ratio=3：2).
LC-MS：條件A R.T.=8.4min ObsMS=368.0[M+23]
參考例39
3-(2-甲基哌啶-4-基)吡啶二鹽酸鹽
[化58]
藉由與參考例35相同之方法，自參考例40之化合物獲得標題化合物(定量)。
LC-MS：條件A R.T.=2.0min ObsMS=177.0[M+1]
參考例40
2-甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向參考例41之化合物(58mg，0.21mmol)之甲醇溶液(3mL)添加10%鈀/碳(50mg)。於氫氣環境下且於室溫下攪拌4小時後，進行矽藻土過濾並濃縮，而獲得標題化合物(58mg，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.17,1.28(d,J=6.8Hz,3H,diastereo ratio=1：1),1.50(s,9H),2.21-2.40(m,1H),2.50-2.62(m,0.5H),2.80-2.84(m,0.5H),2.95-3.04(m,0.5H),3.71-3.76(m,0.5H),4.20-4.42(m,2H),4.69(br s,1H),6.03-6.08(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.63-7.66(m,1H),8.49-8.50(m,1H),8.64-8.65(m,1H).
LC-MS：條件A R.T.=6.1min ObsMS=277.1[M+1]
參考例41
6'-甲基-3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向參考例38之化合物(150mg，0.43mmol)之1,4-二烷溶液(1.5mL)添加水(0.5mL)、3-吡啶基硼酸(64mg，0.52mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)(63mg，0.10mmol)、及碳酸鈉(228mg，2.2mmol)，於微波照射下以100℃攪拌10分鐘。其後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯，利用水、飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾並濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(58mg，49%)。
LC-MS：條件A R.T.=6.6min ObsMS=275.1[M+1]
參考例42~45
依據上述參考例35~38所記載之方法，由1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-酮合成參考例42~45之化合物。
參考例46
3-(3-甲基哌啶-4-基)吡啶二鹽酸鹽
藉由與參考例35相同之方法，自參考例47之化合物獲得標題化合物(73%)。
LC-MS：條件A R.T.=1.0min ObsMS=177.1[M+1]
參考例47
3-甲基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
藉由與參考例40相同之方法，自參考例48之化合物獲得標題化合物(定量)。
LC-MS：條件A R.T.=2.0min ObsMS=277.0[M+1]
參考例48
3'-甲基-3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
藉由與參考例41相同之方法，自參考例45之化合物獲得標題化合物(38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.50(s,9H),2.84(brs,1H),3.33(d,J=13.2,3.4Hz,1H),3.81-3.95(m,2H),4.18-4.45(m,1H),5.93(brs,1H),7.20-7.30(m,1H),7.62(d,J=7.8 Hz,1H),8.51-8.61(m,1H).
LC-MS：條件A R.T.=7.1min ObsMS=275.1[M+1]
參考例49~52
依據上述參考例35~38所記載之方法，由1-(第三丁氧基羰基)-高哌-4-酮合成參考例49~52之化合物。
參考例53
4-(吡啶-3-基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯二鹽酸鹽
藉由與參考例35相同之方法，自參考例54之化合物獲得標題化 合物(37%)。
LC-MS：條件B R.T.=0.3min ObsMS=175[M+1]
參考例54
4-(吡啶-3-基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-羧酸第三丁酯
藉由與參考例41相同之方法，自參考例52之化合物獲得標題化合物(51%)。
LC-MS：條件A R.T.=7.1min ObsMS=275.0[M+1]
參考例55~63
依據上述參考例1~6所記載之方法，由1-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶合成參考例55~63之化合物。
試驗例
以下表示本發明之代表性化合物之藥理試驗結果，對關於該化合物之藥理作用進行說明，但本發明並不限定於該等試驗例。
本發明化合物對多巴胺D 4 受體之G蛋白依賴性路徑之作用
G蛋白依賴性路徑係藉由鳥苷三磷酸(Guanosine triphosphate：GTP)結合於G蛋白質而使G蛋白質活化，經由第二傳訊者(second messenger)而將訊息傳遞至細胞內之路徑。若藉由配體使GPCRs活化，則G蛋白質與GPCRs結合，而導致GTP結合於作為G蛋白次單元之一的Gα以及Gγβ次單元之背離。活化之Gα係藉由通過腺苷酸環化酶之活化及抑制之細胞內cAMP濃度之調整、通過磷脂酶C之活化之細胞內鈣濃度之調整，而將訊息傳遞至細胞內。因此，G蛋白依賴性路徑之活性測定可藉由細胞內cAMP量之測定以及細胞內鈣濃度之測定而進行。
本試驗中，關於本發明化合物對G蛋白依賴性路徑之作用，與多巴胺D4受體一併，測定對多巴胺D2、腎上腺素α1、α2受體之作用，從而評價受體選擇性。
表現細胞株之製作
人類多巴胺D2、D4受體、人類腎上腺素α1、α2受體、鈣結合性發光蛋白質Aequorin及Gα16 cDNA係藉由PCR法而獲得。製作表現各受體、Aequorin及Gα16之質體，將該等導入至CHO細胞(chinese hamster ovary cells，中國倉鼠卵巢細胞)或HEK293細胞(human embryonic kidney 293 cells，人胚腎293細胞)，藉此製作表現細胞株。
G蛋白依賴性路徑之活性測定 試驗例1(對受體之促效劑活性與選擇性之評價)
關於G蛋白依賴性促效劑活性及拮抗劑活性，係以細胞內鈣濃度為指標，以下述方式進行測定。將導入有D2、D4、α1A、α2A基因之 CHO-K1或HEK293細胞株播種於384孔板，於CO2培養箱內以37℃培養24小時後，向預先吸收有腔腸素(Coelenterazine)之細胞中添加溶解於DMSO之本發明化合物，利用FDSS(Functional Drug Screening System，高通量藥物篩選系統)(Hamamatsu Photonics公司製造)測定發光量之變化。關於促效劑活性，將未添加本發明化合物之孔之發光量設為0%，將代替本發明化合物而添加有10μM內源性配體(多巴胺或腎上腺素)之孔的發光量設為100%，算出本發明化合物之最大活性(Emax)。另一方面，關於拮抗劑活性，算出於將僅添加有10μM內源性配體之孔之發光量設為100%之情形時本發明化合物對內源性配體之抑制活性。關於EC50值，係以相當於本發明化合物Emax之50%之反應濃度算出，關於IC50值，係以對內源性配體之Emax抑制50%之本發明化合物濃度算出。
將使用試驗例1之試驗法而獲得之結果示於表15、表16及表17。關於比較例，係針對專利文獻1之實施例14所記載之化合物，以相同方式實施試驗而獲得之結果。
本發明化合物對多巴胺D 4 受體之G蛋白非依賴性路徑之作用
G蛋白非依賴性路徑係G蛋白質未參與之細胞內訊息傳遞路徑。若藉由配體使GPCRs活化，則GRKs(G protein coupled receptor kinase，G蛋白偶聯受體激酶)使GPCR磷酸化，而β-arrestin結合於磷酸化之GPCR。若β-arrestin與GPCRs結合，則會使MAPKs(mitogen-actiated protein kinases，絲裂原活化蛋白激酶)、Protein Kinase B(PKB，蛋白激酶B)、PI3 kinase(Phosphoinositide 3-kinase，磷酸肌醇3-激酶)以及NF κ B(nuclear factor-kappa B，核因子-κ B)路徑等活化，而將G蛋白非依賴性訊息傳遞至細胞內。又，β-arrestin藉由與GPCR結合而引起GPCR之內在化，因此可知β-arrestin與GPCR之脫敏感作用相關聯。因此，G蛋白非依賴性路徑之活性測定可藉由調查β-arrestin向GPCRs之募集能力而進行。
於本試驗中，關於本發明化合物對多巴胺D4受體之G蛋白非依賴性路徑之作用，係藉由調查細胞內鈣濃度及β-arrestin之募集能力而進行評價。
表現細胞株之製作
製作表現人類多巴胺D4受體與自DiscoveRx公司購入之β-半乳糖苷酶之小片斷(ProLinkTM)之融合蛋白、及β-arrestin與β-半乳糖苷酶之大片斷(Enzyme Acceptor(酶受體))之融合蛋白的質體，將該等導入至CHO細胞或HEK293細胞，藉此製作短暫性或穩定表現細胞株。
G蛋白非依賴性路徑之活性測定 試驗例2(對D 4 受體之G蛋白非依賴性路徑之作用之評價)
關於G蛋白非依賴性路徑之活性測定，係以β-arrestin之募集能力為指標，以下述方式進行測定。將導入有基因之細胞株播種於384孔板，於CO2培養箱內以37℃培養24小時後，添加溶解於DMSO之本發明化合物，於37℃下放置90分鐘。加入包含β-半乳糖苷酶反應基質之緩衝液(PathHunter Cell Assay Buffer，DiscoverRx公司製造)，利用 FDSS(Hamamatsu Photonics公司製造)測定發光量。將未添加本發明化合物之孔之發光量設為0%，將代替本發明化合物而添加有10μM內源性配體(多巴胺)之孔之發光量設為100%，而算出本發明化合物之最大活性(Emax)。關於EC50值，係以相當於本發明化合物Emax之50%之反應濃度算出。
將使用試驗例2之試驗法而獲得之結果示於表18。若與表15~17之結果對照，則可知本發明化合物係具有如下特徵之偏向性配體：雖保持對D4受體之G蛋白依賴性路徑之促效作用，但對G蛋白非依賴性路徑之作用弱於作為內源性配體之多巴胺。
試驗例3 生物學利用率之評價 大鼠PK試驗
於本試驗中可對本發明化合物之藥物動力學(drug kinetics)進行評價。針對SD系或WKY系7週齡之大鼠，將本發明化合物以生理鹽水溶液之形態進行靜脈投予，或者以羧甲基纖維素懸浮溶液或甲基纖維素懸浮溶液之形態進行經口投予，且分別以下述之時間採取血液。
靜脈投予：投予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
經口投予：投予後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
自所採取之血液獲得血漿，利用LC-MS測定血漿中藥物濃度，根據該濃度推移算出藥物動力學參數。
試驗例4 腦內移行性之評價 大鼠腦內移行性試驗
於本試驗中可對本發明化合物之腦內移行性進行評價。針對SD系或WKY系7週齡之大鼠，將本發明化合物以生理鹽水溶液之形態進行皮下投予，或者以甲基纖維素懸浮溶液之形態進行經口投予，於投予後0.5小時或1小時或2小時採取血漿及腦，利用LC-MS對血漿中及腦內藥物濃度進行測定。
使用平衡透析法，對本發明化合物之血清及腦蛋白結合率進行測定。
將藉由上述試驗而獲得之血漿中及腦內化合物濃度、以及血漿中及腦內蛋白結合率代入下述式中，藉此可算出Kp,uu,brain(腦/血漿間非結合型藥物濃度比)。
Kp,uu,brain=(腦內化合物濃度×(100-腦內蛋白結合率(%))/100)/(血漿中化合物濃度×(100-血漿中蛋白結合率(%))/100)
將試驗例3及試驗例4之結果示於表19。關於比較例，係針對專利文獻1之實施例14所記載之化合物，以相同方式實施試驗而獲得之結果。
試驗例5 肝細胞毒性風險之評價 丹磺醯化麩胱苷肽(dGSH)捕獲分析
使本發明化合物於肝臟微粒體中代謝，自產生之代謝物檢測與丹磺醯化麩胱苷肽(dGSH)進行反應之反應性代謝物並進行定量。代謝反應係使用Screening Robot(Tecan公司製造)，代謝物-dGSH結合物濃度係使用螢光檢測UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography，超高效液相層析)系統(Waters公司製造)進行測定。
(溶液製備)
使本發明化合物溶解於DMSO而製備10mmol/L之試驗樣品溶液。將磷酸鉀緩衝液(500mmol/L，pH值7.4)7.6mL、人類肝臟微粒體(Xenotech公司製造，20mg protein/mL)1.9mL、及純水1.27mL進行混合，而製備微粒體溶液。向微粒體溶液3.78mL添加純水0.67mL而製備微粒體(dGSH(-))溶液。向微粒體溶液6.48mL添加dGSH溶液(20mmol/L)1.14mL而製備微粒體(dGSH(+))溶液。使NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)80.9mg溶解於純水30mL中而製備cofactor(輔因子)液。使三(2-羧乙基)膦(TECP)33mg溶解於甲醇115mL中而製備反應終止液。
(反應)
將試驗樣品溶液12μL與純水388μL進行混合，於96孔板以每孔50μL分注於6孔。將上述6孔以每群2孔分成3群，分別設為「反應群」、「未反應群」及「dGSH未添加群」。向「反應群」及「未反應群」添加微粒體(dGSH(+))溶液各50μL，向「dGSH未添加群」添加微粒體(dGSH(-))50μL。向「反應群」及「dGSH未添加群」添加cofactor液各50μL，向「未反應群」添加純水50μL。於37℃下培養60分鐘後，添加反應停止液各450μL而使反應終止。向「反應群」及「dGSH未添加群」添加純水各50μL，向「未反應群」添加cofactor液50μL，將孔板於-20℃下冷卻1小時後，進行離心分離(4000rpm，10分鐘)。將上清液回收至另一孔板，以供分析。
(分析)
使用螢光檢測UPLC系統(Waters公司製造)，於下述條件下測定代謝物-dGSH結合物濃度。
管柱：Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1×10mm
溶出溶劑：A，0.2%甲酸/40%甲醇；B，0.2%甲酸/甲醇
梯度：B，0%(0min)→83.3%(9.33min)→83.3%(10.63min)→0%(10.64min)→0%(13min)
螢光強度係根據有機溶劑組成而變化，因此以溶出時之有機溶劑組成進行修正。
將試驗例5之結果示於表20。關於比較例，係針對專利文獻1之實施例14所記載之化合物，以相同方式實施試驗而獲得之結果。比較例之化合物顯示0.777μM之dGSH共價鍵量。另一方面，實施例2、5、33、36、37、44、45、及46之化合物之dGSH共價鍵量均未達檢測極限。
試驗例6 對SHR大鼠之過動之藥理作用評價
幼年期之SHR大鼠(spontanously hypertensive rat，自發性高血壓大鼠)作為妥當性較高之ADHD模型被廣泛認知。針對本大鼠於戶外環境下之過動行為，評價投予本發明化合物時之抑制作用。針對7週齡之SHR大鼠，將本發明化合物進行經口投予，測定30分鐘後90分鐘之運動量。測定係使用SuperMex(室町機械股份有限公司)。90分鐘之總運動量係藉由以介質投予群之運動量為基準，且將抑制率(%)以0~100之數值進行表示而進行統計學處理。如表21所示，實施例2及實施例5之化合物抑制SHR大鼠所顯現之過動行為。
試驗例7 對SHR大鼠之不注意之藥理作用評價
對於本大鼠中作為背景動物之WKY大鼠，於Y字型迷路試驗中確認到較低之自發交替行為率。因此，對本發明化合物進行預處理，而評價對注意功能之作用。針對4週齡之SHR大鼠，將本發明化合物進行經口投予，測定30分鐘後8分鐘之自發交替行為率。以介質投予群 之自發交替行為率為基準，將改善率(%)以數值表示。實驗係使用Y字型迷路裝置(黑色丙烯酸樹脂製：450mm×100mm×350mm，堀川製作所股份有限公司)。實施例2(投予10mg/kg)、及實施例5(投予1mg/kg)之化合物顯現顯著之交替行為率之改善作用(參照圖1、圖2)。
試驗例8 對產前投予丙戊酸之大鼠之社會性障礙之藥理作用評價
於產前12.5天曝露於丙戊酸之大鼠作為妥當性較高之自閉症模型被廣泛認知。就本大鼠而言，於作為社會性評價試驗之三腔室試驗中確認到社會性認知障礙。因此，對本發明化合物進行預處理，而評價對社會性認知之改善作用。實驗係使用交際實驗系統(Sociability Cage)(600mm×400mm×220mm，室町機械股份有限公司)。針對3週齡之產前投予丙戊酸之大鼠，將本發明化合物進行經口投予，30分鐘後，測定向大鼠或向新穎物體之接近時間10分鐘。算出將向新穎物體之接近時間設為100%時之向大鼠之接近時間之比率，評價以介質投予群之結果為基準之改善率(%)。就實施例5之化合物之經口投予(1mg/kg)而言，改善率為27.6%，確認到向大鼠之接近時間顯著增加。
[產業上之可利用性]
本發明化合物對多巴胺D4受體顯現選擇性較高之作用，因此可用作注意缺陷過動性障礙等之治療劑。

Claims (28)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示： (式中，n及m分別獨立地表示1或2；Ra表示C1-6烷基、C3-6環烷基、或胺基；Rb表示氫原子、C1-6烷基、或可經1~2個相同或不同之C1-6烷基取代之胺基(其中，Ra為胺基時，Rb為氫原子)；Rc1及Rc2分別獨立地表示氫原子、或C1-6烷基；Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、氟原子、或C1-6烷基，或者亦可與其等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環或3員~8員之環烯烴環(於此處，該環烷烴環或環烯烴環可經獨立選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之1~2個基取代)；環Q表示可經取代之5員~10員之含氮雜芳基；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵)。
  2. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示：[化2] (式中，n及m分別獨立地表示1或2；Ra表示C1-6烷基、C3-6環烷基、或胺基；Rb表示氫原子、C1-6烷基、或可經1~2個C1-6烷基取代之胺基(其中，Ra為胺基時，Rb為氫原子)；Rc1及Rc2分別獨立地表示氫原子、或C1-6烷基；Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、氟原子、或C1-6烷基，或者亦可與其等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環或3員~8員之環烯烴環(於此處，該環烷烴環或環烯烴環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之1~2個基取代)；環Q表示可經取代之吡啶基、或可經取代之異喹啉基；包含虛線之鍵表示單鍵或雙鍵)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為下述式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)或(2e)所表示之基：[化3] (式中，Re1及Re2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或可經1~3個相同或不同之鹵素原子取代之C1-6烷基)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Ra為C1-4烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Ra為胺基，Rb為氫原子。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rb為C1-6烷基、或胺基。
  7. 如請求項1至4及6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rb為胺基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rc1及Rc2均為氫原子。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rd1及Rd2分別獨立為氫原子、或C1-6烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Rd1及Rd2均為氫原子。
  11. 如請求項3至10中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2a)或(2b)所表示之基。
  12. 如請求項11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2a)所表示之基。
  13. 如請求項11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q為式(2b)所表示之基。
  14. 如請求項3至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Re1及Re2分別獨立為氫原子、或氟原子。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中包含虛線之鍵為單鍵。
  16. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述式中之任一者表示，[化4]
  17. 一種醫藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  18. 一種中樞神經性疾病之治療劑，該中樞神經性疾病係選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群，該治療劑含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  19. 一種注意缺陷過動性障礙之治療劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  20. 如請求項19之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以注意缺陷(Inattention)為主症狀之障礙。
  21. 如請求項19之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以過動性(Hyperactivity)為主症狀之障礙。
  22. 如請求項19之治療劑，其中注意缺陷過動性障礙為以衝動性(Impulsivity)為主症狀之障礙。
  23. 一種自閉症譜系障礙之治療劑，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  24. 如請求項23之治療劑，其中自閉症譜系障礙為以社會***流與社會性相互作用之持續性缺陷為主症狀之障礙。
  25. 如請求項23之治療劑，其中自閉症譜系障礙為以拘限之重複之行為或興趣或活動之方式為主症狀之障礙。
  26. 一種中樞神經性疾病之治療方法，該中樞神經性疾病係選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群，該治療方法之特徵在於：將如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽的治療上有效之量投予至需要其之患者。
  27. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病之治療劑。
  28. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以治療選自由注意缺陷過動性障礙、自閉症譜系障礙、精神***症、心境障礙、及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病。
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